Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс] Шамардина Анастасия Вячеславовна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Терапия рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей (Обзор литературы) 11

Факторы риска рецидива ОЛЛ у детей 13

Минимальная остаточная болезнь 21

Терапии рецидивов с поражением ЦНС 23

Подходы в терапии тестикулярных рецидивов 16

Прогностические факторы: время, локализация, иммунофенотип 21

Результаты терапии рецидивов в России 27

ГЛАВА 2. Пациенты и методы 29

Характеристика пациентов 29

Методы исследования и лечения 36

Диагностика и определение событий 46

Терапевтический план протокола ALL-REZBFM-90 48

Терапевтический план протокола ALL-REZ BFM-95 51

Определение событий 54

Анализ результатов лечения и статистические методы 55

ГЛАВА 3. Результаты исследований : 56

Характеристика рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей, 56

ГЛАВА 4. Результаты исследований:

Отсутствие ответа на лечение у детей с острым лимфобластным лейкозом.

ГЛАВА 5 Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

• Факторы риска рецидива ОЛЛ у детей
• Прогностические факторы: время, локализация, иммунофенотип
• Характеристика пациентов
• Терапевтический план протокола ALL-REZ BFM-95

Введение к работе

Актуальность темы

В первом в России многоцентровом рандомизированном исследовании, посвященном изучению эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей, семилетняя бессобытийная выживаемость пациентов составила 72%. Эффективность терапии была одинакова на двух изучаемых терапевтических программах: ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91 (Тимаков А.М., 2003). Но при сравнении результатов лечения детей с ОЛЛ в клиниках Германии и России при одинаковой эффективности терапии были выявлены достоверные различия. [22] Рефрактерность к проведенной терапии является значимым фактором снижения выживаемости пациентов. Анализ инициальных клинических характеристик больных, не ответивших на терапию, особенно в зависимости от протокола лечения (более интенсивного - ALL BFM 90 и менее интенсивного - ALL MB 91), в рамках исследуемых протоколов дает возможность выявить и систематизировать признаки, обуславливающие резистентное течение болезни. Ранняя интенсификация или изменение тактики терапии у таких пациентов, возможно, позволит уменьшить число рефрактерных пациентов. Рецидивы заболевания представляют собой отдельную группу и самую большую неудач терапии ОЛЛ. До сих пор в России эффективность лечения рецидивов ОЛЛ остается невысокой (Хомякова Т.Е.,2002). Анализ характера рецидивов, а также анализ результативности терапии рецидивов в зависимости от первичного протокола лечения (ALL BFM 90 или ALL MB 91) имеет основной целью определить особенности клинического течение рецидива в зависимости от характера программы терапии первичного ОЛЛ.

Ожидаемые результаты будут использованы в дальнейшем в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-MB и позволят увеличить эффективность лечения детского ОЛЛ у детей, что обуславливает актуальность данной работы.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения ОЛЛ в мультицентровом рандомизированном исследовании у детей на основании анализа причин неудач терапии заболевания, приводящих к снижению выживаемости пациентов в российских клиниках. Задачи исследования:

1. Выявить причины устойчивости пациентов с острым лимфобластным лейкозом, к терапии, по инициальным клиническим характеристикам; в зависимости от терапевтической группы, провести их анализ. Проследить дальнейшую результативность их терапии.

2. Проанализировать клинические особенности пациентов с очень ранними рецидивами.

3. Провести анализ пациентов с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от терапевтической группы, инициальных клинических характеристик, времени возникновения и локализации рецидива.

4. Провести анализ выживаемости детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной программы лечения МБ 91 или БФМ 90

5. Провести анализ результатов программного лечения рецидивов по протоколам БФМ 95 и БФМ 90 для лечения рецидивов у пациентов, первично получивших программную терапию по протоколам МБ 91 и БФМ 90

Материалы и методы

В исследование включены 853 больных с ОЛЛ, поступивших в 11 региональных центров детской онкологии/гематологии России в период с августа 1995 г. по май 2002 г. в рамках мультицентрового исследования ОЛЛ МБ 91/ ОЛЛ БФМ 90 среди которых 27

8 пациентов не ответили на терапию, у 135 детей развились рецидивы ОЛЛ в различные

сроки от начала инициального протокола.

