Содержание к диссертации
Глава 1. Приобретенные апластические анемии. Обзор литературы1.1.1 Определение ПАА
1.1.2 Эпидемиология ПАА
1.2. Классификация, этиология и патофизиология ПАА
1.2.1.. Классификация ПАА
1.2.2 Этиология ПАА
1.2.3. Патофизиология ПАА
1.3. Дтагностика, клиника, течение ПАА
1.3.1. Клиническая характеристика ПАА
1.3.2. Лабораторная диагностика ПАА
1.3.3. Критерии тяжести ПАА
1.3.4. Течение ПАА
1.4. Терапия приобретенных апластических анемий
1.4.1 Трансплантация костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток
1.4.2. Иммуносупрессивная терапия апластических анемий
1.4.3. Сравнение результатов иммуносупрессивной терапии и ТГСК
1.4.4. Гемопоэтические ростовые факторы в терапии ПАА
1.545. Другие методы лечения ПАА
Глава 2. Материалы и методы исследования и лечения пациентов с приобретенной апластической анемией
2.1. Характеристика пациентов и вариантов ПАА -
2.1.1. Характеристика пациентов
2.1.2. Характеристика апластической анемии
2.2. Диагностические критерии приобретенной апластической анемии
2.3. Критерии диагноза приобретенной апластической анемии
2.4. Определение тяжести ПАА
2.5. Варианты патогенетической терапии ПАА
2.5.1. Аллогенная трансплантация гемлпоэтических стволовых клеток
2.5.2. Терапия Циклосоприном А
2.5.3. Комбинированная HCT-«ATr+CsA»+метилпреднизолон ±
2.6. Исследование эффективности различных видов АТГ у детей с
2.6.1. Сравнительное исследование эффективности препаратов АТГ: АТГГАМ против АТГ-Фрезениус
2.6.2. Исследование эффективности и безопасности препаратов АТГ от одного вида животного (лошадиный - АТГ AM) -
2.7. Исследование результатов терапии пациентов с гепатитассоциированной апластической анемией
2.8. Исследование эффективности терапии ПАА, осложненной течением тяжелой инфекции
2.9. Анализ результатов терапии пациентов с ПАА
2.10. Критерии оценки эффективности терапии ПАА
2.11. Статистический анализ
Глава 3. Результаты различных вариантов терапии приобретенной апластической анемии
3.1. Основные результаты больных ПАА
3.1.1. Результаты терапии ПАА различной степени тяжести
3.1.2. Результаты терапии ПАА у пациентов различных возрастных групп
3.2. Результаты монотерапии циклоспорином АА
3.2.1. Основные результаты монотерапии циклспорином А ^
3.2.2. Результаты терапии CsА при различной степени тяжести АА
3.2.3. Результаты терапии CsA пациентов с ПАА различных - возрастных групп
3.2.4. Вероятность и скорость достижения минимального, частичноп и полного ГО на монотерапии CsA
3.2.5. Рецидивы приобретенной апластической анемии на монотерапи!
