Введение к работе
Индукционная терапия - первый, наиболее опасный этап лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) Она представляет собой комбинацию одного из стероидных гормонов (дексаметазон, преднизолон или метилпреднизолон) с винкоалкалоидами (винкристин) и антрациклинами (даунорубомицин), а в некоторых программах - с ферментными препаратами, расщепляющими L-аспарагин - L-аспарагиназой Как правило, в большинстве программ ПХТ L-аспарагиназа применяется на 2-3 неделе индукции Это классическая комбинация не менялась в течение многих пет от протокола к протоколу Индукция ремиссии начинается с так назьшаемой предварительной (циторедуктивной) фазы, созданной для более медленного разрушения опухолевых клеток с целью профилактики тяжелого поражения почек - уратной нефропатии - и представляющей собой постепенное увеличение дозы стероидных гормонов
Для оптимизации лечения ОЛЛ в России в 1991 году совместно с клиникой Шарите (Берлин) был создан оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, одной из важных характеристик которого является интенсивное применение L-аспарапшазы (Карачунский 1999, 2007) Однако в программе Москва-Берлин, в отличие от многих других режимов аспарагиназа была удалена из индукционной терапии, так как многочисленными исследованиями было показано, что комбинация аспарагиназы с винкристином, даунорубомицином и стероидами является довольно токсичной
Дальнейший анализ результатов лечения ОЛЛ у детей в рамках мультицентрового исследования ALL-MB-91/BFM-90 и ОЛЛ-МБ-2002 показал, что в индукции ремиссии в России существуют две основные проблемы
Высокий уровень индукционной летальности, составляющий более 4%, а в некоторых подгруппах пациентов группы стандартного риска достигающий 7% (по сравнению с ведущими гематологическими клиниками мира, где этот показатель колеблется в пределах 1%)
Поздний ответ на терапию Существенная часть пациентов достигает клинико-гематологической ремиссии только к 36 дню терапии, а это, в свою очередь, повышает риск развития инфекции на этапе индукционной терапии, поскольку в течение длительного периода у этих больных нормальному гемопоэзу
препятствует бластная инфильтрация костного мозга с вытекающей отсюда
нейтропенией
Эти две проблемы тесно связаны между собой, так как ранний ответ на терапию приводит к более быстрому восстановлению нормального кроветворения, и, соответственно, уменьшает риск развития тяжелых инфекций
В связи с этим у нас возникла идея использовать самый специфичный при ОЛЛ препарат - L-аспарагиназу - очень рано, на предварительной фазе терапии До сих пор в мире L-аспарагиназа на этапе циторедуктивной фазы не применялась. Есть данные о ежедневном введении этого препарата в начале индукции в течение 2 недель в ранних исследованиях кооперативной группы BFM, однако это было сопряжено с высокой токсичностью и в дальнейшем от этой идеи отказались (персональное сообщение Хенце, Гебель, 2007) Однако мы решили применить не нативную Coft-аспарагиназу, а другую фармакологическую форму - пэгилированную (ПЭГ) аспарагиназу Аспарагиназа является не цитостатиком, а ферментным препаратом, расщепляющим аспарагин, и поэтому сама по себе не вызывает миелотоксического эффекта Действие ПЭГ-аспарагиназы может продолжаться до 3 недель, и поэтому, в отличие от нативной, нет необходимости ее вводить многократно в течение индукции Мы рассчитывали, что такое раннее введение аспарагиназы, не сопряженное по времени с применением винкристина и даунорубомицина, длительной экспозицией стероидных гормонов, позволит избежать токсических проявлений такой комбинации препаратов При этом мы решили у больных группы стандартного риска, которые получали ПЭГ-аспарагиназу на 3 сутки терапии, антрациклины не использовать вовсе
С марта 2005 г в рамках текущего мультицентрового исследования Москва-Берлин-2002 была выделена группа пациентов, лечившихся в гематологических отделениях Москвы и Московской области, получавших уже на 3 день циторедуктивной фазы терапии однократно ПЭГ-аспарагиназу в дозе 1 000 МЕ/м2 Произведена оценка непосредственной эффективности такой терапии по редукции бластных клеток на 15 день в костном мозге и по сравнительному анализу индукционной летальности и миелотоксичности Таким образом мы организовали и провели пилотное исследование в онкогематологических отделениях Москвы и Московской области, результаты которого изложены в данной работе Группу исторического контроля составили больные, лечившиеся по программе ОЛЛ-МБ-2002 до марта 2005 года в этих же клиниках
Целью настоящей работы является анализ эффективности ПЭГ-аспарагиназы в ранний период (3 сутки) индукционной терапии программы Москва-Берлин.
Оценить уровень достижения ремиссии и индукционную летальность у пациентов, получивших ПЭГ-аспарагиназу на 3 сутки терапии в сравнении с группой %сторического контроля
Изучить и сравнить ранний ответ на терапию в группе пилотного исследования и в группе исторического контроля в зависимости от группы риска, пола, возраста, иммунологического варианта ОЛЛ, инициального лейкоцитоза, применяемого в индукции кортикостероидного препарата.
Изучить и сравнить частоту и длительность эпизодов нейтропении, анемии, тромбоцитопении, оценить трансфузионную потребность у пациентов в группе пилотного исследования и в группе исторического контроля
Изучить частоту, длительность и тяжесть инфекционных эпизодов на этапе индукции у пациентов с применением ПЭГ-аспарагиназы и в контрольной группе
Оценить частоту проявлений специфической токсичности аспарагиназны на индукции и консолидации в зависимости от варианта индукционной терапии
НАУЧНАЯ НОВИЗНА В данном исследовании впервые в мире противоопухолевый препарат ПЭГ-аспарагиназа был использован очень быстро, а именно в самом начале на 3 сутки индукции Впервые в мире такое раннее применение ПЭГ-аспарагиназы позволило отказаться от введения антрациклинов, обладающих выраженной миелотоксичностью, у пациентов стандартного риска Анализ эффективности и токсичности терапии показал, что применение ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии достоверно ускоряет санацию костного мозга от бластных клеток, особенно у пациентов группы стандартного риска, что является важным фактором для уменьшения риска тяжелых инфекционных осложнений и может улучшить долгосрочный прогноз
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Проведенное исследование показало, что использование в циторедуктивной фазе препарата ПЭГ-аспарагиназы и отказ от применения антрациклинов не ухудшает результаты лечения детей с ОЛЛ Исследование является значимым компонентом
оптимизации терапии ОЛЛ в России и важным этапом в создании нового мультицентрового контролируемого клинического исследования МБ-2008 АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены на рабочих совещаниях Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (июнь 2006 г, июнь 2007 г), научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» Союза Педиатров России (сентябрь 2006 г), VII Всероссийском совещании руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, ноябрь 2006 г , Москва, 49-ом ежегодном совещании Американского общества гематологов (ASH) Атланта, США, декабрь 2007 г Диссертация апробирована на научно-практической конференции научных сотрудников ФГУ «ФНКЦ ДГОИ», МДГКБ, РДКБ 13 ноября 2007 года По материалам диссертации опубликовано 6 работ
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
![Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс]](/i/i/4240/188772.png "Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс] Шамардина Анастасия Вячеславовна")
![Функциональное состояние почек у детей с острым лимфобластным лейкозом в процессе терапии по протоколу ALL-BFM-90m [Электронный ресурс]](/i/i/4499/199706.png "Функциональное состояние почек у детей с острым лимфобластным лейкозом в процессе терапии по протоколу ALL-BFM-90m [Электронный ресурс] Дунаев Сергей Михайлович")