Научная новизна

Впервые на основании анализа результатов рандомизированного многоцентрового клинического исследования двух различных протоколов лечения ОЛЛ проведено сравнение характера рецидивов и оценка их прогноза. Определены инициальные клинические характеристики больных, не отвечающих на индукцию ремиссии ОЛЛ и оказавшихся рефрактерными к лечению. Определена результативность лечения ОЛЛ этих пациентов в зависимости от первичной программы лечения. Проведен анализ характеристик пациентов с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной терапевтической группы, времени возникновения и локализации рецидива, а также определена их выживаемость с оценкой использованного для лечения первого острого периода протокола.

Внедрение в практику

Результаты исследования эффективности дальнейшего лечения пациентов, не ответивших на терапию по программам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволят определить подходы к улучшению терапии этой группы пациентов.

Результаты исследования эффективности терапии рецидивов ОЛЛ у детей, получивших лечение по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволят выявить оптимальные пути лечения пациентов этой группы, в том числе и в зависимости от первичной терапии.

9 Список работ, опубликованных по теме диссертации^

1) Е.В. Самочатова, К.С. Асланян, Л.Ю. Беликова_;Д.Ю. Вовк, Е.Е; Долгих, С.А. Дудкин, В.Д.
Злобина, А.И. Карачунский, К.Л. Кондратчик; И.В. Курилова; E.F. Кравченко, В.В. Лебедев; И.И.-
Лужина, А.А. Масчан, М.А. Моргунова, Н.В. Мякова; Г.А. Новичкова, В.Б. Полищук, Н.А. Попова,
О.Б. Санеев, A.M. Тимаков, Л. Г. Фечина, Л.Н. Фисенко, О.П. Хлебникова, А.В: Шамардина, А.Г.
Румянцев "Причины-неудач при лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом, по
модифицированному протоколу БФМ ОЛЛ 90: ретроспективный анализ" Детская онкология, 1997г,
№2/3,с.24;

2) Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж:, Фечина Л.Г., Сухачева М;В., Шамардина А.В.,
Тимаков А.М:, Рогачеваі Е.Р., Карачунский А.И. «Результаты терапии подростков с острым
лимфобластным лейкозом: промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и.
ALL- BFM90». Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12
апреля 2003Т., Москва, с. 45.

3)Фечина Л.Г., Стренева' О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Сухачева М.В., Шамардина А.В., Тимаков А.М;, Лаврухин; ДБ;, Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90: ответ на»8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах, полихимиотерапии». В книге "Материалы XI: международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологиии гематологии", Минск, 2003 г., с.

4. Фечина Л.Г., Стренева 0;В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Сухачева^ М.В., Шамардина А.В;, Тимаков A.M., Лаврухин. Д.Б., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный, анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM90: ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии»; В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологи и и гематологии", Минск, 2003 г., с....

5. Б.Л.Ермаков, О.В. Алейникова, Л.Г. Фечина, Т.Е. Хомякова. Н.В:Борисевич, С.А. Дудкин, Н.В. Ихно, К.Л.Кондратчик, В.В.Лебедев, Т.Ж.Махортых. О.В.Попова, О.В. Стренева, A.M. Тимаков, Н.Р.Тюкалова, О.П.Хлебникова, Е.П.Шабашкевич, А.В.Шамардина, А.Г. Румянцев. «Индукция второй ремиссии без использования высокодозной химиотерапии у детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии; 2002, T.I.Nat; с; 79-82..

6) А.И. Карачунский, Е.С. Бурштейн, СР. Варфоломеева, С.А. Дудкин, В.Д: Злобина, Д.Б.
Лаврухин, В.В. Лебедев, Д.В. Литвинов, Т.Ж. Махортых, Н.В. Мякова, ГА. Новичкова, Г.П. Павлова,

10 Е.В. Самочатова, O.B. Стренева, Е.Р. Рогачева, A.M. Тимаков, В.Н Тимофеева, Н.Р. Тюкалова,

Н.Ф. Чипсанова, А.В. Шамардина, Л.Г. Фечина, А.Г. Румянцев. «Промежуточный анализ

мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90: результаты терапии подростков с

острым лимфобластным лейкозом». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в

педиатрии, 2002, т.1, №2, с. 24-29.

7) Стренева О.В., Дудкин С.А, Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Шамардина А.В.,
Тимаков A.M., Рогачева Е.Р., Карачунскии А.И. «Результаты терапии подростков с острым
лимфобластным лейкозом:промежуточный анализ многоцентрового исследования ALL-MB91 и
ALL-37 BFM90» Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12
апреля 2003 г., Москва, с. 445.

