Введение к работе
Актуальность проблемы Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является самой частой злокачественной опухолью у детей [Румянцев А Г, 1983] Характерной его особенностью является способность лимфобластов к проникновению в центральную нервную систему (ЦНС) [Карачунский А И ,1999] После того как достижение ремиссии стало возможно у большинства больных (конец 60-х годов XX века), возникла проблема ЦНС-рецидивов, которые регистрировались у 75% пациентов [Evans А Е et al ,1970] Эта ситуация дала начало развитию идеи об оккультной нейролейкемии, следствием которой явилась развитие ЦНС-направленной терапии Первым удачным опытом контроля нейролейкемии было применение краниального облучения в дозе 24 Гр, вторым -введение интратекальной химиотерапии [Sullivan MP et al, 1982, Pinkel D et al ,1994], третьим - интенсификация системной терапии с включением терапевтических элементов, высокоактивных в отношении нейролейкемии [Mahmoud Н Н et al,1993, Карачунский А И , 2002, Pui С -Н 2003, Mitchell С D et al , 2005] При этом было показано, что интенсификация интратекальной терапии в сочетании с интенсивной системной химиотерапией может позволить полностью отказаться от краниального облучения [Lange В , et al, 2002, Hilden J M et al, 2006, Bostrom В С et al, 2003, Hutchinson R J et al ,2003] Однако пациенты с инициальной нейролейкемией - это та, относительно небольшая группа детей, для которой краниальное облучение все еще является необходимым элементом терапии
Инициальная нейролейкемия выявляется у 3-5% пациентов с ОЛЛ [Мякова Н В , 2002, Pui С Н et al, 2006], но достигает 25% у пациентов с такими факторами риска, как гиперлейкоцитоз и Т-клеточный иммунофенотип [Маякова С А 1986, Pinkel D et al ,1994, Алейникова О В , 1999] Как только в программы лечения детского ОЛЛ были введены краниальное облучение и интратекальная химиотерапия, вероятность излечения повысилась до 80% [Pui С -Н , 2006, Карачунский А И и соавт , 2002, Фечина Л Г и соавт, 2002], а вероятность нейрорецидива снизилась до 5% [Reiter A et al ,1994] Однако у пациентов с инициальной нейролейкемией эффективность терапии остается более низкой, нежели у больных без нейролейкемии [Schrappe М et al ,2000, Silverman LB et al , 2000, Pui С H et al, 2000] При этом оказывается прогностически важным не просто наличие бластных клеток в ликворе пациента, а именно инициальный статус ЦНС, т е более точное определение состояния ЦНС с учетом цитоза
4 ликвора, количества властных клеток и травматичности первой люмбальной пункции [Mahmoud Н, et al,1993, Gajjar A et al ,2000, Burger В et al ,2003] Сейчас практически все кооперативные группы стремятся отказаться от краниального облучения у большинства больных из-за его отрицательных отдаленных последствий Поэтому важно своевременно выделить группы пациентов, для которых краниальное облучение все-таки необходимо, и другие, которым достаточно медикаментозной интенсификации ЦНС-направленной терапии [Schrappe М etal ,1998, Reiter A et al, 1998] Учитывая вышеизложенное, мы сочли актуальным проанализировать клинические особенности и результаты терапии по различным протоколам у пациентов с инициальной нейролейкемией в рамках кооперативных многоцентровых исследований, проводимых в России и Республике Беларусь Кроме того, мы посчитали важным ретроспективно выделить группу пациентов, не имевших никаких факторов риска ОЛЛ, за исключением нейролейкемии, и проанализировать для них эффективность трех программ лечения Мы рассчитываем, что такой подход позволит определить роль инициальной нейролейкемии, как самостоятельного фактора риска при терапии по каждой из анализируемых программ лечения ОЛЛ, и позволит выделить оптимальные ЦНС-направленные элементы терапии ОЛЛ
Также представляется актуальным оценить прогностическое значение инициального статуса ЦНС в зависимости от цитоза, наличия властных клеток, травматичности люмбальной пункции, для чего был ретроспективно переоценен весь пул пациентов с ОЛЛ
Расчет кумулятивных рисков возникновения ЦНС-рецидивов представляет собой отдельную проблему До настоящего момента в РФ он не применялся, несмотря на то, что это единственно возможная на настоящий момент методика, позволяющая сравнить количество рецидивов в различных группах пациентов В мировой практике в качестве удовлетворительного принимается кумулятивный риск нейрорецидива, равный 5% Пациенты, у которых кумулятивный риск развития нейрорецидива превышает 5%, нуждаются в интенсификации ЦНС-направленной терапии [Pinkel D ,1994, Карачунский А И,1999, Schrappe М et al ,2000]
