Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизма алкоголькисленных ферментов (АДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена [Электронный ресурс] Русакова Ольга Сергеевна

Содержание к диссертации

Список сокращений 3

Введение 5

Глава I. Обзор литературы 9

1.1. Генетический полиморфизм алкоголь-метаболизирующих 9
ферментов и алкогольная болезнь печени.

1. Этапы метаболизма этанола. 9

2. Алкоголь-метаболизирующие ферменты, их свойства и гены. 12

1.1.3. Распространение аллельных вариантов генов 18
алкогольокисляющих ферментов в различных популяциях.

1.1.4. Роль генетического полиморфизма алкогольокисляющих 20
ферментов в формировании алкогольной болезни печени.

1.2. Ангиотензиноген и его роль в развитии алкогольного поражения 25
печени.

3. Фиброгенези ангиотензин И. 25

4. Алкогольная мотивация и ангиотензиноген. 27

5. Уровни различных фракций ангиотензиногена при хронических заболеваниях печени. Регуляция синтеза ангиотензиногена. 28

6. Структура гена ангиотензиногена. 29

7. Полиморфизм гена ангиотензиногена в различных популяциях. 30

1.2.6. Полиморфизм гена ангиотензиногена при хронических
заболевания печени. 33
Глава П. Материалы и методы исследования. 42
Глава III. Результаты собственных исследований. 57

8. Распределение частот аллелей и генотипов АДГ2 у лиц с алкогольной патологией и в контроле. 57

9. Сравнение групп пациентов с алкогольным циррозом печени в зависимости от генотипов алкогольдегидрогеназы 2. 59 3.2.1. Распределение частот аллелей и генотипов АлДГ2 у лиц с алкогольной патологией и в контроле. 61

3.3.1. Распределение частот аллелей и генотипов гена
ангиотензиногена Т174М у лиц с алкогольной патологией и в
контроле.

3.3.2. Сравнение групп пациентов с алкогольным циррозом печени в
зависимости от генотипов гена ангиотензиногена Т174М.

3.4.1. Распределение частот аллелей и генотипов гена
ангиотензиногена М235Т у лиц с алкогольной патологией и в
контроле.

3.4.2. Сравнение групп пациентов с алкогольным циррозом печени в
зависимости от генотипов гена ангиотензиногена М235Т.

10. Клинико-лабораторная картина декомпенсированного цирроза печени зависимости от генотипа гена алкогольдегидрогеназы2. 1/1 и ангиотнезиногена Т174М.

11. Клинико-лабораторная картина декомпенсированного цирроза печени зависимости от генотипа гена алкогольдегидрогеназы2 1/2и ангиотнезиногена Т174М.

Клинические примеры

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

4.1. Злоупотребление алкоголем и полиморфизм гена
ангиотензиногена.

4.2. Алкогольный цирроз печени и
ангиотензиногена и алкогольдегидрогеназы2.

4.3. Злоупотребление алкоголем и
алкогольдегидрогеназы2.
4.4. Алкогольный цирроз печени и
алкого льдегидрогеназы2.
Выводы

Практические рекомендации Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АБП - алкогольная болезнь печени АГТ - ангиотензиноген АДГ - алкогольдегидрогеназа АлДГ - альдегиддегидрогеназа АЛТ - аланиновая аминотрансфераза ACT - аспарогиновая аминотронсфераза АПФ - ангиотензин-превращающий фермент AT II - ангиотензин II

AT 1-рецептор - рецептор типа 1 к ангиотензину II ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота у-ГТ, Гамма-ГТ - гамма-глутамилтрансфераза ГКБ - городская клиническая больница ЗК - звездчатые клетки

МЭОС - мокросомальная эталолокислительная система мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота НИИ - научно-исследовательский институт ПНР - полимеразная цепная реакция РАС - ренин - ангиотензиновая система РНК - рибонуклеиновая кислота СОЭ - скорость оседания эритроцитов УЗИ - ультразвуковое исследование ХАИ - хроническая алкогольная интоксикация ЦП - цирроз печени ЩФ - щелочная фосфатаза ЭГДС - эзофагогостродуоденоскопия ЕХ - экзон