8) С.А.Дудкин, А.С. Карачунскии,СР. Варфоломеева, В.Д. Злобина, Е.В. Инюшкина,
К.Л.Кондратчик.Д.Б. Лаврухин, Д.В. Литвинов, Е.Г. Мансурова, Т.Ж. МАхортых, Г.П. Павлова, Г.М.
Парошин, Е.Р. Рогачева, О.В. Стренева, М.В. Сухачева. В.Н. Тимофеева, Н.Р.Ткжалова, И.Ф.
Чипсанова, А.В. Шамардина, Л.Г. Фечина, Л.Ф. Хазарян, Е.В. Шориков, А.Г. Румянцев. "Острый
лимфобластныи лейкоз, с факторами риска у детей: результаты лечения по данным
мультицентрового исследованияАИ.-ВРМ90т и ALL-MB-91." Вопросы гематологии/онкологии и
иммунопатологии в педиатрии". 2004, т.З, №3, с.11-17.

Литературный обзор

Факторы риска рецидива ОЛЛ у детей

Выделение таких прогностических факторов, как возраст и пол больных, инициальный лейкоцитоз, поражение ЦНС и средостения, иммунологический фенотип опухолевого субстрата, послужило обоснованием для модификации программ терапии, снижения токсических эффектов терапии для пациентов с хорошим прогнозом и, наоборот, к интенсификации протоколов лечения для больных высокого риска, что значительно повысило их шансы на выживание. Развитие протоколов лечения привело к уменьшению значения многих прогностических факторов, выделенных ранее [91]. При проведении мультивариантного анализа было показано, что только кинетический ответ, число лейкоцитов (неблагоприятный, р менее 0,0001), и наличие медиастинальной массы (неблагоприятный, р=0,01) были прогностическими, что выявлено в рандомизированном контролируемом исследовании американской группой по лечению рака у детей (Childrens Cancer Group) США. В исследовании сравнили результаты лечения пациентов, больных острым лимфобластным лейкозом с опухолевой экстрамедуллярной массой и Т-клеточным фенотипом или другими плохими прогностическими признаками. Дети с ОЛЛ и множественными неблагоприятными прогностическими признаками, имеющие большую опухолевую массу при установлении диагноза, независимо Т - или не Т - фенотип, имеют повышенный риск короткой ремиссии после окончание лечения и развития внекостномозгового рецидива, нуждаются в улучшении терапии. Пациенты были рандомизированы на четыре режима: режим А:БФМ 76/79; режим B.LSA2-L2 с краниальным облучением; режим С: LSA2-L2 без краниального облучения; и режим D: Ньюоркский режим (NY). В результате: полная ремиссия достигнута у 97% детей, б- летняя бессобытийная выживаемость составила 60% +1-4%, в сравнении с исторической группой 36+/-6%. EFS у больных с Т-клеточным лейкозом была 62+/-7%. EFS была лучше у больных получивших лечение в NY(67+\-7%) и БФМ (67+/-6%) ветви. Это значительно лучше чем в режиме В с EFS 53+/-8%, и в режиме С 42+/-11%( Р =0,03 и 0,0003 для NY соответственно для режима В и режима С; Р=0,01и 0,0001 для БФМ режим В и БФМ режим С ). На режиме С отмечены в 3 раза больше рецидивов в ЦНС по сравнению с идентичным режимом В ( 16+/-5% и соответственно 6+/-4%; Р= 0,02), хотя разница в общей выживаемости не достигает значительного уровня. Тестикулярные рецидивы варьировали в пределах 2-8%, по сравнению с 20% исторической группы. На EFS не влиял возраст, пол, первичное поражение ЦНС при установлении диагноза, морфология или иммунофенотип опухолевых клеток. В этом отношении режим лечения и ранний ответ, начальное число лейкоцитов, уровень гемоглобина, размеры печени, селезенки, наличие массы в средостении имеют унивариантное прогностическое влияние на EFS [67]. В то же время, с развитием методов диагностики появились данные о принципиально новых факторах риска, основанных на характеристике лейкемического клона, таких как ДНК-индекс, цитогенетические аномалии [90]. Многие группы исследователей доказали, что обнаружении гиперплоидии бластных клеток при цитофлюорометрии, когда ДНК-индекс 1,16; а также трисомия 4-й и/или 10-й хромосом являются прогностически благоприятным признаком. В то же время другие хромосомные транслокации, особенно t(9;22) и t(4;ll), выявляемые в лейкозных клетках свидетельствуют о высоком риске рефрактерности процесса и плохом прогнозе. По данным группы CCG -Филадельфийская хромосома является независимым неблагоприятным фактором, влияние которого невозможно преодолеть с помощью известных на сегодняшний день режимов интенсивной терапии. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток в первой ремиссии или альтернативные режимы с использованием биотерапевтических агентов должны применяться во всех случаях Ph+ ОЛЛ в качестве терапии первой линии [125]. Природа чувствительности к химиотерапии у многих детей с раком играет более значительную роль, чем во взрослой практике. Однако, существующие методы, режимы назначения и используемые комбинации часто производное существовавших ранее исторических прецедентов, а не фармакологических знаний, в то время как детей имеются различия в распределении лекарств и чувствительности к токсичности. В обзоре оценены фармакокинетические и фармакодинамические исследования аспарагиназы, метотрексата, цитарабина, и тиопуринов при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) как модели детского рака в Великобритании. Освещены важнейшие исследования, демонстрирующие 10% повышение длительной выживаемости у детей с ОЛЛ при использовании фармакологического руководства в дозировании в сравнении со стандартным (на метр поверхности тела) дозированием [40]. Вне зависимости от программы терапии лучшие результаты достигнуты у больных с пре-пре В и про - В вариантом. Неблагоприятно для прогноза наличие CD38, CD34 и cig на клетках опухоли. Интенсификация лечения улучшает в 1,5 раза отдаленные результаты лечения. В зависимости от стратегии лечения, некоторые исследователи (Pediatric Oncology Group/POG/,St.Jude Children s Research Hospital /SJCRH/) отдельно рассматривают T клеточный иммунофенотип как прогностически неблагоприятный. По другим данным (Dana Farber Cancer Institute /DFCI/, Berlin-Frankfurt-Munster /BFM7) прогноз для этих больных не отличается от такового у пациентов высокого риска с не - Т клеточной лейкемией. Таким образом, принципиальное прогностическое значение имеют такие клинические признаки как возраст и инициальный лейкоцитоз: худший исход для детей грудного возраста ( 1 года) и подростков старше 9-10 лет, а также для детей с гипер лейкоцитозом в момент диагноза = 50 000 клеток/мкл был подтвержден во всех исследования [23,44,65,71]. Из всех известных факторов прогноза только факторы, связанные с проводимой терапией, возможно, модифицировать и совершенствовать по мере оптимизации протоколов лечения. Помимо самой противоопухолевой терапии, наиболее мощным и надежным факторам прогноза следует считать ранний ответ на проводимое лечение. Вне зависимости от способа оценки, в большинстве клинических исследований, посвященных изучению ОЛЛ, ранний ответ на терапию расценивается как наиболее мощный прогностический фактор [33,44,58,62,64,67,72,76,79,82,85,87,88,103,104,105,114,127,128,129].

