Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние вопроса обидиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей (обзор литературы) 12
1.1. Распространенность геморрагических диатезов в детском возрасте ... 12
1.2. Этиопатогенетические механизмы развития идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 14
1.3. Клиническая картина и лабораторно-инструментальные методы диагностики идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 17
1.4. Современные подходы к терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 21
ГЛАВА 2. Объем наблюдений и методы исследования 29
2.1. Методы оценки заболеваемости геморрагическими диатезами детей Пермского края 29
2.2. Характеристика группы обследованных детей 30
2.3. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования.. 32
2.4. Статистические методы 38
ГЛАВА 3. Структура и заболеваемость геморрагическими диатезами детей Пермского края 39
3.1. Структура геморрагических диатезов 39
3.2. Динамика заболеваемости детей геморрагическими диатезами (идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, гемофилией,
геморрагическим васкулитом) 46
ГЛАВА 4. Анамнестическая характеристика и клинико-лабораторные особенности идиопатической тромбо цитопенической пурпуры у детей 50
4.1. Острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: анамнести ческая характеристика и клинико-лабораторные особенности 50
4.1.1. Течение острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей грудного возраста 54
4.1.2. Течение острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей раннего и дошкольного возраста 62
4.1.3. Течение острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей школьного возраста 70
4.1.4. Дополнительные методы исследования у больных острой идиопатической тромбоцитопенической пурпурой 78
4.2. Анамнестическая характеристика и клинико-лабораторные особенности хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры... 84
4.2.1. Клинико-анамнестическая характеристика хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 84
4.2.2. Параклинические особенности хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 91
ГЛАВА 5. Оценка эффективности терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 99
5.1. Оценка эффективности терапии острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 99
5.1.1. Оценка эффективности глюкокортикоидной терапии 99
5.1.2. Оценка эффективности терапии препаратами иммуноглобулина для внутривенного введения (ВВИТ) 100
5.2. Оценка эффективности глюкокортикоидной терапии хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 101
5.3. Оценка эффективности терапии препаратами интерферона-альфа (ИФН-а) хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 104
5.4. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии 106
ГЛАВА 6. Катамнез больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, подвергнутых спленэктомии
6.1. Клинико-гематологический катамнез больных идиопатической тромбоцитопеническои пурпурой, подвергнутых спленэктомии ПО
6.2. Иммунологический катамнез больных идиопатической
тромбоцитопеническои пурпурой, подвергнутых спленэктомии 115
Обсуждение 129
Выводы 140
Рекомендации практическому здравоохранению 141
Список литературы 142
- Распространенность геморрагических диатезов в детском возрасте
- Методы оценки заболеваемости геморрагическими диатезами детей Пермского края
- Острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: анамнести ческая характеристика и клинико-лабораторные особенности
- Оценка эффективности терапии острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры
Введение к работе
Геморрагическим диатезам в структуре гематологической патологии принадлежит одно из ведущих мест (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001; А.Г. Румянцев, 2004). В последние годы с появлением качественно новых методов оценки гемостаза и иммунной системы интерес к этой группе заболеваний возрос. Однако многие вопросы, связанные с изучением заболеваемости, этиопатогенетических механизмов развития, особенностей клинического течения патологического процесса в рамках возрастного подхода, на сегодняшний день остаются недостаточно раскрытыми (Н.П. Шабалов, 1998; И.Н. Цымбал, 2000; D.B. Cines,V.S. Blanchette, 2002).
Рост гематологической заболеваемости детей Пермского края, обусловленный как социальными, так и медико-биологическими (а также экологическими) факторами, определяет значимость изучения геморрагических диатезов в данном регионе (Е.В. Лобанова, В.М. Чернов, А.Г. Румянцев, 1999; А.В. Миронова, 2000). Однако региональных исследований на научном уровне, проводимых в этом направлении, в области педиатрии практически не выполнялось.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является одним из наиболее распространенных заболеваний среди геморрагических диатезов у детей (А.В. Мазурин и соавт., 2000; К.И. Григорьев, 2004; С.А. Ходулева, Т.И. Козарезова, 2005). Несмотря на то, что клиническая и лабораторная картина этого заболевания подробно описана многими авторами, возрастные особенности протекания острой ИТП освещены недостаточно (А.В. Мазурин и соавт., 1984). На сегодняшний день нет однозначных представлений о состоянии клеточного звена иммунитета при остром и хроническом течении заболевания, а также у пациентов, подвергнутых спленэктомии (К.О. Омарова, Н.А. Торубарова, 1984; Н.А. Торубарова, И.В. Кошель, Ч.Д. Мамбетова, 1989; Е.К. Донюш, 1999).
