Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. Острый миелоидный лейкоз у детей: современное состояние проблемы. Обзор литературы.
1.1.
1.2.
1.2.1.
1.2.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.5.1.
1.5.2.
1.5.3.
1.6.
1.7.
1.7.1.
1.7.2.
1.7.3.
1.7.3.1.
1.7.3.2.
1.7.3.3.
1.7.4.
1.7.5.
1.8.
1.9.
1.9.1.
1.9.2.
1.10.
1.11.
Определение и этиология ОМЛ
Этиология и патогенез ОМЛ
Молекулярный патогенез ОМЛ
Врождённые мутации, предрасполагающие к ОМЛ
Клинические характеристики ОМЛ
Морфологические и иммунологические характеристики ОМЛ
Цитогенетические характеристики ОМЛ
Изменение числа хромосом
Структурные изменения хромосом
Сложный аберрантный кариотип
Прогностические характеристики ОМЛ
Терапия ОМЛ у детей
Индукция ремиссии
Постремиссионная терапия
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Аллогенная ТГСК
Аутологичная ТГСК
Сроки ТГСК
Поддерживающая терапия
ЦНС-направленная терапия
Новые направления терапии ОМЛ
Осложнения терапии ОМЛ
Лейкостатические осложнения
Цитозаровое лёгкое
Инфекционные осложнения
Терапия инфекционных осложнений
Глава 2. Материалы, методы исследования и лечения больных по протоколу ОМЛ-2000
Анализируемая группа пациентов
Критерии включения в исследование
Диагностические исследования
Диагностические критерии
Стратификационные критерии и группы риска
Обоснование протокола
Дизайн протокола и терапевтические схемы
Терапия ЦНС
Пилотные версии протокола
Лабораторный и клинический мониторинг
Критерии оценки терапии
Критерии осложнений терапии и инфекций
Сопроводительная терапия
Статистический анализ
Стр. 5-15
Глава 3. Характеристика исследуемой группы больных с ОМЛ 95 -
3.1. Клинические характеристики 95
В озраст больных 9 5
Морфологические характеристики 95
Инициальный лейкоцитоз 96
Лейкемическое поражение ЦНС 97
Экстрамедуллярное поражение 98
3.2. Цитогенетические характеристики 99
Данные хромосомного анализа 99
Данные молекулярно-генетического исследования 100
Структура цитогенетических характеристик во всей группе 100 больных
Структура цитогенетических характеристик в клинических 102 группах больных
Группы риска 103
Оценка характеристики исследуемой группы больных 105
Глава 4. Результаты лечения больных ОМЛ 110
4.1. Оценка эффективности терапии во всей группе больных ОМЛ ПО
Результаты терапии по пилотным и основной версиям ПО
Результаты терапии в двух детских гематологических центрах 112
Результаты терапии во всей группе и оценка её эффективности 112
Оценка эффективности терапии в группах риска 117
Оценка эффективности терапевтических элементов протокола 120 ОМЛ-2000
Циторедуктивная фаза 120
Индукция ремиссии 121
Выполнимость двойной индукции ADE-HAM в режиме 121 интенсивного тайминга
Индукция для больных, которые не получили НАМ 121
Индукция для больных с inv( 16) 121
Результаты индукции во всей группе больных 121
Оценка ответа на инициальную терапию 123
Оценка эффективности индукции 127
Выполнение плана стратификации, результаты 131 постремиссионной терапии и оценка её эффективности
Глава 5. Оценка эффективности терапии по протоколу ОМЛ-2000 в 138
клинических и цитогенетических группах риска больных ОМЛ
5.1. Результаты лечения в клинических группах риска больных с 138
Результаты лечения в различных возрастных группах детей с 138 ОМЛ
Результаты лечения в группах больных с различной величиной 140 инициального лейкоцитоза
Результаты лечения в группе больных с поражением ЦНС 142
Результаты терапии в группе больных с экстрамедуллярным 145 поражением
Оценка эффективности терапии в клинических группах риска 146 детей с ОМЛ
5.2. Оценка эффективности терапии больных с ОМЛ в группах с 152
различными цитогенетическими характеристиками
Глава 6. Оценка эффективности сопроводительной терапии у детей, 161