Ранний ответ на терапию (наличие ремиссии в костном мозге на 15 день лечения) является благоприятным прогностическим признаком для длительной выживаемости по данным большинства исследований [91,79] Children Cancer Study Group (США) использует данные миелограммы на 7 день лечения как более информативный, значимый и независимый прогностический фактор, позволяющий идентифицировать пациентов с замедленным ранним ответом и риском раннего рецидива [72]. Подтверждение значимости раннего ответа на терапию и его влияния на прогноз, определение силы этого влияния в зависимости от проводимого лечения, были получены в исследовании CCG-1882.

Прогностические факторы: время, локализация, иммунофенотип

Продолжительность периода между индукционными терапевтическими блоками влияет на частоту достижения ремиссии и на общий прогноз [66] Пациенты с ранними изолированными костномозговыми рецидивами составляют более многочисленную группу пациентов - примерно 15%, и имеют неблагоприятный прогноз (группа S3) [69] . Пациенты с очень ранними костномозговыми рецидивами и КМ- рецидивами Т-клеточной лейкемии (25% всех пациентов) имеют наиболее неблагоприятный прогноз и составляют группу S4. Выживаемость в группах S3 и S4 составляет всего 1-4% [72]. Произведена объективная сравнительная оценка эффективности и токсичности высокодозной химиотерапии рецидивов ОЛЛ у детей на примере протокола ALL-REZ