3.2.6 Циклоспориновая зависимость
3.2.7. Поздние клональные осложнения
3.2.8 Анализ летальности
3.3. Результаты комбинированной ИСТ «АТГ+CsA»
3.3.1. Основные результаты терапии при комбинированной ИСТ
3.3.2. Результаты комбинированной ИСТ при различной степени тяжести ПАА
3.3.3. Результаты комбинированной ИСТ пациентов различных ПО возрастных групп
3.3.4. Характеристика первого курса комбинированной ИСТ
3.3.5. Характеристика ГО после первого курса комбинированной ИСТ при различной степени тяжести ПАА
3.3.6. Характеристика второго курса комбинированной ИСТ
3.3.7. Сравнительная характеристика результатов терапии пациентов, достигших и не достигших минимального ГО после первого курса АТГ
3.3.8. Результаты терапии рецидивов ПАА, развившихся после комбинированной ИСТ
3.3.9. Вторичные клональные осложнения у пациентов, получивших комбинированную ИСТ
3.3.10 Анализ летальности пациентов, получивших комбинированную ИСТ
3.4. Результаты ТГСК у пациентов с ПАА
3.4.1. ' Характеристика пациентов и общие результаты ТГСК
3.4.2. Результаты ТГС при различной степени тяжести ПАА
3.4.3. Результаты ТГСК, проведенной в первой линии терапии ПАА
3.4.4. Результаты ТГСК, проведенной во второй линии ПАА
3.4.5. Приживление трансплантата
3.4.6. Болезнь «трансплантат-против — хозяина»
3.4.7. Анализ летальности
3.5. Сравнительная эффективность различных вариантов терапии
Глава 4. Использование различных видов АТГ в лечении детей с ПАА -
4.1. Результаты пилотного исследования эффективности препарата АТГ-Фрезениус» в первой линии терапии у детей с ПАА
4.2. Проспективное рандомизированное слепое исследование - сравнение эффективности препаратов АТГАМ и АТГФрезениус в терапии ПАА
Глава
Глава
Основные результаты терапии
Частота и кинетика наступления минимального , частичного и полного гематологических ответов
Анализ общей и бессобытийной выживаемости
Рецидивы ПАА и результаты терапии рецидивов
Анализ эффективности терапии второй линии альтернативным препаратом АТГ
Анализ летальности
Поздние клональные аномалии
Результаты комбинированной терапии ПАА с использованием повторных курсов АТГ от одного вида животного - АТГ AM
Результаты терапии с использованием двух курсов препарата АТАГАМ
Безопасность применения повторных курсов терапии препаратом АТГ AM
Результаты терапии пациентов с гепатит-ассоциированной АА
Характеристика пациентов с ГААА и характеристика гепатитов
Варианты и результаты терапии
Результаты ТГСК у пациентов с ГААА
Результаты комбинированной ИСТ у пациентов с ГАА
Анализ летальности
Результаты терапии ПАА у пациентов с тяжелыми инфекциями
Характеристика пациентов и вариантов ПАА
Структура и характеристика инфекций
Инвазивный аспергиллез
Микробиологическая характеристика инфекций при поступлении
Предшествующая терапия преднизолоном
Антимикробная терапия
Результаты терапии инфекций при поступлении
Характеристика суперинфекций
Патогенетическая терапия ПАА у пациентов с инфекциями при поступлении ТГСК у пациентов с инфекциями
Комбинированная ИСТ
Общие результаты терапии ПАА у пациентов с инфекциями при поступлении
Введение к работе
Актуальность работы.
Приобретенная апластическая анемия (ПАА) - весьма редкое (1-2 случая на 1 млн.
детского населения в год), но чрезвычайно тяжелое заболевание. До внедрения современных методов терапии выживаемость пациентов с ПАА не превышала 20% к концу первого года наблюдения [Camitta ВМ., et al., 1976, 1979; Young N. et al., 1995, 1997; Heimpel H., 2000; Масчан A.A., 2004].
ПАА — заболевание, в основе патогенеза которого лежит иммуноопосредованное истощение пула гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и нарушение их пролиферативного потенциала. Клинические проявления заболевания являются прямым следствием костно-мозговой недостаточности и представлены анемическим синдромом, кровоточивостью и инфекционными осложнениями, спектр и тяжесть которых определяются глубиной и длительностью нейтропении [Bacigalupo А., at al., 2000; Young NS., at al., 2002, 2008; Brodsky RA., Jones RJ., 2005 ].
Оптимальным методом терапии пациентов младше 20 лет является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от геноидентичного родственного донора, которая обеспечивает долгосрочную выживаемость более 80% при полноценном восстановлении гемопоэза и отсутствии риска поздних клональных аномалий. Однако, в реальной практике лишь около 20% больных ПАА имеют совместимого родственного донора и, соответственно, могут рассчитывать на выполнение ТГСК в качестве терапии первой линии [Bacigalupo А., Brand R., et al. 2000; Horowitz MM. at al., 2000; Marsch JC, 2005; Maury S., at al., 2007] Основной альтернативой трансплантации и «золотым стандартом» консервативного лечения ПАА является комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) с применением препаратов антилимфоцитарного/антитимоцитарного глобулина (АЛГ/АТГ) и циклоспорина А (CsA). Комбинированная ИСТ позволяет получить, по данным разных авторов, гематологический ответ у 55-85% пациентов вне зависимости от их возраста и степени тяжести аплазии [Михайлова Е.А., Савченко В.Г., 1997 Масчан А.А., 1998; Dincol G., at al., 2007; Saracco P., at al., 2008].