получавших терапию по протоколу ОМЛ-2000
6.1. Гематологическая токсичность 161
Восстановление гемопоэза после двойной индукции ADE- 161 НАМ в режиме интенсивного тайминга
Восстановление гемопоэза в постремиссионной терапии 161
Восстановление гемопоэза при терапии по пилотным и 161 основной версии протокола
Оценка эффективности сопроводительной терапии 163 препаратами G-CSF
6.2. Инфекционные осложнения 163
Частота инфекционных осложнений 163
Клинические характеристики инфекционных осложнений 164
Бактериологические и микологические характеристики 167 инфекционных осложнений
Клинические характеристики больных с инфекионными 168 осложнениями
Сепсис 169
Исходы инфекционных осложнений 170
Оценка эффективности сопроводительной терапии 170 инфекционных осложнений
6.3. Синдром «цитозарового лёгкого», результаты терапии и 172
оценка её эффективности
ВЫВОДЫ 180
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 183
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 185
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 222
Введение к работе
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - гетерогенная группа клональных заболеваний гемопоэтической ткани миелоидной линии дифференцировки с широким спектром морфологических, цитогенетических, молекулярных и иммунологических характеристик. Частота достижения ремиссии и продолжительная выживаемость у взрослых больных с ОМЛ зависят от возраста, цитогенетических и молекулярпо-гепетических характеристик опухолевых клеток и составляют 55 - 90% и 5 - 40% соответственно [2, 39, 180]. Современная терапия позволяет получить ремиссию у 85% - 90% детей с ОМЛ, смертность в ремиссии от осложнений составляет от 2 до 10%. Рецидивы развиваются у 30 - 40% детей с ОМЛ, наиболее часто - в течение первых двух лет от начала лечения [70, 153,154, 173, 218, 236, 244, 266].
По разным данным, вероятность продолжительной бессобытийной выживаемости (event-free survival, EFS) у детей с ОМЛ составляет от 30% до 55% [67, 70, 153, 168, 228, 229]. Результаты терапии не одинаковы у всех детей с этой гетерогенной группой заболеваний. Так, целенаправленная патогенетическая терапия позволила добиться излечения более, чем у 75% детей с острым промиелоцитарным лейкозом и t(15;17) [3, 30, 188, 253]. Этот вариант ОМЛ является идеальной моделью, демонстрирующей идею дифференцированной патогномоничной терапии.
Прогноз исхода заболевания у детей с ОМЛ различен; ещё двадцать лет назад основными прогностическими критериями считались возраст начала заболевания, морфологический вариант ОМЛ и величина инициального лейкоцитоза. Сегодня показано, что вероятность продолжительной выживаемости у детей с благоприятными цитогенетическими аномалиями (t(15;17)(p21;qll), t(8;21)(q22;q22), inv(16)(pl3;q22) и t(16;16)(pl3;q22)) при адекватной терапии может достигать 80%. Неблагоприятными в прогностическом отношении характеристиками кариотипа являются сложные аномалии
кариотипа, (-5;5q-), (-7/7q-), inv (3), t(3;3), и аномалией llq23 кроме t(9;ll); у больных с такими аномалиями вероятность долговременной бессобытийной выживаемости не превышает 25%. К промежуточному прогнозу относятся все остальные цитогнетические характеритики; вероятность продолжительной EFS у таких пациентов составляет около 30 - 40% [66, 71, 117, 118, 228, 239, 306]. Исходя из этого, нужно искать пути решения изложенных выше проблем. Назрела насущная необходимость определения современных критериев, на основании которых возможно дифференцировать группы риска больных с ОМЛ и стратифицировать терапию согласно этим группам. Кроме того, для улучшения результатов терапии необходимо добиться увеличения частоты ремиссии, уменьшить смертность в ремиссии от осложнений и снизить число рецидивов.