BFM 90 в двух различных странах - Германии и России. Показано, что эффективность и токсичность терапии в Москве сопоставима с эффективностью и токсичностью терапии в Берлине, однако выявляется существенная тенденция к большей токсичности высокодозной полихимиотерапии у пациентов в Москве, имеются существенные различия по ряду показателей токсичности, требующие проспективной профилактики и/ или коррекции [3] В зависимости от локализации 10- летняя выживаемость составляет при экстрамедуллярном рецидиве - 44%, комбинированном - 34%, изолированном костномозговом- 15% [72]. Использование профилактики ЦНС - лейкемии в терапии первичного ОЛЛ позволило снизить количество ЦНС - рецидивов до 5-10% [102,111]. В таблице 2 представлены результаты лечения изолированных ЦНС- рецидивов. Таблица 2. Результаты терапии изолированных ЦНС - рецидивов. В 70-х и начале 80-х годах терапия ЦНС рецидива заключалась в интратекальном введении химиопрепаратов, краниоспинальном облучении и различных модификациях системной терапии. Однако, большинство пациентов погибали от развития повторных костномозговых рецидивов [85]. Это наблюдение показало, насколько важным этапом в лечении изолированного ЦНС рецидива является системная химиотерапия. Использование более агрессивной химиотерапии в исследовании группы POG 9061 позволило повысить выживаемость пациентов на 25% по сравнению с результатами предыдущего исследования POG 8304 [90,129]. Авторы связывают такой успех именно с использованием высоких доз цитозара, вепезида и дексаметазона. При распределении пациентов в зависимости от продолжительности первой ремиссии, было выявлено, что у пациентов с продолжительностью первой ремиссии менее 18 месяцев бессобытийная выживаемость составила 46% против 83% для тех пациентов, у кого первая ремиссия длилась более 18 месяцев [90]. Также не было показано различий между краниоспинальным и краниальным облучением, при проведении интенсивной системной терапии и интратекальных введений [134]. При унивариантном анализе, высокий уровень MRD через месяц или существование определяемой остаточной болезни (MRD) через 12 и 24 месяца после диагноза, высоко вероятно для рецидива. Мультивариантный анализ показал, что MRD тестирование через месяц и 24 месяца, каждое независимо имеет прогностическое значение. Интенсификация терапии через 12 месяцев после диагноза не улучшает прогноз у пациентов, которые были положительны по MRD через 12 месяцев после диагноза. Клинический вывод для детей с ОЛЛ может быть прогнозирован с помощью MRD тестирования через 1 и 24 месяца после диагноза. Интенсификация терапии на 12 месяце не улучшает прогноза пациентов с положительным результатом исследования MRD проведенного в это время [76]. Среди 88 пациентов с инициальным лейкоцитозом менее 100 тысяч/мкл, у 38 больных методом ПЦР определялся остаточный лейкемический клон, характеризующийся реарранжировкой гена тяжелых цепей иммуноглобулина. Частота рецидивов у этих больных была намного выше и составила 26 случаев против б [44]. У 35 детей из группы низкого риска, описанных Tutor-Ureta et al., получавших лечение по протоколу ОЛЛ BFM 86, также проводились исследования генов тяжелых цепей иммуноглобулина и TCR. Выживаемость без болезни (DFS) составила 52% у детей, имеющих MRD к концу индукционной терапии, 64% у больных с регистрируемой MRD на 15 день индукции и 100% у больных, не имеющих минимальной остаточной болезни уже к 15 дню лечения. Авторами было предложено использовать уровень MRD в качестве нового прогностического фактора для больных из группы низкого риска. Определение MRD с помощью ПЦР на уровне 10" более точно определяет прогноз, чем процентное содержание лейкемических бластов на 28 день терапии [51]. В России впервые организовано рандомизированное клиническое исследование двух различных протоколов лечения ОЛЛ, проведен сравнительный анализ эффективности оригинального протокола ОЛЛ МБ 91 и модифицированного протокола ОЛЛ БФМ90. Основываясь на результатах лечения по этим программам, а также из опыта, накопленного группой БФМ, был разработан новый протокол лечения ОЛЛ у детей, который был назван Москва-Берлин 91 (ОЛЛ МБ 91). Основной идеей данной программы химиотерапии явилось представление о ключевой роли оккультной (скрытой) нейролейкемии (которая, возможно, имеется у каждого больного) и играет значительную роль в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ. В связи с этим преднизолон был заменён на дексаметазон, введён режим длительного (в течение нескольких месяцев) применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика нейролейкемии эндолюмбальными введениями трех препаратов в течение 1-го года терапии (А.И. Карачунский). Доказательства преимущества дексаметазона по сравнению с преднизолоном по предупреждению костномозговых рецидивов ОЛЛ представила Нидерландская группа изучения лейкоза у детей в своем исследовании VI-Протокол ОЛЛ. В пилотном протоколе вместо дексаметазона применялся преднизолон. При этом костномозговые рецидивы возникали в 14,6% случаев, а рецидивы в ЦНС в 10,4%, в то время как в основном исследовании VT-Протокола ОЛЛ в Дании, где ввели применение дексаметазона, рецидивы в костном мозге возникали в 9,2%, а рецидивы ЦНС приблизительно в 2% случаев, различия достоверны. Также было обнаружено значительное снижение /ниже определяемого уровня/ концентрации аспарагина в цереброспинальной жидкости при внутривенном введении аспарагиназы [63,75], хотя сам фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, не определяется в ликворе. Различий в эффективности снижения уровня аспарагина при внутримышечном или внутривенном путях введения обнаружено не было [90].