Благодаря развитию фармакологии и генной инженерии арсенал лекарственных средств, используемых для лечения различных форм
7 геморрагических диатезов, пополняется новыми препаратами. Тем не менее, ряд вопросов, касающихся их активного внедрения в клиническую практику, находится в стадии изучения. Связано это с отсутствием рандомизированных исследований, позволяющих объективно судить об эффективности и безопасности того или иного препарата (А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Е.В. Самочатова, 2006).
Базисными методами лечения ИТП являются глюкокортикоидная терапия и спленэктомия (Е.К. Донюш и соавт., 2001; К.М. Абдулкадыров, 2006). В последнее десятилетие в детской гематологической практике в лечении больных с острым и хроническим течением заболевания широко используется иммуноглобулин для внутривенного введения, а при хронической стероидорезистентной ИТП применяются препараты интерферона-альфа (R.J. Cohn et al., 1993; Е.К. Донюш, 1997; Н.А. Торубарова и соавт., 1999; А.Г. Румянцев, В.А. Аграненко, 2002; М. Borte et al., 2004; Е.К. Донюш и соавт., 2005; В.Ю. Петров, 2005; И.В. Осипова, А.И. Прудников, 2005). Однако однозначных данных о долгосрочной эффективности ВВИТ при острой ИТП и интерферона-альфа (ИФН-а) при хронической ИТП на сегодняшний день нет (J.D. Hord, N.G. Grossman, 1993; А.А. Басистова, В.К. Хулуди, 2001).
Цель работы: совершенствование диагностики и оценка эффективности лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в детском возрасте.
В соответствии с этой целью в работе решались следующие задачи:
изучить заболеваемость ИТП и наиболее тяжело протекающими геморрагическими диатезами (гемофилией и геморрагическим васкулитом) у детей в Пермском крае;
определить возрастные особенности течения острой ИТП у детей;
изучить клинико-лабораторные показатели хронической ИТП у детей;
оценить клиническую эффективность и нежелательные эффекты глюкокортикоидов и схем с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении острой ИТП; глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа в терапии хронической ИТП у детей;
изучить клинико-гематологический и иммунологический катамнез пациентов, подвергнутых спленэктомии.
Научная новизна.
Впервые в Пермском крае изучена заболеваемость ИТП детей в
возрасте с рождения до 14 лет. Показано, что заболеваемость этой
патологией имеет отчетливую тенденцию к росту за счет остро текущих
форм, а частота хронической ИТП составляет в среднем 19,2 ± 2,5%. Впервые
в возрастном аспекте охарактеризованы этиологические факторы и основные
клинико-лабораторные показатели при острой ИТП у детей. Установлено,
что в грудном возрасте вакцининдуцированная ИТП развивается достоверно
чаще, чем в другие возрастные периоды жизни. Отмечена значимость
специфических вирусных инфекций в развитии острой ИТП у детей раннего
и дошкольного возраста и возможность беспричинной манифестации в 1/3
случаев остро текущего процесса у пациентов-школьников. Выявлена
возрастная эволюция клинико-гематологических показателей острой ИТП,
заключающаяся в увеличении частоты влажной формы заболевания и
тяжести тромбоцитопении по мере роста возрастной категории. Показано,
что хроническая ИТП более чем у половины детей характеризуется
постепенным началом, отсутствием связи с этиологическим фактором,
непрерывно-рецидивирующим течением. Доказана высокая
информативность иммунофенотипического исследования при остром и хроническом течении процесса. Отмечены сходства (дефицит абсолютного числа Т-хелперов и NK-клеток) и различия (снижение абсолютного уровня цитотоксических лимфоцитов) в структуре циркулирующего лимфоидного пула при обоих вариантах течения ИТП. При анализе эффективности современных методов фармакотерапии заболевания отмечено, что частота
выздоровления пациентов, получавших ВВИТ по поводу острой ИТП, сопоставима с частотой выздоровления больных, пролеченных глюкокортикоидами, а длительная ремиссия после лечения препаратами интерферона-альфа развивается у 33,3% лиц с хроническим течением. Впервые сопоставлены иммунологические параметры у больных хронической ИТП с неудаленной и удаленной селезенкой. Выявлено, что у спленэктомированных больных увеличивается относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов, а также абсолютный уровень цитотоксических лимфоцитов. Однако содержание IgM и IgG у аспленированных лиц достоверно ниже, чем у больных с селезенкой, что предрасполагает к частым бактериальным инфекциям в постспленэктомическом периоде.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Полученные сведения о заболеваемости детей ИТП, гемофилией и геморрагическим васкулитом являются отправными в дальнейшем наблюдении за эпидемиологическим процессом в Пермском крае.