Тем не менее, несмотря на все успехи, достигнутые в последние 15 лет, остается немало проблем и вопросов, без решения которых дальнейший прогресс в лечении ПАА невозможен.
Так, за последнее 10-летие значительно улучшились результаты проведения ТГСК как от родственных, так и от неродственных HLA-совместимых или частично совместимых доноров. Отработаны режимы кондиционирования, снижающие риск жизнеугрожающей органной токсичности и позволяющие до минтлума. сводить количество отторжений трансплантата, которые в прежние годы являлись одной из основной причин неудач ТГСК. Однако, несмотря на «повышенные» требования к характеристикам донора при трансплантации пациентов с ПАА, а таклсе отработку эффективных режимов посттрансплантационной иммуносупрессии, тяжелые острые РТПХ (реакция трансплантат-против-хозяина), ассоциированные со значительной летальностью, и тяжелые хронические РТПХ, инвалидизирующие пациентов и • снижающие качество их жизни, по-прежнему остаются серьезной проблемой. [Gupta V., Ball SE., at al., 2004; Schrezenmeier H., at al., Siegal D at al., 2008]. Остаются актуальными вопросы о влиянии источника гемопоэтических клеток (костный мозг или периферическая
кровь) и оптимальном количестве трансплантируемых стволовых клеток на конечные результаты трансплантаций.
Остается немало неразрешенных вопросов, касающихся и иммуносупрессивной терапии. В частности, насколько правомочна монотерапия CsA? Каким должен быть алгоритм ведения пациентов, не отвечающих на комбинированную ИСТ, в какие сроки назначать повторный курс АТГ, сколько курсов комбинированной ИСТ необходимо и допустимо проводить прежде чем ставить вопрос о ТГСК от негеноидентичного донора? Нередко дети с ПАА поступают в стационар с бактериальными или грибковыми инфекциями, требующими длительной системной антимикробной терапии. В то же время, успех иммуносупрессивной терапии напрямую может зависеть от того, насколько быстро она начата. В связи с этим актуальным является исследование возможности проведения агрессивной ИСТ и ТГСК у пациентов в период течения активной инфекции.
Все эти и ряд других проблем и стали предметом настоящего исследования.
Цель исследования Разработать и внедрить в практику оптимальную стратегию лечения детей и подростков с приобретенной апластической анемией (ПАА) на основе анализа долгосрочных результатов различных методов лечения репрезентативной группы пациентов.
Задачи исследования:
1. Провести анализ эффективности и отдаленных результатов лечения приобретенной апластической анемии по показателям общей и бессобытийной выживаемости, вероятности развития рецидива и поздних клональных аномалий и установить их зависимость от тяжести аплазии и возраста пациентов
2. Оценить эффективность монотерапии CsA и комбинированной ИСТ «АТГ+ CsA» у больных ПАА по вероятности достижения и кинетике становления гематологического ответа (ГО) на первый курс ИСТ, при отсутствии ГО на первый курс терапии, при проведении повторных курсов ИСТ и лечении рецидивов ПАА.:
3. Проанализировать результаты аллогенной ТГСК у больных с ПАА: сравнить эффективность (риск отторжения, осложнения раннего посттрансплантационного периода, частота РТПХ, долгосрочная выживаемость) ТГСК, проведенных в качестве терапии первой линии и после неудачной ИСТ.
• оценить влияние режима кондиционирования, возраста пациентов и источника гемопоэтических СК: костный мозг и стволовые клетки периферической крови (СКПК) на результаты ТГСК оценить влияние режима кондиционирования и посттрансплантационной иммуносупрессии на риск отторжения трансплантата и развитие острой РТПХ.
4. Сравнить эффективность и безопасность кроличьего АТГ (АТГ-Фрезениус) и лошадиного АТГ (АТГAM) в первой линии ИСТ, а также повторного применения лошадиного АТГ (АТГAM) при отсутствии гематологического ответа на первый курс или рецидиве ПАА.