Частота достижения ремиссии зависит от числа рефрактерных к терапии случаев заболевания и уровня доремиссионной смертности. Увеличение эффективности индукции ремиссии возможно: как за счёт наращивания её интенсивности - известны примеры применения двойных индукций и сокращения перерывов межд курсами индукционной терапии [52, 168, 240, 312, 314], так и за счёт увеличения доз индукционных препаратов [18]. Поскольку доремиссионная смертность в основном обусловлена лейкостазом и геморрагическим синдромом, а также септическими осложнениями [69, 316], для её снижения требуется следование высочайшим стандартам сопроводительной терапии.
Естественной возможностью уменьшить смертность в ремиссии от осложнений лечения является снижение интенсивности (и, соответственно, токсичности) терапии у тех больных, чей прогноз более благоприятен. Снизить же число рецидивов возможно посредством интенсификации терапии больным с худшим прогнозом — наиболее эффективным в этом отношении методом является ТГСК [1, 18, 104, 159, 168, 228, 229].
Таким образом, для оптимизации терапии ОМЛ у детей необходимо разработать высокоинтенсивную программу индукции ремиссии, позволяющую добиться максимальной эрадикации пула лейкемических клеток, в сочетании с сопроводительной
терапией, способной профилактировать лейкостаз и геморрагические осложнения; выделение больных, которым показано включение аллогенной, а при отсутствии донора — аутологичной ТГСК в программу лечения; разработать сопроводительную терапию в постремисионной фазе лечения, позволяющую снизить токсичность терапии и смертность в ремиссии.
В связи с вышеизложенным, проспективное кооперативное исследование, посвященное оптимизации эффективности лечения ОМЛ у детей и учитывающего обсуждаемые опции, представляет научный интерес и его результаты могут быть использованы в дальнейшей разработке стратегии клинических исследований и терапии ОМЛ у детей.
Цель исследования
Разработать, апробировать в проспективном кооперированном исследовании и внедрить в практику программу терапии ОМЛ у детей, стратифицированную относительно групп риска с использованием новых терапевтических опций: интенсивного тайминга в двойной индукции, дифференцированной постремиссионной терапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и интенсивной сопроводительной терапией.
Задачи исследования
Провести анализ результатов кооперированных мультицентровых исследований и на его основе разработать протокол дифференцированной терапии ОМЛ у детей с учётом стратификации относительно групп риска и использованием модифицированных терапевтических опций (интенсивный тайминг в двойной индукции, дифференцированная индукционная и постремиссионная терапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток).
Разработать проспективную базу данных кооперированного исследования ОМЛ-2000 в двух центрах (ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ
(Минск, Беларусь)) с включением паспортных, лабораторных, клинических (нейролейкоз, инициальный лейкоцитоз, экстрамедуллярное поражение), цитогенетических характеристик (данные хромосомного и молекулярно-биологического анализа) и других параметров для оценки эффективности терапии и течения заболевания.
Оценить демографические характеристики больных, варианты ОМЛ в соответствии с классификацией FAB, клинические и цитогенетические характеристики.
Оценить эффективность и выполнимость двойной индукции, эффективность циторедуктивной фазы, выполнимость стратификации и результаты ТГСК согласно протоколу - во всей группе и в группах стандартного, среднего и высокого риска согласно критериям International Working Group (Cheson B.D., 2003).
Оценить прогностическое значение возраста больных, величины инициального лейкоцитоза, экстрамедуллярных очагов и нейролейкоза. Провести анализ результатов терапии внутри групп риска и оценить значение для прогноза различных цитогенетических характеристик ОМЛ.
Разработать и внедрить в практику методы сопроводительной терапии, необходимой для проведения лечения по разработанному протоколу ОМЛ-2000 и на основе исследования провести анализ гематологической токсичности и инфекционных осложнений терапии, оценить клинические характеристики больных с доказанными бактериальными и грибковыми инфекциями и результаты терапии инфекционных осложнений; оценить частоту развития синдрома «цитозарового лёгкого», клинические характеристики больных и исходы этого осложнения.