Характеристика пациентов

В рамках данного исследования проанализировано 893 пациента с ОЛЛ, поступивших в клиники с августа 1995 года по апрель 2002 года. Поскольку 40 пациентов получали предшествующую химиотерапию, первичных пациентов было 853. Погибли до начала терапии 5 больных, -7 человек не соответствовали основным критериям исследования, в 26 случаях зафиксирован отказ родителей от лечения, 13 детей получали лечение по другим протоколам, в б случаях констатированы ошибки диагноза, перемещение в клинику, не входящую в исследование -11 пациентов (табл.4).

Из 5 пациентов, умерших до начала терапии, в трех случаях смерть была обусловлена гиперлейкоцитозом. При этом у 2 человек развились явления лейкостаза с нарушением сознания и дыхания, у одного из пациентов с развитием гиперкалиемии и остановки сердца; у другого больного было нарушение дыхания за счет синдрома славлення органов средостения. У одного ребенка при поступлении выявлена двусторонняя пневмония с явлениями выраженной дыхательной недостаточности и отсутствием эффекта от антибактериальной терапии.

Несоответствие основным критериям исследования - 7 больных. Из них 2 человека не соответствовали по возрасту, 1 ребенок как сопутствующее заболевание имел болезнь накопления, 2 больных заболели ОЛЛ как второй опухолью, у 1 пациента диагностирован бифенотипический лейкоз, и еще одному на основании наличия только CD34+ положительных бластов установлен диагноз недифференцированного лейкоза.

Отказ родителей от лечения констатирован в 26 случаях. В 13 случаях родители отказались от дальнейшего лечения 1-го острого периода ОЛЛ на различных этапах программ МБ 91 и БФМ 90, в двух случаях отказ от дальнейшего лечения в связи с наступлением раннего рецидива на лечении, в двух случаях протокол был изменен по требованию родителей, в одном случае отказ связан с алкоголизмом родителей, 2 отказа родителей от лечения новорожденных детей с врожденным лейкозом. 6 больных выпали из-под наблюдения на различных этапах лечения, сведений о причине прекращения лечения нет.

Другие протоколы лечения получили 13 человек. 3 ребенка были переведены с протокола ОЛЛ MB 91 на терапию для группы высокого риска по решению лечащих врачей в связи с Т-иммунологическим вариантом и бластозом более 1000 в 1мкл на 8 день индукционной терапии, 4 - человека переведены с протокола ОЛЛ БФМ 90 в связи с тяжелыми осложнениями на XIII total протокол научно-исследовательского госпиталя Св.

Иуды, 1 пациент пролечен по стандартному риску программы МБ 91, хотя должен был лечиться по группе высокого риска, 1 больной не получил краниального облучения, у одного пациента произошла ошибка рандомизации, два ребенка, рандомизированные на ОЛЛ БФМ 90, пролечены по программе МБ 91 по социальным показаниям.