5. Охарактеризовать клинические и гематологические особенности, а также результаты лечения гепатит-ассоциированных апластических анемий (ГAAA)
6. Оценить выполнимость и результаты комбинированной ИСТ и ТГСК у пациентов с ПАА в период течения тяжелых бактериальных и грибковых инфекций.
7. Провести сравнительную оценку эффективности лечения отдаленных результатов иммуносупрессивной терапии и трансплантации гемопоэтических клеток у больных ПАА. Научная новизна Впервые в России на репрезентативной группе детей и подростков, больных ПАА проведен подробный анализ эффективности и отдаленных результатов различных видов терапии. Показано, что показатель долгосрочной бессобытийной выживаемости (EFS) при применении аллогенной ТГСК составляет 65%, это достоверно выше в сравнении с результатами комбинированной ИСТ (АТГ+ CsA)- 37% и монотерапиии CsA - 27%. В работе проведен детальный анализ вероятности достижения всех видов ГО и кинетики их становления при различных вариантах ИСТ. Определена прогностическая значимость достижения минимального ГО на конечные результаты как первого , так и второго курса комбинированной ИСТ. Так, у пациентов, достигших МО к 100 дню первого курса комбинированной ИСТ, вероятность общей выживаемости составила 88%, при его отсутствии -40%; при проведении второго курса умерли 15 (65%) из 23 пациентов, не достигших МО к 100 дню терапии. Также показано, что вероятность достижения частичного ГО (который расценивается как эффективный гематологический ответ), на первом курсе комбинированной ИСТ составляет 58%, медиана интервала от начала терапии до достижения 4 0 составляет 97 дней, а к 6 месяцам терапии более 80%) пациентов достигают частичного ГО. Исходя из данного анализа был представлен алгоритм лечения пациентов с ПАЛ, не имеющих родственных геноидентичных доноров: определены сроки проведения второго курса комбинированной ИСТ и ТГСК от неродственных доноров.
В работе проведен подробный анализ результатов лечения пациентов, развивших рецидивы после комбинированной ИСТ. Показана высокая эффективность повторного курса терапии АТГ первого рецидива заболевания, 10 летняя OS составила 61%. Однако, у
30% пациентов, развивших повторные рецидивы ПАА, последующие курсы АТГ оказались малоэффективными. В 100% случаев эффективным методом терапии первого и последующего рецидивов ПАА является аллогенная ТГСК как от родственных, так и от неродственных доноров.
В данном исследовании впервые проведено рандомизированное прямое сравнительное исследование эффективности кроличьего и лошадиного АТГ (АТГAM vs АТГ- Фрезениус). Показана достоверно более высокая эффективность препарата АТГ AM в первой линии терапии. Препарат АТГ-Фрезениус оказался эффективным во второй линии терапии у обоих пациентов, которым был проведен по поводу рецидивов ПАА, развившихся после использования АТГАМа в первой линии терапии. Также впервые проведен анализ применения повторных курсов АТГ от одного вида животного (лошадиного препарата АТГ AM), показана их высокая эффективность и безопасность. OS у пациентов, получивших повторный курс, составила 52%; сывороточная болезнь (СБ) достоверно реже развилась после второго курса АТГАМа.
В работе проанализирована большая группа пациентов с гепатитассоциированными АА (ГААА), охарактеризованы закономерности их развития и продемонстрированы высокие результаты терапии пациентов с ГААА по показателям OS (88%), и EFS (70%)). Показано, что полный ГО при проведении первого курса комбинированной ИСТ достоверно чаще достигается у пациентов с ГААА (72%) в сравнении с идиопатическими формами аплазии(38%)).
Впервые проанализированы результаты специфической терапии ПАА репрезентативной группы пациентов с тяжелыми инфекциями. Показано, что применение глюкокортикоидов в терапевтических дозах более 2-х недель напрямую коррелирует с вероятностью развития жизнеугрожающих инфекций. Также показано, что проведение комбинированной ИСТ (АТГ + CsA) и ТГСК больным с жизнеугрожающими инфекциями не приводит к ранней (до 30 дней летальности) при условии адекватной антимикробной терапии, OS. составила 51%.