Данные о состоянии клеточного звена иммунитета у больных острой и хронической ИТП дополняют представления о патогенезе данной нозологии и позволяют спрогнозировать развитие хронической формы заболевания. Выявленная закономерность более тяжелого течения острой ИТП у больных школьного возраста послужит причиной более внимательного отношения педиатров и гематологов к этой категории детей. Удовлетворительные результаты терапии иммуноглобулином для внутривенного введения детей с острой ИТП в совокупности с безопасностью такого лечения позволяют рассчитывать на более широкое применение данного терапевтического подхода при рассматриваемой нозологии. Высокая частота развития у спленэктомированных больных бактериальных и вирусных процессов и хронической патологии определяет значимость проведения у данной категории лиц мероприятий по специфической и неспецифической профилактике инфекционных заболеваний и регулярной санации очагов хронической инфекции.
Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю профессору Н.Б. Мерзловой, научному консультанту профессору А.Г. Румянцеву, коллективу кафедры госпитальной педиатрии, главному врачу ПОДКБ В.И. Батурину, зам. главного врача по лечебной работе Г.В. Борис, зав. объединенной клинико-диагностической лабораторией Н.И. Самойловой и медицинским работникам Пермской областной детской клинической больницы.
Внедрение в практику.
Разработанные принципы диагностики и патогенетической терапии детей, больных ИТП, внедрены в ПОДКБ (база кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»).
Материалы диссертации по диагностике, клинике, лечению ИТП у детей используются в учебных курсах для студентов педиатрического факультета и при проведении семинаров с интернами, ординаторами, врачами-педиатрами детских лечебно-профилактических учреждений Пермского края.
Апробация диссертационного материала.
Результаты собственных исследований обсуждались на II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004), X Съезде педиатров России (Москва, 2005), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006, 2007), юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2005), IX научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2005), VI и VI Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005, 2006), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины (Пермь, 2005), научной сессии (Пермь, 2005), Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005),
Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), конференции молодых ученых (Пермь, 2006).
По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, изданы 2 методические рекомендации для врачей первичного звена здравоохранения.
Степень личного участия.
Автор самостоятельно провел отбор больных, оценку клинико-гематологических и иммунологических показателей, анализ и статистическую обработку полученных результатов, отразил результаты исследования в публикациях.
Положения, выносимые на защиту: 1. В Пермском крае отмечается рост заболеваемости детей идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Особенностями острой ИТП у детей грудного возраста являются вирусиндуцированныи и вакцинассоциированный характер болезни, преобладание сухой формы над влажной; у детей раннего и дошкольного возраста - наиболее частое развитие заболевания после неспецифических и специфических вирусных инфекций; одинаковая частота встречаемости сухой и влажной формы заболевания; у детей школьного возраста - собственно идиопатический характер болезни в 1/3 случаев; тяжелое течение процесса, обусловленное преобладанием влажной пурпуры над сухой и более глубокой тромбоцитопенией.
2. Долгосрочная эффективность схем с использованием
иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении детей с острой
ИТП сопоставима с эффективностью глюкокортикоидов. При хронической
ИТП терапия препаратами интерферона-альфа индуцирует длительную
ремиссию у 1/3 больных.
3. Спленэктомия несмотря на высокую клинико-гематологическую
эффективность негативно отражается на иммунологической резистентности
организма, что проявляется частыми инфекциями бактериальной этиологии.
Распространенность геморрагических диатезов в детском возрасте
Геморрагические диатезы - группа разнообразных по патогенезу нозологии, ведущим клиническим проявлением которых является геморрагический синдром. В рамках геморрагических диатезов по патогенетическому принципу выделяют пять подгрупп заболеваний: тромбоцитопении, коагулопатии, вазопатии, тромбоцитопатии, заболевания со смешанным характером нарушений гемостаза (А.В. Папаян, Н.П. Шабалов, 1982; Л.З. Баркаган, А.П. Момот, 2001; А.В. Ефремов, А.В. Чупрова, В.Г. Стуров, 2002).