Научная новизна Разработан оригинальный протокол для лечения детей с ОМЛ, терапевтическая стратификация в котором впервые основана на использовании цитогенетических факторов в качестве критериев групп риска неудачи терапии; протокол содержит новаторские
терапевтические элементы - двойную индукцию в режиме интенсивного тайминга с использованием высоких доз Ага-С и циторедуктивную фазу для пациентов с риском лейкостаза. По разработанному протоколу впервые в России и Беларуси проведено проспективное международное кооперативное исследование эффективности лечения ОМЛ у детей в возрасте до 18 лет в двух центрах: ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь).
Разработана, сертифицирована и внедрена в практику проспективная база данных, позволяющая анализировать клинические и лабораторные данные, в том числе проводить статистический анализ результатов терапии и мониторинг результатов у детей и подростков с ОМЛ.
Результаты лечения согласно разработанному протоколу являются сравнимыми с данными международных исследовательских групп, что является несомненным достижением для терапии ОМЛ у детей на территории стран-участниц исследования. Уровень достижения ремиссии составил 86,4%, доремиссионная летальность - 4,5%, смертность до ремиссии - 4,5%, доля пациентов с рефрактерным ОМЛ - 9,1%, вероятность рецидивов - 40,1%), смертность в ремиссии - 9,1%. Доля детей, находящихся в первой полной ремиссии, составила 36,1%, EFS - 35%, RFS - 50% и OS - 48%.
Разработанные терапевтические элементы протокола ОМЛ-2000 продемонстрировали высокую выполнимость и эффективность. С целью наиболее полной эрадикации лейкемичсских клеток была разработана двойная индукция ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга с включением высоких доз Ага-С. Эта индукция была выполнена у 129 из тех 143 детей, которым планировалось её провести (90,2%), ремиссия была получена у 84,3% больных. Циторедуктивная фаза терапии, разработанная с целью профилактики лейкостаза у больных с риском этого осложнения, была успешно проведена у всех 19 нуждавшихся в ней больных, которые составляли 12,4% от всей группы. Благодаря успешной циторедуктивной фазе у всех больных с риском развития
лейкостатических осложнений благополучно удалось добиться в короткие сроки (медиана - 4 дня) снижения количества лейкоцитоза и начать проведение индукционного курса без осложнений.
Определена эффективность лечения в зависмости от цитогенетических групп риска: так, в группе стандартного риска EFS составила 50%, против 30% и 29% соответственно в группах среднего и высокого риска (р=0,009). Применение аллогенной ТГСК в программе лечения больных способно достоверно увеличить вероятность EFS до 80% у больных среднего и высокого риска, в то время как у больных той же группы, отказавшихся от ТГСК в пользу блока химиотерапии, вероятность EFS составила только 12% (р=0,00001). Вероятность EFS у больных, которым ТГСК не была запланирована, составила 50%, в группе ауто-ТГСК - 43%. Таким образом, преимущества аллогенной ТГСК для больных среднего и высокого риска являются абсолютно доказанными.
Интенсивная терапия нивелирует прогностическое значение таких клинических проявлений ОМЛ в дебюте заболевания, как экстрамедуллярные очаги, поражение ЦНС и инициальный гиперлейкоцитоз. Исследование продемонстрировало, что результаты терапии согласно протоколу у таких больных не имели достоверных, а часто и существенных различий в сравнении с остальными: у больных с хлоромами EFS составила 35% против 33% без них; 50% у больных с нейролейкозом и 33% с интактной ЦНС (р=0,7); хотя результаты терапии у больных с гиперлейкоцитозом были существенно ниже, чем у остальных - EFS 18% против 36 - 38%, это различие недостоверно (р=0,14). Кроме того, не получено данных, свидетельствующих о серьёзном значении возраста начала заболевания: EFS в различных возрастных группах колебалась в пределах 31% -41%(р=0,8).