Научно-практическая значимость работы • На основании данных, полученных в настоящем исследовании, представлен общий алгоритм терапии пациентов с ПАА. Представлено доказательное обоснование выбора терапии первой линии: ТГСК при наличии родственного геноидентичного донора или комбинированная ИСТ при отсутствии донора. Сформулированы принципы выбора препарата АТГ в терапии первой и второй линии, показана эффективность и безопасность применения повторных курсов АТГ от одного вида животного.
• На основании изучения кинетики становления ГО при проведении ИСТ разработана тактика ведения терапии больных с рефрактерной ПАА с определением сроков перехода к терапии второй и последующих линий. Показано, что аллогенная ТГСК, как от родственных совместимых, так и от неродственных доноров, является единственным эффективным методом лечения рефрактерных форм ПАА. • Определена тактика ведения больных с рецидивами ПАА, показано, что пациенты с первым рецидивом, развивающимся в процессе проведения комбинированной ИСТ, достигают быстрого повторного эффективного ГО после второго курса ИСТ. Однако, при повторных рецидивах комбинированная ИСТ малоэффективна, заболевание принимает
рецидивир)тощий характер, единственным методом терапии таких пациентов является • Показано, что интенсивность патогенетической терапии ПАА (ТГСК и ИСТ) не должна редуцироваться у пациентов с тяжелыми инфекциями.
Внедрение в практику.. Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России: Российской детской клинической больнице, Росздрава, г. Москва, Морозовской ДГКБ №1, г. Москва, ДГКБ №1, г. Санкт-Петербург, Московском областном онкологическом диспансере, г.
Балашиха, ОДКБ г. Екатеринбург, ОДКБ, г. Челябинск, ОДКБ №1, г. Воронеж, ДГКБ №3, г. Ярославль, ДГКБ №4, г. Новокузнецк. Материалы диссертации используются на лекциях и практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов Российского государственного медицинского университета им. Н.Н. Пирогова.
Основные полозкения, выносимые на защиту.
1. Сравнительная оценка эффективности ТГСК, моно или комбинированной ИСТ в первой линии терапии ПАА показала достоверное преимущество в бессобытийной выживаемости больных, получивших аллогенную ТГСК (65%) по сравнению с пациентами, получившими монотерапию CsA (27%) или комбинацию АТГ и CsA (38%).
2. Тяжесть ПАА оказывает прямое влияние на показатель как общей, так и бессобытийной выживаемости при проведении ИСТ. При монотерапии CsA общая выживаемость при среднетяжелых формах ПАА составила 77%, при тяжелых - 40% и сверхтяжелых - 18%; бессобытийная выживаемость составила 44%, 25% и 9%, соответственно. При комбинированной ИСТ общая выживаемость при тяжелых формах составила 76%, при сверхтяжелых - 64%; бессобытийная выживаемость - 48% и 33 %, соответственно. Тяжесть ПАА не повлияла на результаты ТГСК, OS при тяжелых формах составила 75%, при сверхтяжелых- 79%. Возраст пациентов не влияет на результаты специфической терапии ПАА: OS у пациентов до 3-х лет равняется 52%, в группе 4-10 лет 62%, в группе старше 10 лет - 63%.
3. Критериями рефрактерности ПАА к ИСТ, указывающими на необходимость коррекции терапевтической тактики, являются: отсутствие минимального ГО к 100 дню терапии или отсутствие частичного ГО к 180 дню терапии.
4. Терапией второй линии пациентов, рефрактерных к первому курсу ИСТ, является АТГ и/или ТГСК от неродственного HLA-совместимого донора. Вероятность достижения частичного (59%) и полного (37%) ГО при проведении второго курса ИСТ сопоставима с таковыми при проведении первого курса (58% и 51%, соответственно). Отсутствие минимального ГО ответа к 100 дню после второго курса ИСТ ассоциирована с низкой вероятностью гематологического восстановления и высоким уровнем летальности.
5. Эффективность ТГСК не зависит от интервала от начала заболевания до ее проведения и от количества курсов предшествующей терапии. OS пациентов (п-39), получивших ТГСК в первой линии составила 72%. Все 12 пациентов, получивших ТГСК из-за рефрактерного течения или рецидива ПАА, развившегося на иммуносупрессивной терапии, живы и находятся в длительной полной ремиссии.