Ошибка диагноза произошла у б больных: у 5 первоначально установленный диагноз острого лимфобластного лейкоза при дополнительных исследованиях изменен на нелимфобластный; 1 пациент с первоначально установленным вариантом ОЛЛ из В-предшествешшков затем оценен как зрелый В - клеточный и программа терапии изменена; 1 ребенку первоначально установленный диагноз ОЛЛ изменен на диагноз нейробластомы. Переезд в другую клинику случился у 11 пациентов: 4 пациента уехали лечиться в зарубежные клиники, остальные семеро сменили место жительство на города, клиники которых не входят в исследование (табл.4). В настоящей работе проведен анализ следующих групп пациентов: пациенты, рефрактерные к проводимой полихимиотерапии пациенты с рецидивами ОЛЛ Группой сравнения для пациентов, рефрактерных к полихимиотерапии явились больные, находящиеся в полной продолжительной ремиссии (ДПР). Сравнительный анализ в группах больных включает оценку демографических и инициальных клинических характеристик: пол, возраст, уровень инициального лейкоцитоза, наличие инициального поражения ЦНС, увеличение лимфоузлов средостения и/или тимуса, а также оценку варианта ОЛЛ на основании иммунофенотипа лейкозных клеток. Проведен сравнительный анализ инициальных клинических характеристик пациентов каждой из изучаемых групп в зависимости от программы Группы риска Протокол ОЛЛ BFM 90т предусматривает распределение пациентов на три группы риска - группа стандартного риска (SRG), группа среднего риска (MRG) и группа высокого риска (HRG) на основании четко определенных критериев. = Фактор риска (RF) 0,8. Рассчитывается по номограмме, учитывая исходные размеры печени, селезенки и абсолютное количество лейкозньгх бластов в периферической крови = Количество бластных клеток в крови 1000/mm3 на 8-й день после 7-дневной предварительной терапии преднизолоном. = Отсутствие пре-Т/Т иммунофенотипа лейкозных бластов и/или отсутствие поражения средостения = Отсутствие инициального поражения ЦНС = Все критерии должны быть выполнены, чтобы данный случай был определен в группу стандартного риска - SRG ГРУППА СРЕДНЕГО РИСКА (MRG): = Фактор риска RF S: 0,8 = Пре-Т/Т иммунофенотип лейкозных бластов и/или поражение средостения = Инициальное поражение ЦНС = Количество лейкозных клеток в крови 1000/mm3 на 8-ой день после 7-дневной предварительной терапии преднизолоном Каждого критерия в отдельности достаточно для того, чтобы данный случай был определен в группу среднего риска - MRG.

Терапевтический план протокола ALL-REZ BFM-95

А. Сравнительный анализ инициальных клинических характеристик пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов, достигших ремиссии при терапии по программам ОЛЛ БФМ-90 и ОЛЛ МБ-91

Медиана возраста пациентов, не ответивших на лечение, составила 9,17 (1,58-14,58) года, медиана возраста пациентов, достигших ремиссии - 5,3(0,19-19,02) года, различие достоверно, р=0,0254. Соотношение мальчики/девочки было 13/14 пациентов, не ответивших на лечение, не отличалось от соотношения для детей, достигших ремиссии 398/325, р=0,4461. Случаев инициальной нейролейкемии в группе пациентов, не ответивших на лечение, было достоверно больше - 5(18,5%) случаев, чем в группе сравнения - 57 (7,8%), р =0,0484. Поражение средостения у пациентов, не ответивших на лечение, выявлялось также достоверно чаще, составило 9(33,3%) случаев, чем в группе сравнения - у 92 (12,7%) пациентов, р = 0,0059. Учитывая выявленные достоверные различия по возрасту, частоте инициальной нейролейкемии и инициального поражения средостения можно предположить, что не будет ответа на лечение чаще в группе высокого риска пациентов старшей возрастной группы (табл.26).

Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии: возраст, пол, наличие инициального поражения ЦНС и средостения.

При сравнении результатов лечения детей разных возрастных групп оказалось, что пациентов, не ответивших на лечение, в возрасте младше 1 года не было, в группе пациентов, ответивших на лечение, детей; младше 1 года было -20 (2,7%). В возрасте от 1 до 10 лет пациентов, не ответивших на лечение, было 17 (62,9%) человек, в: группе ответивших на лечение 526 (72,6%)человек. Детей старше 10 лет среди пациентов, не ответивших на лечение, 10 (37%) человек, в группе пациентов, ответивших на лечение 176 (24,3%), различие статистически достоверно, р = 0,0292. В старшей возрастной группе можно чаще ожидать отсутствия ответа на терапию индукции ремиссии (табл.27).

