Введение к работе
Актуальность проблемы
Патология недоношенных детей является одной из самых актуальных проблем современной неонатологии. Становление функции дыхания у недоношенных детей протекает в условиях морфологической и функциональной незрелости органов дыхания, что определяет склонность к частому развитию патологических процессов в легких (Баранов А.А., 2001, Яцык Г.В. 2007, Трссорукова О.В., 2007, Антонов А.Г., 2006; Рюмина И.И., 2002).
Развитие перинатальной медицины, совершенствование методов интенсивной терапии и респираторной коррекции у новорожденных позволило повысить выживаемость недоношенных детей с экстремально низкой массой тела, но с другой стороны, вследствие этого стала актуальной проблема формирования хронических заболеваний легких. Среди них на первое место по частоте и клинической значимости выходит бронхолегочная дисплазия (БЛД) (Овсянников Д.Ю., Давыдова И.В. 2008, БайбаринаЕ.Н. 2009).
В связи с совершенствованием первичной реанимации (выхаживания маловесных детей с массой тела менее ЮООг, сроками гестации менее 28 недель) в поле зрения неонатологов и пульмонологов появилась совершенно особая категория больных с «новой» БЛД, у которых токсическое воздействие кислород оказывал на глубоко незрелые легочные структуры.
К важным факторам развития БЛД относят состояние здоровья женщины во время беременности. В случае возникновения у женщины острых и хронических заболеваний, осложнений беременности и родов появляется угроза рождения ребенка с признаками морфофункциональной незрелости и последствиями внутриутробной гипоксии.
Патогенез БЛД, несмотря на высокую клиническую и социальную значимость, остается до конца не изученным. Особенность патогенеза БЛД большинством авторов определяется тем, что в условиях ИВЛ с повышенными концентрациями кислорода значительно возрастает его токсическое воздействие на ткань легких вследствие активации свободнорадикального окисления. Воспаление легочных структур, вызываемое токсическими радикалами, часто сочетается с бактериальным воспалением, на что указывает увеличение содержания провоспалительных цитокинов в трахеобронхиальных аспиратах в остром периоде респираторного дистресс синдрома (РДС) (Богданова А.В., Бойцова Е.В., 2004).
Предполагается, что как анатомическая, так и биохимическая незрелость легочных структур создает предпосылки для повреждающего действия супероксидного аниона и развития окислительного стресса (ОС), что приводит к формированию дизрегуляционных процессов на уровне межклеточного воздействия (Jobe А.Н., Bancalari Е., 2001).
Среди нерешенных вопросов развития бронхолегочной дисплазии у детей особое внимание должно быть уделено состоянию внеклеточного матрикса, деградация которого
4 осуществляется ферментами, обладающими протеолитической активностью. Ключевыми эффекторами тканевого ремоделирования являются матриксные металлопротеиназы (ММП). Матриксные металлопротеиназы как полифункциональные белки способны денатурировать фибриллярные коллагены и активировать развитие фиброза. Основными ингибиторами матриксных металлопротеиназ являются их тканевые ингибиторы (ТИММП). Начальная деструкция коллагена определяется либо активностью матриксных металлопротеиназ, либо снижением фоновой активности тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (Parks W.C., Shapiro S.D., 2001).
Важное значение для физиологии и патофизиологии легочной системы имеет низкомолекулярный регулятор биохимических процессов - оксид азота (NO). Одним из антиоксидантных ферментов является супероксиддисмугаза (СОД) - фермент, способный превращать супероксидный анион в гидроксильный радикал и ослаблять образование активных форм кислорода (Чучалин А.Г. 2007, Davis J.M., Rosenfeld W.N. 1993).
Ведущая роль в регулировании метаболизма коллагена принадлежит базальному фактору роста фибробластов (ФРФ). Ряд данных свидетельствует о том, что основная функция ФРФ связана с митогенной деятельностью различных клеток нейроэктодермального и мезенхимального происхождения, способствуя изменению структуры и функции респираторного тракта, и вызывает его ремоделирование. Важная роль в происходящем ремоделировании дыхательных путей при БЛД отводится увеличению толщины гладкомышечного слоя и сужению просвета бронхов.
Очевидно, что указанная направленность эффектов оксида азота, матриксных металлопротеиназ-1, -2, -9, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-2, фактора роста фибробластов, супероксиддисмуиазы свидетельствует об их комплексных функциях и активном участии в развитии воспаления, процессов деструкции внеклеточного матрикса, клеток альвеолярного эпителия и эндотелия капилляров, развития инициального септального фиброза, и требует их дальнейшего изучения у детей с БЛД.