6. У пациентов с рецидивами ПАА после первого курса комбинированной ИСТ при отсутствии геноидентичного донора показаны повторные курсы АТГ. Все пациенты, получающие второй курс ИСТ по поводу рецидива, достигают частичного или полного ГО. OS у пациентов после первого рецидива составляет 62%, вероятность повторного рецидива - 30%. Наиболее эффективным методом у больных со вторым и последующими рецидивами ПАА является ТГСК. Проведение ИСТ для повторных рецидивов ПАА позволяет достигать лишь кратковременных эффектов.
7. При прямом сравнительном изучении эффективности различных видов АТГ (АТГАМ VS АТГ-Фрезениус) в первой линии терапии, показано, что АТГАМ достоверно более эффективен, чем АТГ-Фрезениус. Вероятность достижения частичного и полного ГО в группе АТГАМа составила 80%, в группе АТГ-Фрезениус - 41%.
8. Повторное применение лошадиного антитимоцитарного глобулина (АТГАМ) является эффективным и безопасным, частичный и полный ГО был получен у 12 (44%) из 27 человек. Достоверно реже сывороточная болезнь (СБ) развилась после повторного курса АТГАМа - 10 (37%) из 27, чем после первого курса - 19 (70%) из 27 человек.
9. Гепатиты, приводящие к развитию ПАА, в подавляющем большинстве случаев (32 из 33) являются серонегативными, носят тяжелый фульминантный характер с высоким уровнем аминотрансфераз и билирубина. ГААА может развиваться не только в течение 7 месяцев после перенесенного гепатита, но и параллельно с гепатитом (2 из 33).
Эффективность специфической терапии ГААА (ТГСК или ИСТ) не зависит от активности гепатита на момент установления диагноза. При ГААА высокоэффективной терапией является не только ТГСК (полной ремиссии достигли все 4 пациента, получившие ТГСК), но и ИСТ. OS при использовании комбинированной ИСТ у пациентов с ГААА составила
88%, вероятность достижения полного ГО после первого курса терапии - 72%.
10. Тяжелые бактериальные и грибковые инфекции у пациентов с ПАА не являются противопоказанием для специфической терапии. OS у пациентов с тяжелыми инфекциями, получивших терапию ПАА, составила 51%, EFS -31%. Летальность в течение первых трех месяцев от начала специфической терапии у данных пациентов составила 11% (4 пациента).
Апробация работы.
Апробация работы проведена на заседании Ученого совета ФНКЦ ДГОИ 29.04.08г.
По теме диссертации опубликовано 23 научных работы, в том числе 17 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ и в 3 зарубежных журналах. Материалы и основные положения работы доложены на XXX Европейском конгрессе по трансплантации костного мозга, Барселона (2004); на Международном конгрессе по проблемам детской гематологии, онкологии, трансплантации гемопоэтических клеток и реабилитации онкогематологических больных, Екатеринбург (2006); на VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва (2007); на X и XI Международных симпозиумах «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии», Минск. (2007, 2008); на ежегодных общероссийских совещаниях руководителей детских онкогематологических центров и отделений «Актуальные проблемы детской гематологии и онкологии», Москва (2006, 2007, и 2008); на научнопрактической конференции «Достижения в гематологии и трансфузиологии», Москва Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа включает: введение, обзор научной литературы по патогенезу, клиническим проявлениям и терапии ПАА, главы «Материалы и методы», пяти глав собственных исследований, заключения, выводов исследования и практических рекомендаций. Прилагается список использованной литературы и сокращений. Общий объем диссертации составляет страниц печатного текста и страниц списка литературы, сопровождаемых иллюстрациями и таблицами.
Место выполнения работы.
Работа выполнена в отделениях общей гематологии (зав. отделением к.м.н. М.А.
Масчан), онкогематологии (зав. отделением д.м.н., Н.В. Мякова) и трансплантации костного мозга (зав. отделением д.м.н. Е.В. Скоробогатова) Российской детской клинической больницы (РДКБ), г. Москва, (главный врач - д.м.н. профессор Н.Н
Ваганов), и Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии (ФНКЦ ДГОИ), г. Москва, (директор - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор, А.Г. Румянцев).