Оценка результатов лечения у больных с различными цитогенетическими критериями подтвердила эффективность дифференцированной терапии: больным стандартного риска с inv(16) для получения наилучших результатов (уровень достижения ремиссии 100%,
медиана продолжительности ремиссии 52 мес, вероятность EFS 70%) потребовалась наименее агрессивная терапия. У больных с t(8;21) полученные результаты ниже, несмотря на более интенсивную терапию (частота ремиссии 93%), медиана её продолжительности 22 мес, EFS 44%). Стало очевидным, что для больных с этой транслокацией необходим ещё более дифференцированный подход к лечению, так как результаты терапии больных с «нестандартной» цитогенетикой 1(8 ;21) были достоверно хуже результатов терапии в остальной группе: EFS 0% и 57% соответственно (р=0,004).
Исследование показало, что разработанный подход к сопроводительной терапии позволяет проводить высокоинтенсивную терапию ОМЛ у детей. Так, выполнимость двойной индукции ADE-HAM с включением высоких доз Ага-С в режиме интенсивного тайминга была очень высокой - 90,2%), при этом препараты G-CSF были необходимы 27,4% больных, достигших ремиссии (медиана продолжительности применения составила 8 дней); медиана продолжительности интервала до полного восстановления гранулоцитопоэза составила 27 дней. Своевременное начало антибактериальной терапии и глюкокортикоидных гормонов позволило успешно купировать синдром «цитозарового лёгкого» у всех больных с этим осложнением, которые составили 12,6%) от всей группы; в итоге это осложнение не было фактором, лимитирующим продолжение лечения и не оказало влияния на его дальнейшие результаты. Анализ инфекционных осложнений показал, что в наибольшей степени им были подвержены больные с t(8;21), которые составили 3/4 умерших от инфекционных осложнений детей и 1/2 больных, из-за инфекционных осложнений прекративших терапию по протоколу.
Практическое значение
Впервые проведено кооперативное международное проспективное исследование,
посвященное эффективности и безопасности разработанной интенсивной
дифференцированной терапии ОМЛ у детей в двух крупных детских
онкогематологических центрах в России и Белоруссии. Создан исследовательский
протокол, в котором определены цели и задачи исследования, разработаны диагностические критерии, определены группы риска неудачи лечения и разработаны соответствующие им рукава терапевтической стратификации. Разработаны новые терапевтические элементы, которые позволяют достичь высокого уровня ремиссии и сравнимых с международными долгосрочных результатов: циторедуктивная прединдукционная терапия, двойная индукция в режиме интенсивного тайминга, режимы кондиционирования для ауто- и алло-ТГСК. Разработаны подходы к сопроводительной терапии, благодаря которым стало возможным проведение терапии в режиме интенсивного тайминга. Разработана сопроводительная терапия, позволяющая быстро и полностью купировать специфический синдром «цитозарового лёгкого» без ограничения дальнейшей противолейкемической терапии. При использовании настоящего протокола необходимы современные диагностические методы: всестороннее клиническое исследование, морфологическое и иммунологическое исследования опухолевых клеток, обязательное полное цитогенетическое исследование (хромосомный и молекулярно-биологический анализ) для каждого больного и условия для клинико-лабораторного мониторинга. Лечение по разработанному протоколу требует высокотехнологичного оснащения, обученного высококвалифицированного персонала и достаточного предшествующего опыта проведения полихимиотерапии и сопроводительной терапии, то есть его проведение возможно только в современных многопрофильных детских клиниках.
Положения, выносимые на защиту 1. Разработан и внедрён в практику протокол для лечения ОМЛ у детей, включающий высокоинтенсивную терапию и ТГСК, основанный на стратификации по группам риска. Определены критерии групп риска, которыми являются цитогенетические характеристики ОМЛ, продемонстировавшие своё значение при оценке результатов терапии по
протоколу. Применение разработанной терапии нивелировало бывшие ранее актульными клинические факторы риска (возраст больных, величина инициального лейкоцитоза, наличие нейролейкоза и экстрамедуллярных поражений).