Тромбоцитопении - группа заболеваний, характеризующихся снижением числа тромбоцитов в крови менее 150 х 109/л. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) составляет не менее 40% всех геморрагических синдромов, встречающихся в практике гематолога (И.Н. Цымбал, 2000).
Острая форма ИТП является наиболее распространенным вариантом заболевания с частотой встречаемости 3 - 10 на 100 000 детей в возрасте до 15 лет в год без заметных различий среди мальчиков и девочек (В. Zeller et al., 2000; Т. Kuhne et al., 2002).
В исследовании, проведенном Е.В. Жуковской (1994) показано, что показатель заболеваемости ИТП в Челябинской области составляет 3,82 ± 1,38 случая на 100 000 детей в год и не имеет тенденции к росту.
Ежегодная заболеваемость ИТП в г. Иркутск за 12-летний период составила 2,75 на 100 000 детского населения (Л.А. Кузьмина, 2001).
По данным Х.В. Цыреновой, Е.Х. Цыденешеевой и В.М. Чернова (2006), среднегодовая заболеваемость ИТП детей в возрасте с рождения до лет в республике Бурятия за период с 1997 по 2004 гг. составила 3,34 ± 0,26 на 100 000 детского населения.
Эпидемиологические исследования заболеваемости ИТП детей Гомельской области (республика Беларусь) за 15-летний период (1986-2000) позволили установить, что среднегодовой показатель заболеваемости составил 5,33 ± 0,32 на 100 000 детского населения (С.А. Ходулева, Т.И. Козарезова, 2005). При этом выявлена тенденция к росту частоты данной патологии с ежегодным темпом прироста 0,23 на 100 000 детей.
К наследственным коагулопатиям относятся гемофилии, среди которых наиболее часто встречаются гемофилия А и В . Частота выявляемых форм гемофилии колеблется от 6,6 до 18 на 100 000 жителей мужского пола, причем около 87-94% приходится на гемофилию А (Л.Е. Рожкова, М.И. Лосева, А.В. Чупрова, 2003). В период с 1991 по 1994 гг. проведены ретроспективные эпидемиологические исследования по изучению заболеваемости гемофилией А и В в 17 регионах России, в т.ч. в Пермской области (Е.В. Лобанова, В.М. Чернов, А.Г. Румянцев, 1999). Среднегодовой показатель заболеваемости составил 0,75 ± 0,056 на 100 000 мальчиков и девочек в возрасте до 14 лет. Авторы выявили тенденцию к плавному росту показателя заболеваемости от 0,57 ± 0,11 в 1991 г. до 0,88 ± 0,1 в 1994 г.
Х.В. Цыреновой, Е.Х. Цыденешеевой и В.М. Черновым показано (2006), что заболеваемость гемофилиями А и В детского населения в республике Бурятия за 8-летний период (1997-2004 гг.) колебалась от 0,41 до 2,45, составив в среднем 1,1 ± 0,21 на 100 000 детей в год.
В группе вазопатий у детей наиболее часто встречается геморрагический васкулит, относящийся к первичным системным васкулитам (Л.Н. Якунина, 2004; Ю.И. Гринштейн, 2004). Пб данным А.В. Папаяна (1982) заболеваемость этой патологией детей составляет 23 - 25 на 10 000 человек. Другие авторы сообщают о более низкой частоте встречаемости заболевания в детском возрасте - от 14 - 15 до 22 - 44 случаев на 100 000 детей (Л.А. Кузьмина, 2001; J.M. Gardner-Medwin et al., 2002).
Резюме. Геморрагические диатезы широко распространены как в России, так и за рубежом. В Пермском крае вопросы, связанные с изучением распространенности данной группы заболеваний как у детей, так и у взрослых, практически не затрагивались. Более того, остается неизученной структура геморрагических диатезов у детей в регионе. Одной из причин сложившейся ситуации является отсутствие учета заболеваемости данными нозологиями.
С современных позиций идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура трактуется как аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолированной тромбоцитопенией (менее 150 х 109/л) при нормальном или повышенном числе мегакариоцитов в костном мозге и присутствием на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови антитромбоцитарных аутоантител (АТА), вызывающих деструкцию тромбоцитов (R. McMillan, С. Durette, 2004; К.М. Абдулкадыров, 2006). Непременным условием постановки диагноза является исключение у пациентов других заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией (В.Н. Chong, Т.В. Keng, 2000; И.Н. Цымбал, 2000; К.И. Григорьев, 2004).