С этой точки зрения исследования, направленные на изучение состояния внеклеточного матрикса у детей с бронхолегочной дисплазией являются актуальными. В доступной нам литературе отсутствуют данные о роли поражения внеклеточного матрикса в процессах развития и формирования бронхолегочной дисплазии. Исследований, касающихся клинической значимости матриксных металлопротеиназ и их ингибитора в отношении легочной патологии, в особенности бронхолегочной дисплазии крайне мало.
Цель работы:
Определить биохимические параметры фиброзирования легочной ткани и сопоставить их с клиническими проявлениями при бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.
5 Задачи исследования:
1. Изучить частоту развития бропхолегочиой дисплазии в стационаре второго этапа
выхаживания недоношенных детей.
2. Исследовать динамику содержания специфических показателей поражения
внеклеточного матрикса легочной ткани: матриксные металлопротеиназы -1, -2, -9, тканевого
ингибитора матриксных металлопротеиназ - 2 в сыворотке крови и трахеальном аспирате у детей
с бронхолегочной дисплазией.
3. Оценить роль оксида азота, супероксиддисмутазы, фактора роста фибробластов, альфа!-
антитрипсина в регуляции поражения внеклеточного матрикса у детей с бронхолегочной
дисплазией.
4. Выявить влияние заместительной терапии сурфактантом на активность
коллагенолитических процессов у детей с бронхолегочной дисплазией.
Научная новизна:
Впервые определение таких показателей деградации внеклеточного матрикса, как матриксные протеиназы (ММП-1, ММП-2, ММП-9) в сыворотке крови, позволило проследить активность коллагенолитического процесса с последующим фиброзированием легочной ткани у детей с БЛД с 1 месяца жизни до 2 лет в катамнезе на всех этапах течения заболевания.
Динамический анализ изменения содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора у детей с бронхолегочной дисплазией, в зависимости от возраста, позволил выявить их максимальный сывороточный уровень у пациентов в возрасте 3-6 месяцев на фоне уменьшения частоты и тяжести эгаводов бронхиальной обструкции, отказа от дополнительной оксигенации у большинства больных, что свидетельствует о продолжающемся активном фиброзировании легочной ткани на этапе стихания клинических проявлений.
Впервые проведен параллельный динамический анализ содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора у детей с БЛД в сыворотке крови и аспирате трахеапьного содержимого, что позволило определить их количественные значения и тропность данных ферментов к легочной ткани.
Впервые в неонатологической практике установлено, что процесс фиброзирования легочной ткани наиболее выражен у детей, не получивших сурфактант в первые часы и дли после рождения. Терапия сурфактантом в раннем постнатальном периоде способствует подавлению коллагенолитических процессов и уменьшению проявления РДС и соответственно длительности ИВЛ, снижает потребность недоношенного ребенка в высоких концентрациях кислорода во вдыхаемой смеси, что приводит к более легкому течению заболевания у детей с «новой» формой броігхолегочной дисплазии.
Впервые показано, что регуляция коллагенолитических процессов в легочной ткани определяется содержанием оксида азота, супероксиддисмугазы и фактора роста фибробластов в сыворотке крови у детей с БЛД.
Практическая значимость:
Впервые биохимические исследования показателей распада коллагена, а также формирования фиброза легочной ткани у детей с бронхолегочной дисплазией позволили выявить маркер легочного фиброза на разных стадиях течения заболевания. Данным маркером явилась матриксная металлопротеиназа-9, как наиболее информативный показатель коллагенолитической активности при хронической бронхолегочной патологии, что может быть использовано с диагностической целью в крупных медицинских центрах, оказывающих высокотехнологичную медицинскую помощь.
Полученные данные свидетельствуют, что недоношенным детям с гестационным возрастом менее 32 недель, с признаками дыхательной недостаточности на фоне РДС показана заместительная терапия сурфактаитом в раннем неонатальном периоде и рекомендована коррекция тактики ведения и терапевтических подходов.
Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения для недоношенных детей и лаборатории клинической биохимии НИИ педиатрии Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Иваново 2008), на конференции молодых ученых, посвященной 245-летию НЦЗД РАМН (Москва, сентябрь 2008).
Личное участие диссертанта. Автор принимал непосредственное участие в исследовательской работе, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обощении полученных результатов.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, го них 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.
Структура и объем работы
![Особенности клинического течения и гемодинамики почек у детей с хроническим пиелонефритом, развившимся на фоне дисплазии соединительной ткани [Электронный ресурс]](/i/i/4598/201094.png "Особенности клинического течения и гемодинамики почек у детей с хроническим пиелонефритом, развившимся на фоне дисплазии соединительной ткани [Электронный ресурс] Глухова Лариса Вячеславовна")