Анализ результатов проспективного кооперированного исследования, проведённого в группе детей с ОМЛ в возрасте до 18 лет в двух центрах: ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь) позволил дать оценку выполнимости и эффективности новых терапевтических элементов. Запланированная двойная индукция ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга была выполнена у 90,2% больных, ремиссия получена у 84,3%. Циторедуктивная фаза успешно проведена у всех пациентов с риском развития лейкостаза без каких-либо осложнений, что позволило провести основную индукцию. Режимы кондиционирования ТГСК показали высокую эффективность, вероятность EFS у больных после аллогенной трансплатации составила 80%, после аутологичной - 43%. Достоверные различия долгосрочных результатов у больных, получивших алло- и ауто-ТГСК и у пациентов, получивших вместо запланированной трансплантации блок ПХТ (EFS 12%), подтвердили то, что разработанные терапевтические элементы послужили оптимизации терапии.
Критериями стандартного риска в разработанном протоколе являлись следующие цитогенетические характеристики: inv(16) и t(8;21). Результаты терапии в группе из 40 больных стандартного риска были следующими: ремиссия у 95%, вероятность EFS - 50%, RFS - 64% и OS - 72%, что даёт основания считать разработанную для этой группы терапию оптимальной. Критерии высокого риска: аномалии (-5/5q-), (-7/7q-), inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26), сложного кариотипа и аномалии llq23, кроме t(9;ll); критериями среднего риска являлись все остальные цитогенетические характеристики. Результаты терапии в группах среднего и высокого риска: ремиссия у 73,8% и 88,3% больных соответственно, вероятность EFS, RFS и OS - 30%, 43% и 41% и 29%, 46% и 34%
соответственно; для пациентов этих групп риска требуется дальнейшее
совершенствование терапии.
4. Описаны условия выполнения данного протокола, разработаны методы
сопроводительной терапии токсических и инфекционных осложнений (применение
препаратов G-CSF, терапевтическая тактика при развитии синдрома «цитозарового
лёгкого»), что позволило проводить высокинтенсивную терапию и управлять ситуацией
при развитии осложнений.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в лечебную практику оделений общей и
онкогематологии ФГУ РДКБ Росздрава и клинических подразделений РНПЦ ДОГ
Минздрава республики Беларусь и используются в материалах лекций и практических
занятий для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов
Российского Государственного Медицинского Университета. Разработанный протокол
для лечения ОМЛ у детей применялся в течение 7 лет, что послужило основанием для
разработки новой усовершенствованной версии протокола терапии, предложенной для
дальнейшего расширенного кооперативного исследования.
Апробация диссертации
Диссертация апробирована 27.12.08 на Научно-практической конференции
научных сотрудников отдела ФГУ «ФНКЦ ДГОИ», кафедры клинической гематологии,
онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической педиатрии ФУВ РГМУ и
врачей Российской Детской Клинической Больницы. Материалы диссертации доложены:
на I Всероссийском съезде гематологов, на XXII международной конференции «Лейкозы
и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (Москва, 2002); на III, V и VII
рабочих совещаниях «Организационные вопросы совершенствования
специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями» (Москва, 2002, 2004, 2006); на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004); на II Всероссийском съезде гематологов (Москва, 2006); на XI Конгрессе педиатров России (Москва, 2007), на XXXIV Международной Гематологической Школе (Москва, 2008) и на 48th Annual Scientific Meeting of British
Society for Haematology incorporating the 6 Bi-annual I-BFM Leukaemia Symposium SECC (Глазго, Великобритания, 2008). По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ.
Выполнение работы Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава (директор ФГУ ФНКЦ ДГОИ - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев) на базе Российской Детской Клинической Больницы Росздрава (главный врач — заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Ваганов).
![Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс]](/i/i/4240/188772.png "Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс] Шамардина Анастасия Вячеславовна")
![Функциональное состояние почек у детей с острым лимфобластным лейкозом в процессе терапии по протоколу ALL-BFM-90m [Электронный ресурс]](/i/i/4499/199706.png "Функциональное состояние почек у детей с острым лимфобластным лейкозом в процессе терапии по протоколу ALL-BFM-90m [Электронный ресурс] Дунаев Сергей Михайлович")