В развитии патологии большое значение имеют провоцирующие факторы. В качестве последних наиболее часто выступают ОРВИ, реже специфические вирусные инфекции - краснуха, ветряная оспа, грипп, инфекционный мононуклеоз, бактериальные инфекции, профилактические прививки, введение у глбулина, травмы, операции, переохлаждение, гиперинсоляция (Н.П. Шабалов, 1998; А.В. Ефремов, А.В. Чупрова, В.Г. Стуров, 2002). Отдельными авторами (В.Ю. Петров, 2005) признается роль туберкулина как провоцирующего фактора. Хроническая ИТП в большинстве случаев начинается без видимой причины (П. Имбах, 1998; Л.А. Кузьмина, 2001).
Методы оценки заболеваемости геморрагическими диатезами детей Пермского края
В первичной терапии ИТП у детей применяются 3 группы препаратов: глюкокортикоиды (ГК), внутривенный иммуноглобулин (ВВИТ) и антирезусный иммуноглобулин (J.N. George et al., 1996; Л.Н. Якунина, Е.К. Донюш, 2004).
Показаниями к назначению ГК являются (Н.П. Шабалов, 1998): генерализованный геморрагический синдром с кровоточивостью слизистых и тромбоцитопенией менее 10-15 х 109 /л; влажная пурпура, осложненная постгеморрагической анемией; внутренние кровотечения, подозрение на кровоизлияние в мозг. Режимы введения ГК: 1) стандартная доза 2 мг/кг/сут преднизолона в течение 21 суток с постепенной отменой; 2) высокие дозы пероральных ГК: 4-8 мг/кг/сут преднизолона в течение 7 дней или 10-30 мг/кг/сут метилпреднизолона в течение 3-7 дней с быстрой отменой 3) высокие дозы парентеральных ГК: 10-30 мг/кг/сут метилпреднизолона внутривенно в течение 3-7 дней.
Эффективность непрерывной лимитированной терапии ГК при острой ИТП колеблется по данным разных авторов от 53% до 80% (Н.П. Шабалов, 1998; В.Ю. Петров, 2005).
Использование ГК при хронической ИТП позволяет достичь полного ответа (тромбоциты более 150 х 109/л) у 30% больных. Половина пациентов с хронической ИТП не отвечает на терапию. Полная продолжительная ремиссия после окончания терапии наблюдается в 10-20% случаев.
Побочными эффектами данной терапии являются симптомы экзогенного гиперкортицизма, язвенная болезнь, гипертензия, гипергликемия, инфекционные осложнения, гипокалиемия и другие (Н.А. Коровина и соавт., 2002; Y. Wali et al., 2002).
Первое сообщение об успешной терапии больных ИТП с помощью ВВИТ появилось в 1981 году (P. Imbach et al., 1981). На сегодняшний день накоплен большой опыт применения ВВИТ при ИТП, основанный как на результатах лечения отдельных больных, так и на данных планируемых клинических испытаний (V.S. Blanchette et al., 1994; А.А. Басистова, В.К. Хулуди, 2001; М. Borte et al., 2004).
Большинство исследователей едины во мнении, что основным механизмом действия ВВИТ является блокада Fc-рецепторов клеток ретикулоэндотелиальной системы, предотвращающая удаление из кровяного русла тромбоцитов, нагруженных аутоантителами (V.S. Blanchette et al., 1993; A. Samuelsson, T.L. Towers, J.V. Ravetch, 2001; J. Lamoureux, E. Aubin, R. Lemieux, 2003). Ряд авторов описывают существование и других механизмов, которые включают обратимую блокаду Fc-рецепторов лейкоцитов (M.D. Kazatchkine, S.V. Kaveri, 2001), Fc-зависимую обратную ингибицию синтеза аутоантител В-лимфоцитами, модуляцию супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов (С. Larroche et al., 2002), подавление комплементзависимого повреждения тканей (A.R. Crow et al., 2003), нормализацию идиотипическо-антиидиотипического взаимодействия (Н.А. Коровина и соавт., 2003; Ж.В. Пешняк, СМ. Космачев, М.П. Потапнев, 2006).
Работами ряда исследователей показана высокая эффективность этих препаратов при острой ИТП в дозе 1 г/кг в течение 1-2 дней или 2 г/кг в течение 2—5 дней (V.S. Blanchette et al., 1994).
