Введение к работе
Актуальность проблемы. Гиг.окскческие состояния, всзкикзю-ідиз в результате огранотения поступления кислорода е клетку или в связи с потерей способности утилизировать его з реакция-/ биологического смоления, игразт взхную роль в .".нгнедеятель-нсети организма. Особенностью гипоксических состояний пуляется то. что они сопутствуют любой патологии - іссіем;::; органов, ин-ееклнснньїм заболеваниям, травмам, їдокам различной этиологии и другим состояниям, поэтому справедливо считается, что гипоксия является универсальна поврекдакЕцаї фактором (Лукьянова Л.Д. с соавт., 1932; Нэговскнй В.A., 1S35; Саранов В.И., 1993; Но-chachka P.W. et al., 1994). На уровне организма проявления гипоксии Екдзочавт реакции дыхательной, сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной систем. З результате дет:глптз кислорода нарушается окисление субстратов. ресинтез макрсзргоз, ионный гомеостаз, что приводит к нарушен:» функции ферментов, клеточных мембран и усиливает расстройства гемодинамики и микроынркуля-ции (Кулинский Б.И., Ольховский З.А., 1989; Чекман И.С, 1939; Jones D.P. et al., 1GS9; Dransfleld D.T., Aprlllo J.R., 1994; Weiss J.N., Shieh H.C., 1994). Решение эти;- проблем в конечном счете связано с устранением гипоксичеекого воздействия или со снижением чувствительности организма к этому состоянию, позтс-)г/ актуальней является проблема индивидуальной устойчивости, к гипскскческс!:у фактору.
Анализ литература показывает, что устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям (в том числе и гипоксии) определяется тело- и фенотишгчесшо/.и особенностями организма (Еере-зоескии З.А., 19?3; Власова И.Г., Лукьянова Л.Д., 1990; Реггат.ог. A. et al., 1933). Известно, что лгиветные, обладазлне высокой естественней резистентностью к гипокоіпі, обладает и большей лабильностью сукцинатдегидрегеназы, пнтснсомзкспдзсы. АТ"аз и других ферментов. Это позволяет vs. т:-лнл>.г своевременно при действии гипоксии переходить на качественно иней уровень гомеостззз при низкой активности метаболизма, что обусловливает развитие толерантности к недостатку кислорода (Березогский З.А., 1973; Лукьянова Л.Д., 1SS9; Hochaohka Р.У., 19S5).
3 СЕягн с этим представляет интерес изучение состояния энергоемких киедородзависимых процессов в группа}: хивстных с различной устойчивость!) к гипоксии. Мптохондриадькые кчелорзд-поглодаюліие системы животных с различной резистентностью к гипоксии ранее бы..и изучены (Корнеев А. А., 1935; Чернобаева Г.Н., "19В5; Лукьянова Л.Д., 1989; Белоуссва В.В. с соавт., 1992), а имеющиеся данные о различяях в активности ферментных систем
лекарственного метаболизма имеют противоречивый характер и касаются только I фазы бистрансфсрмации ксенобиотиков - окисления (Березовский В.А., 1978; Горчакова Л.А., 1987; Дудченко A.M. и др., 1933; Шарапов В.И., Грек О.Р., 1990; Белоусова В.В. с ссавт., 1391). Это выдвигает в качестве актуального вопрос о взаимосвязи активности биотрансформации лекарственных веществ с устойчивостью организма к гипоксии.
Данная работа является продолжением'многолетних исследований, проводимых на кафедре фармакологии Новосибирского медицинского института и в лаборатории фармаколога: Института клинической и экспериментальной дкмфслогии СО РАМН по проблеме изменения активности кисдородпстребляжщих процессов метаболизма и их фармакологической коррекции при гипсксических состояниях (Грек О.Р., 1982; Грек О.Р., 1986; Грек О.Р., Шарапов В.И., 1937; Шарапов В.И., Грек О.Р., 1990; Шарапов В.И.,1593). Диссертация выполнена в рамках договора с Министерством здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации в соответствии с планом научно-исследовательской работы Новосибирского медицинского института по теме "Разработать и внедрить новые методы прогнозирования, прсфилак-"!ки и лечения на основе фундаментальних исследований сбцкх патогенетических механизмов хронических заболеваний - гипоксии, ишемии, воспаления" в рамках государственной проблемы 10.07 - "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний"). ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить окисление и ацетилирование лекарственных веществ у животных с различной устойчивостью к гипоксии и еыявпть закономерности их изменений в восстановительном периоде после гипоксических воздействий.
: ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
-
Изучить скорость метаболизма ксенобиотиков - антипирина, диазеп&ма, анилина, амидопирина - маркеров активности ферментов I фазы биотрансформации у животных с различней устойчивостью к гипоксии.
-
Изучить фармакокикетику изониазида - тест-препарата активности ацетилирования (II фазы биотрансформации) у лшветныз с различной резистентностью к гипоксии.
-
Выяснить возможные биохимические оснозы функционирования системы биотрансформации в субполуляциях высоко- и низко-устойчивых к гипоксии животных.
-
Изучить особенности изменений метаболизма зьшмперечисленных лекарственных веществ под действием естрей гкпебаои-
ческой гипоксии в зависимости от индивидуальной чувствительности организма к гипоксии.
і 5. Выявить закономерности реагирования ферментных систем Снотрансформацни при острой ишемии миокарда у кквстных с различной резистентностью к гипоксии.
Проведено комплексное изучение активности ферментных систем биотрансформации лекарственных веществ у .тавотных с различней устойчивостью К ГИПОКСИИ.
Впервые изучено состояние процессоз ацетилирования в печени у животных с различной резистентностью к гипоксии.
Впервые показаны реципрокные взаимоотношения процессов окисления и ацетилирования, сопряженные с индивидуальной чувствительностью к гипоксии.
Показано, что в формировании ответной реакции на гипокси-ческие воздействия (острую гипобарическуп гипоксия, циркуля-торную гипоксия - острый инфаркт миокарда) принимают участие ферментные системы биотрансформации.
, - Выявлена зависимость изменений активности лекарственного метаболизма при гипоксических состояниях о? индивидуальной чувствительности к гкпоксж.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
-
Разработано положение о сопряженности процессов метаболизма лекарственных веществ с устойчивостью организма к ги-покеии.
-
Полученные данные рзззігзают и дополняют теорию метаболической адаптации на уровне ферментных систем биотраксформз-
ЦКИ КСеНОбИОТИКСЗ.
3. Полученные данные позволяют рассматривать гипоксюэ как
фактор, вносящий существенные изменения в фармакокинетические
и фармакодиномические параметры лекарственных препаратов, ме-
таболизируккцихся в печени. Это свидетельствует о необходимости
учета гипоксического фактора при проведенші рациональной фар
макотерапии заболеваний, основным звеном патогенеза которых
является гипоксия.
ПОЛО'ЕНИЯ. ВЫНОСШЕ НА ЗАШИТУ.
-
Функциональная активность процессов окисления и ацетилирования ксенобиотиков находится в обратной зависимости к сопряжена с устойчивостью организма к гипоксии.
-
Различные гипоксические воздействия вызывают разнонаправленные изменения активности ферментных систем биотрансформации лекарственных веществ в зависимости от устойчивости ор-
ганиама к гипоксии.
3. Снимание активности метаболизма ксенобиотиков является наиболее рациональным ответом организма на недостаток кислорода е тканях.
Результаты работы используются в лаборатории фармакологии и клинике (МСЧ N168) Института клинической и экспериментальной лпмфологии СО РАМН, на кафедре фармакологии Новосибирского медицинского института в лекционных курсах. "Обсдя фармакология", "Основы фармакокинетики".
АПРОБАГШЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации докладывались на 2-й Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний" , Гродно, 1991, на 9-м международном симпозиуме "Microsomes and Drug Oxidation", Jerusalem, Israel, 1S92, на республиканском симпозиуме "Ыонооксигеказная система. Теоретические и прикладные аспекты", Ташкент, 1992, па 53-й и 54-й итогозых научных конференциях студентов и молодых ученых, Новосибирск, 1992, 1993, на III World Congress о^ the International Society for Adaptive Medicine, Tokyo, Jtipan, 1993, на медцународном симпозиуме "Проблемы саногенного и патогенного аффектов экологических воздействий на внутреннею среду организма, Чолпон-Ата, 1993, на Новосибирских межвузовских конференциях "Интеллектуальный потенциал Сибири", 1993, 1994, на региональной конференции "Реабилитация больных илемической болезнью сердца, церебральной ишемией и артериальными гипертониями", Томск, 1993, на научной конференции молодых ученых России "Здоровье и болезни человека на рубеже XXI века", посвященной БОтлетию академии медицинских наук, Нсскез, 1994.
; ПУБЛИКАЦИИ.
По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста. Состоит из ееєдєния и 4-х глав, вкдюч&сяих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов и еыеоды. Список литературы включает 147 работ отечественных и 146 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 3 рисунками.