НВсАЬ - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HCV Ab— антитела к вирусному гепатиту С

NAD - никотинамидадениндинуклеотид

Ig А - иммуноглобулины А

Ig G - иммуноглобулины G

NTF-a - фактор некроза опухоли - a

TGF-pi - трансформирующий фактор роста-рі

Введение к работе

Актуальность темы

Алкоголь является второй по частоте причиной развития хронического диффузного поражения печени после вирусов гепатита В и С. Алкогольная .; болезнь печени включает алкогольный стеатоз, алкогольный фиброз, алкогольный гепатит (острый и хронический), алкогольный цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Широко известно, что не у всех злоупотребляющих алкоголем лиц развивают тяжелые поражения печени. Алкогольный цирроз печени развивается только у 8-10% интенсивно пьющих людей, даже при употреблении алкоголя длительно в сверхвысоких дозах [37, 43, 76].

За последние 40 лет общее число больных с циррозом печени увеличилось в 4 раза [36]. Доля алкогольных циррозов повысилась с 20,2 до 41,5%, что возможно связано с увеличением потребления в стране алкоголя в расчете на одного человека в год: с 3 л (1946 г.) до 21 л. (1999г.) [37].

Факторами риска формирования алкогольной болезни печени являются плохое питание, возраст, с которого начинается злоупотребление алкоголем, женский пол, скорость метаболизма этанола в печени, сопутствующие болезни, профессиональные вредности, генетически обусловленная чувствительность к алкоголю и др.

Актуальность изучения генетических факторов в настоящее время возрастает, поскольку тенденций к снижению потреблений алкоголя в мировом масштабе, не происходит.

Среди генетических факторов, влияющих на формирование
алкогольного поражения печени, главными генами кандидатами повышенного
риска алкогольной болезни печени считаются гены

алкогольметаболизирующих ферментов, в частности аллельные формы алкоголь- и альдегиддегидрогеназ (АДГ 2 и АлДГ 2) [71, 72, 92, 154]. Эти ферменты строго специфичны для алкоголя. Существуют аллельные изоформы

этих ферментов, обладающие по данным экспериментов in vitro различной скоростью окисления этанола и ацетальдегида, который играет важную роль в специфическом поражении печени. В тоже время, у лиц с одинаковым генотипом алкогольметаболизирующих ферментов и даже у близнецов скорость накопления ацетальдегида может варьировать [76]. Результаты исследований проблемы влияния генотипов алкогольокисляющих ферментов на течение и прогноз алкогольной болезни печени достаточно противоречивы, а сама проблема требует дальнейшего изучения.

Накапливается все больше данных о роли ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии алкоголизма и его органных осложнений. В эксперименте на животных получены данные о зависимости потребления алкоголя от уровня ангиотензиногена (АГТ) [17]. Кроме того, ангиотензин II (AT II), основной продукт процессинга ангиотензиногена, обладает профиброгенным эффектом, в том числе и в печени [80]. AT II - это цитокин, имеющий не только вазоконстрикторные свойства. Он является стимулятором синтеза коллагена звездчатыми клетками печени [46, 48, 51]. Активно изучается влияние аллельного полиморфизма гена ангиотензиногена на скорость прогрессирования фиброза печени у больных с хронической HCV-инфекцией [137]. Работ по изучению генетического полиморфизма гена ангиотензиногена в рамках алкогольной болезни печени не проводилось.

Таким образом, изучение роли компонентов ренин-ангиотензиновой и алкоголь-окисляющей систем в формировании алкогольного цирроза печени является актуальным и представляет научно-практический интерес.

Цель исследования:

Изучить взаимосвязь генетического полиморфизма ангиотензиногена, алкогольокисляющих ферментов (АДГ2, АлДГ2) и алкогольного цирроза печени.

Задачи исследования:

1. Исследовать генетический полиморфизм генов АГТ (Т174М, М235Т), АДГ2, АлДГ2 в московской популяции, у больных с; алкоголизмом без цирроза и с алкогольным циррозом печени.

2. Выявить особенности клинико-лабораторной картины декомпенсированных циррозов печени при различных генотипах изучаемых ферментов.