При хронической ИТП начальная доза составляет 1 г/кг/сут в течение 1-2 дней, затем проводятся единичные инфузии в дозе 0,4-1 г/кг/сут для поддержания безопасного уровня тромбоцитов (более 30 х 109/л).
Преимуществом ВВИТ является быстрое наступление эффекта (J.D. Hord, N.G. Grossman, 1993). В работе S. Rosthoj, S. Nielsen, F.K. Pedersen (1996) продемонстрировано, что ВВИТ лучше, чем метипред в инициальной терапии ИТП у детей. Ответ на терапию у больных острой ИТП достигается в 80 - 97,8% случаев (Л.Н. Якунина, Е.К. Донюш, 2004; R.G. Watts, 2004); полная гематологическая ремиссия в течение длительного времени достигается в 62 - 66% случаев (Е.К. Донюш, 1999; В.Ю. Петров, 2005).
Исследования, проведенные С. Schiavotto et al. (1995), показали, что терапия больных хронической ИТП сопровождается, как правило, транзиторным эффектом.
Из побочных эффектов ВВИТ описаны аллергические реакции, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка (J.B. Bussel et al., 1991; J. Kattamis, S. Shankar, A.R. Cohen, 1997; G. Vecchietti et al., 2006).
AHTH-D-иммуноглобулин (анти-D) впервые был использован в терапии ИТП в 1984 г. Препарат представляет собой стерильную лиофильно высушенную фракцию IgG, содержащую антитела к Rho.
Анти-D используется в терапии Rh-положительных больных с неудаленной селезенкой с острой и хронической ИТП (М. Andrew et al., 1992; V. Blanchette et al., 1994). Механизм его действия связан с блокадой Fc-рецепторов макрофагов нагруженными антителами эритроцитами, а также с подавлением продукции ATA (J.B. Bussel et al., 1991; A.Scaradovou et al., 1997). Курсовая доза препарата составляет 25 - 60 мкг/кг массы тела.
Острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: анамнести ческая характеристика и клинико-лабораторные особенности
Обследовано 93 пациента (44 мальчика, 49 девочек) с острой ИТП в возрасте от 1 месяца до 17 лет (в среднем 4,6 ± 0,4 года).
Изучение анамнеза жизни показало, что от 1-ой беременности родились 46,6% детей, от 2-й - 29,5%, от 3-ей - 19,3%, от 4-й и более -13,6%. Только у 12,5% женщин беременность протекала без осложнений. У остальных (87,5%) отмечались гестозы, угроза преждевременных родов, острые и хронические урогенитальные инфекции, ОРВИ. Основная часть детей родилась от 1 родов (59,1%). От 2-х родов были рождены 27,3% детей, от 3-х - 11,4%, от 4-х и более - 2,2%. Преждевременные роды отмечались в 9,1% случаев, остальные пациенты родились в срок.
Характер вскармливания был изучен у 82 больных (88,2%). На грудном вскармливании в течение 6 месяцев и более находилось 48,8% детей, в течение 1-5 месяцев - 35,4%, на смешанном вскармливании с рождения -7,3%, на искусственном вскармливании - 8,5%.
Аллергологический анамнез был отягощен у 48,9% лиц, из них 8,7% детей страдали атопическим дерматитом, 2,2% - респираторным аллергозом. Большая часть детей (72,9%) имела хорошую иммунологическую резистентность: количество ОРВИ у них не превышало 4 случаев за год. Кратность ОРВИ от 5 до 7 раз в год была отмечена у 21,2% детей, а 8 и более раз в году болело 5,9% обследованных лиц. Рецидивирующие бактериальные инфекции (гнойные отиты, пневмонии) имели место в 5,8% случаев.
Очаги хронической инфекции (кариес, хронический периодонтит, аденоиды, инфекция мочевыводящих путей, хроническое неспецифическое заболевание легких) были зафиксированы у 27,2% больных.
До развития заболевания геморрагический синдром отмечался у 12,9% детей (кефалогематома при рождении, кровоточивость пупочной ранки, однократные эпизоды носовых кровотечений). Среди родственников симптомы кровоточивости были отмечены в 18,9%) случаев.
Среди заболевших число городских и сельских детей было практически равным (51,6%) и 48,4%) соответственно). Средний возраст начала заболевания составил 4,6 ± 0,4 года. Зимой заболевание развилось у 32,3% детей, осенью - у 22,6%), весной - у 23,6%), летом - у 21,5%).
У большинства детей (98,9% ) ИТП начиналось остро, в течение одной недели. Только в одном случае наблюдалась постепенная манифестация.