Инициальные клинические характеристики пациентов, не-ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ-91, по сравнению с: пациентами, достигшими ремиссии: возраст.Детей с начальным лейкоцитозом в периферической.крови менее 10000/мкл среди больных, не ответивших на лечение - 8 (29,6%), в группе больных, ответивших на лечение - 361(49,7%). Детей с инициальным лейкоцитозом 10000/мкл - 50000/мкл в группе пациентов, не ответивших на лечение, было 9 (33,3%), в группе пациентов, ответивших на лечение, - 212 (29,2%). Детей с инициальным лейкоцитозом от 50000/мкл до 100000/мкл в группе больных, не ответивших на лечение, было 2 (7,4%), в группе больных, ответивших на лечение 68 (9,3%). В группе пациентов, не ответивших на лечение, детей с лейкоцитозом более 100000/мкл было 8 (29,6%), в группе пациентов, ответивших на лечение 82 (11,3%), р = 0,0218. Таким образом, отсутствия ответа на лечение можно чаще ожидать в группе детей с лейкоцитозом более 100000/мкл и реже в группе с лейкоцитозом менее 10000/мкл (табл.28). Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ-91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии: инициальный лейкоцитозИз всех пациентов, не ответивших на лечение, иммунофенотип ОЛЛ определен у 23( 85,2%о) пациентов, в группе, детей, достигших ремиссии - у 578(80%о) пациентов. Из 23 пациентов, не ответивших на лечение, у 14 (60,8%) был не Т -клеточный иммунофенотип, у 9 (39,1%) детей Т - клеточный иммунофенотип лейкозных клеток. В группе детей, достигших ремиссии - 502 (88,2%) имели не Т - клеточный иммунофенотип, а 67 (11,7%) детей - Т - клеточный иммунофенотип. Различие между группами достоверно, р = 0, 0011 (табл. 29). Таблица 29 . Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии: иммунофенотип лейкемических клеток. / Б. Сравнительный анализ клинических характеристик пациентов, не ответивших на лечение, в зависимости от программы лечения ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91. Всего не достигли ремиссии 4 ребенка, лечившиеся по протоколу BFM 90, 23 - по протоколу MB 91. Медиана возраста пациентов, не ответивших на лечение, получавших лечение по программе БФМ 90, была 1,83 года (1,58-10,86), по программе МБ 91 - 9,32 года (3,46-14,58). По полу: на БФМ 90 соотношение мальчики/девочки составило 3/1, и по МБ 91 - 10/13. По количеству пациентов с инициальной нейро лейкемией: 1 (25%) ребенок, лечившийся по программе БФМ 90 и 4 (17,3%) по МБ 91. Количество детей с поражением средостения, не ответивших на лечение в терапевтической группе БФМ 90, не различалось по сравнению с МБ 91; 1 (25%) человек и 8 (34,7%) человек соответственно (табл. 30).

Похожие диссертации на Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс]

Ответ на терапию как прогностический фактор течения острого лимфобластного лейкоза у детей по результатам многоцентрового проспективного контролируемого исследования ОЛЛ-БФМ 90/ОЛЛ-МБ 91Фечина Лариса Геннадьевна

Сравнительная токсичность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ БФМ 90м и ОЛЛ МБ 91 в мультицентровом рандомизированном исследованииМахортых Татьяна Жановна

Изменения состояния внутренних органов при апластических анемиях и остром лимфобластном лейкозе у детей (по данным ультразвукового исследования)Оразова, Огульджахан Чарыевна

Клиническое значение цитологического исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при острых лейкозах и лимфосаркоме у детейДанелян, Самвел Оганезович

Острый лимфобластный лейкоз у детей с факторами риска: клиническая характеристика, результаты лечения по данным мультицентрового исследованияДудкин Сергей Александрович

Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клетокШнейдер Мария Марковна

Отдаленные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детейТимаков Андрей Михайлович

Сравнительная оценка эффективности терапии острых лимфообластных лейкозов у детей: программа BFM и непрограммное лечение, используемое в РоссииТабет Мухаммед Салех Хамдан

Применение пэгилированной аспаргиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детейФукс Ольга Юрьевна

Применение пэгилированной аспарагиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детейФукс Ольга Юрьевна