3. Исследовать сочетания аллельного полиморфизма генов ангиотензиногена, АДГ2 и АлДГ2 у больных с тяжелым алкогольным поражением печени.

Научная новизна.

Впервые при исследовании генетического полиморфизма гена ангиотензиногена, у пациентов злоупотребляющих алкоголем (алкогольная зависимость и алкогольный цирроз печени), установлено, что аллель М гена АГТ Т174М встречается достоверно чаще, чем в популяции. Полиморфизм гена ангиотензиногена в 235 позиции не влияет на становление алкогольной зависимости и формирование цирроза печени.

Впервые при исследовании аллельного полиморфизма гена ангиотензиногена М235Т установлено, что у пациентов с алкогольным циррозом печени с гомозиготным генотипом ММ достоверно чаще поводом для госпитализации являлась атака острого алкогольного гепатита и более выраженная гипербилирубинемия, по сравнению с ТТ генотипом.

Впервые при применение полигенного подхода к изучению течения алкогольного цирроза печени, включающий три гена-кандидата, колирующих синтез АДГ2, АлДГ2 и ангиотензиногена, показано сочетанное влияние полиморфизма генов алкогольокисляющих ферментов и ангиотензиногена на течение и клиническую картину алкогольного цирроза печени. Полиморфизм АГТ Т174М имеет существенное значение для группы больных с генотипом АДГ 2 1/1. Так, у больных с ТТ генотипом наблюдается более частое развитие

желудочно-кишечного кровотечения, а также более выраженные признаки воспалительного синдрома (ACT, СОЭ) и активности гамма-ГТ, по сравнению с группой пациентов, имеющих генотипы АДГ2 1/1 и ТМ гена ангиотензиногена М174Т. В тоже время, полиморфизм ангиотензиногена Т174М не оказывал значительного влияния на популяцию больных с гетерозиготным генотипом АДГ2 ¹Л.

В полигенной ассоциации изучаемых ферментов, влияющих на риск развития цирроза печени, роль генотипов АлДГ2 незначительна в связи с высокой гомогенностью московской популяции по аллелю АлДГ2-1.

Практическая значимость.

Полученные результаты позволят установить связь полиморфных маркеров генов алкогольдегидрогеназы 2 и ангиотензиногена с формированием алкоголизма и его органных осложнений, а так же создать базу для разработки диагностических методов прогнозирования развития алкогольной зависимости и алкогольного цирроза печени.

Похожие диссертации на Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизма алкоголькисленных ферментов (АДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена [Электронный ресурс]

Особенности функционального состояния почек при хронических заболеваниях печени (цирроз печени С-вирусной и алкогольной этиологии и первичном билиарном циррозе) [Электронный ресурс]Бондарь Лариса Владимировна

Динамика печеночного кровообращения у больных хроническими заболеваниями печени (хроническим гепатитом, циррозом печени) при консервативном и активном (хирургическом) леченииМогильницкая, Инна Константиновна

Этиология циррозов печени с летальным исходом в многопрофильном госпитале [Электронный ресурс]Бобров Александр Николаевич

Криоаферез в комплексной терапии больных циррозом печени [Электронный ресурс]Иванов Александр Григорьевич

Поражение легких при хроническом активном гепатите и циррозе печени : (Клинико-морфол. исслед. )Дроздова, Анна Сергеевна

Хронические гепатиты и циррозы печени : (Клинико-иммунол. исслед. и вопросы терапии)Яковенко, Эмилия Прохоровна

Диагностика сравнительно редких вариантов активного цирроза печени и его осложненияБородина, Татьяна Сергеевна

Эйкозаноиды и калликреин-кининовая система при хронических гепатитах и циррозах печениГришина, Елена Игоревна

Диагностическое значение абдоминальной реографии и ультразвукового исследования в оценке нарушений воротного кровотока у больных хроническими гепатитами и циррозами печениКостюченко, Владимир Аркадьевич

Метаболизм основных макроэргических соединений эритроцитов больных хроническими гепатитами и циррозами печени по данным 31Р-ЯМР-спектроскопииКушнир, Инна Эрнестовна