Наиболее часто ИТП разворачивалась спустя 3-45 дней после начала ОРВИ (в среднем на 10,9 ± 1,6 день). Значительно реже в качестве провоцирующих факторов выступали специфические вирусные инфекции за 1-40 дней (в среднем за 9,8 ±4,1 день) до манифестации ИТП. Среди последних преобладали хламидийная инфекция (4,3% ) и краснуха (3,2% ). Реже патологический процесс развивался на фоне или после гриппа (2,2%), инфекционного мононуклеоза (2,2%), острой ЦМВИ (2,2%), острой герпесвирусной инфекции (1,1%). У каждого десятого больного имела место вакцининдуцированная ИТП, начинавшаяся через 1-27 дней после вакцинации (в среднем на 15,3 ± 2,9 день). Из вакцинных препаратов фигурировали АКДС-вакцина, АДС-М, оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ), вакцина против вирусного гепатита В, противокраснушная вакцина. Бактериальные инфекции (ангина, рожистое воспаление, лимфаденит) послужили причиной заболевания у 5,4% детей. В одном из таких случаев бактериальной инфекции (ангине) сопутствовал острый токсоплазмоз. У 4,3% больных развитию заболевания способствовали гиперинсоляция и смена климатических условиях (поездки на юг), а также посещение бани. У единичных больных ИТП развивалась после физической травмы, введения гамма-глобулина, проведения пробы Манту, экстракции зуба, на фоне подмышечного лимфаденита, ассоциированного с вакцинацией БЦЖ, а также при воздействии нескольких факторов (ОРВИ + вакцинация против гриппа + проба Манту). Собственно идиопатические формы заболевания, когда этиологический фактор выявить не удалось, отмечались в 16,1% случаев.
Сухая и влажная формы заболевания встречались с одинаковой частотой (51,6% и 48,4% соответственно). Наличие изолированного кожно-геморрагического синдрома в период манифестации патологического процесса было выявлено в 55,9% случаев. У остального количества детей (44,1%) уже с первых дней болезни отмечались кровотечения различной локализации.
При поступлении в стационар обращала на себя внимание бледность кожных покровов у 79,6% больных, связанная с кровопотерей или сопутствующей патологией.
Кожно-геморрагический синдром присутствовал всегда, причем у подавляющего числа пациентов (86%) он носил выраженный характер. Элементы пурпуры в таких случаях были многочисленными и локализовались на голове, туловище, конечностях. Петехиальная сыпь присутствовала в общей сложности у 95,7% больных, а на лице петехии наблюдались у 65,6% пациентов. Экхимозы отмечались у 92,5% заболевших, однако наличие их на лице было зафиксировано только в 39,8% случаев.
Довольно частым симптомом явились кровоизлияния на слизистой оболочке полости рта (щеках, твердом и мягком небе, языке), зарегистрированные более чем у половины обследованных лиц (57%). Значительно реже (в 11,8% случаев) были отмечены кровоизлияния в склеры.
У больных с влажной ИТП преобладали носовые кровотечения (рис. 9), которые носили спонтанный характер, были кратковременными или продолжительными, скудными или обильными, развивались в разное время суток, нередко ночью и утром.
Оценка эффективности терапии острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры
За период с января 1995 г. по апрель 2006 г. в ПОДКБ находилось на лечении 111 взятых в исследование больных с впервые выявленной острой формой ИТП. Среди них ГКТ была проведена у 87 больных (78,4%).
Показаниями для ГКТ служили выраженный кожно-геморрагический синдром в сочетании с глубокой тромбоцитопенией (менее 30 х 10 /л), влажная пурпура, отсутствие эффекта от симптоматической терапии.
У всех больных использовался преднизолон, который назначался перорально с учетом суточного ритма секреции гормонов коры надпочечников. Для уменьшения выраженности побочных эффектов преднизолона одновременно применялись препараты калия (аспаркам, панангин, калия оротат, 5% раствор калия хлорида per os) и антациды (альмагель, маалокс). ГКТ в большинстве случаев (90,8%) сочеталась с пероральной гемостатической терапией (дицинон, аскорутин, ЭАКК).
Непрерывная пролонгированная терапия преднизолном проведена у 78 из 87 больных (89,7%), доза препарата составляла 2-3 мг/кг/сут. Длительность основного курса колебалась от 10 до 34 дней (в среднем 14,1 ± 0,5 дней), снижение дозы осуществлялось в течение 16-99 дней (в среднем 37,2 ± 2,2 дня), а общая продолжительной курса равнялась 26 - 115 дням (в среднем 51,2 ± 2,2 дня). Такая терапия оказала полный клинико-гематологический эффект у 64 пациентов (82%), у которых геморрагический синдром купировался на 1 - 29-е сутки лечения (в среднем на 6,2 ± 1 день), а нормализация уровня тромбоцитов (150-513 х 109/л, в среднем 234 ± 8,2 х 10 /л) происходила на 3 - 35-е сутки терапии (в среднем на 10,5 ± 0,9 день).
У 9 из 87 больных (10,3%) проведен кратковременный курс преднизолона в дозе 2-5 мг/кг/сут в течение 4-7 дней. На данную терапию ответили 8 человек (88,9%), у которых клинические симптомы заболевания купировались на 1 - 7 день лечения (в среднем на 3,5 ± 0,6 день), а уровень тромбоцитов достиг нормальных показателей (150 - 320 х 109/л, в среднем 241,5 ± 21,3 х 109/л) на 5 - 10 сутки (в среднем на 6,4 ± 0,6 день).
В целом полный клинико-гематологический ответ на первоначально проведенную ГКТ (пролонгированную и краткосрочную) наблюдался у 72 больных (82,8%).
У 31 из 87 пациентов (35,6%) из-за отсутствия достаточного повышения количества тромбоцитов после первого курса ГКТ (15 человек, 17,2%) или в связи с их снижением после окончания этого курса (16 человек, 18,4%) проводились повторные циклы ГКТ (преднизолон в дозе 3-5 мг/кг/сут per os или внутривенно, метипред 15 мг/кг/сут внутривенно), которые у 8 больных (9,2%) привели к полному выздоровлению и отсутствию перехода заболевания в хроническую форму. При этом у 7 пациентов положительный эффект был отмечен после 2-го курса преднизолона, а у 1 - после 3-го курса.
Следовательно, у пациентов с острой ИТП, получавших глюкокортикоиды, выздоровление наблюдалось в 73,6% случаев, переход заболевания в хроническую форму был зафиксирован у 26,4% лиц.
Препараты ВВИГ использовались в терапии острой ИТП у 10 детей в возрасте от 2 месяцев до 15 лет. Среди препаратов применялись октагам («Octapharma», Швейцария), иммуновенин (ФГУТТ «НПО «Микроген», Россия), человеческий нормальный иммуноглобулин для внутривенного введения («ИмБио», Россия).
Препараты ВВИТ использовались как в виде монотерапии (4 больных), так и в комбинации с преднизолоном в дозе 2 мг/кг/сут (6 человек). Курсовая доза ВВИТ разбивалась на 2-7 введений и составляла 0,2 - 2 г/кг. У лиц, получавших иммуновенин, было невозможно рассчитать курсовую дозу в граммах ввиду отсутствия указания в инструкции по применению данного лекарства концентрации белка. Вводимая курсовая доза иммуновенина колебалась от 8 до 35 мл/кг, составив в среднем 17 мл/кг.
Полный клинический эффект был зарегистрирован у 9 из 10 больных (90%), у которых геморрагический синдром купировался в течение 3-7 дней от начала терапии. У одной больной не отмечено клинического улучшения.
Гематологический ответ был продемонстрирован во всех случаях, причем полный ответ (количество тромбоцитов 156-380 х109/л) наблюдался у 7 пациентов (70%), парциальный ответ - у 3 (30%). В последнем случае уровень тромбоцитов достигал 56, 128 и 140 х 109/л. У 8 больных гематологический ответ наблюдался на 1-7-е сутки (в среднем на 4,4 ± 0,6 день) от начала терапии. В 2-х случаях имел место отсроченный эффект, когда уровень тромбоцитов достигал нормы через 5 недель с момента проведения лечения.
Побочных реакций на введение ВВИТ не отмечалось. При динамическом наблюдении у 7 больных (70%) отмечено выздоровление, у 3-х пациентов (30%) сформировалась хроническая ИТП.
Резюме. При острой ИТП глюкокортикоиды позволяют добиться полного клинико-гематологического ответа в 82,8% случаев, выздоровления - в 73,6% случаев. Терапия иммуноглобулином для внутривенного введения приводит к достижению полного клинико-гематологического ответа у 70% больных, к выздоровлению - также у 70% пациентов. 5.2. Оценка эффективности глюкокортикоидной терапии хронической идиоматической тромбоцитопенической пурпуры