Анализ перечисленных выше параметров позволяет определить «слабые места» ЦНС-направленной терапии протоколов лечения ОЛЛ у детей и подростков, дать рекомендации по ее оптимизации и таким образом повысить эффективность терапии
5 Цель исследования
Оценка результатов и разработка предложений по оптимизации ЦНС-направленных элементов программной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей на основе сравнительного анализа и метаанализа многоцентровых исследований ALL-BFM-90m, ALL-MB-91 и ALL-MB-2002
Задачи исследования
-
Определить частоту встречаемости инициальной нейролейкемии при остром лимфобластном лейкозе у детей, определить клинические особенности и течение заболевания у пациентов с нейролейкемией, их выживаемость и кумулятивные риски развития рецидивов
-
Провести ретроспективную оценку инициального статуса ЦНС у пациентов с ОЛЛ в исследованиях ALL-BFM-90m/ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 в зависимости от цитоза, наличия властных клеток, травматичности люмбальной пункции, определить клинические характеристики пациентов в зависимости от статуса ЦНС, определить прогностическое значение инициального статуса ЦНС
-
Провести сравнительную оценку эффективности лечения явной и скрытой нейролейкемии при терапии по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91
-
Оценить эффективность контроля явной и скрытой нейролейкемии при терапии по ЦНС-оптимизированному протоколу ALL-MB-2002
-
Обосновать рекомендации по оптимизации ЦНС-направленной терапии у пациентов с ОЛЛ
Научная новизна
Впервые оценены и приведены сравнительные результаты лечения детей с нейролейкемией при ОЛЛ при терапии по протоколам ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, ALL-MB-2002 Показано, что результаты лечения пациентов с нейролейкемией хуже, чем у пациентов с интактной ЦНС за счет более частой рефрактерности к терапии и рецидивов, в особенности - ЦНС-рецидивов Эффективность терапии пациентов с инициальной нейролейкемией также оказалась достоверно ниже, чем у пациентов с интактной ЦНС При сравнительном анализе в зависимости от программы терапии выявлено, что лечение по протоколам группы MB несколько улучшает прогноз у пациентов с инициальной нейролейкемией, причем протокол ALL-MB-2002 представляется более эффективным
Впервые определено значение инициальной нейролейкемии как самостоятельного фактора риска вне зависимости от протокола лечения Выявлено, что инициальная нейролейкемия имеет негативное влияние при
терапии по протоколу ALL-BFM-90m у пациентов, которые не имеют других факторов риска, при терапии по протоколу ALL-MB-91 при сочетании с В-линейным имммунофенотипоім и гиперлейкоцитозом, при терапии по протоколу ALL-MB-2002 при сочетании с В-линейным имммунофенотипом и гиперлейкоцитозом
Впервые проведен метаанализ инициального статуса ЦНС в зависимости от цитоза, наличия властных клеток в ликворе, травматичное люмбальной пункции, выявлены клинические особенности пациентов в зависимости от инициального статуса ЦНС Определено, что неизвестное состояние ЦНС ассоциируется с возрастом младше года, гиперлейкоцитозом, плохим ответом на 8й и 15й дни терапии, статус ЦНС2 - с гиперлейкоцитозом и Т-иммунофенотипом бластных клеток, статус ЦНСЗ - с гиперлейкоцитозом, Т-иммунофенотипом бластных клеток, плохим ответом на 8й день монотерапии стероидами, возрастом младше года и старше 10 лет, статус ЦНС4 - с гиперлейкоцитозом, Т-иммунофенотипом бластных клеток, плохим ответом на 8й день, возрастом младше года и старше 10 лет Впервые оценено прогностическое значение инициального статуса ЦНС Выявлено, что эффективность терапии детей с ОЛЛ в зависимости от инициального статуса ЦНС различается статистически значимо Самая низкая бессобытийная выживаемость оказалась у детей с неизвестным статусом ЦНС - 58%, при травматичной первой люмбальной пункции с бластами ненамного выше - 62%, при статусе ЦНСЗ - 66%, ЦНС2 - 70%, при с интактной ЦНС - также 70%, ЦНС5 - 86%, ЦНС6 - 89% Определены причины таких различий
Впервые определены кумулятивные риски возникновения нейрорецидивов во всех анализируемых группах пациентов и проведен их сравнительных анализ Выявлены группы пациентов с наиболее высокими рисками Так, кумулятивный риск развития любого ЦНС-рецидива составляет 21% - при Т-клеточном ОЛЛ и терапии по протоколу ALL-MB-91, 13% - при статусе ЦНСЗ (нетравматичная люмбальная пункция, цитоз от 5 и выше лейкоцитов х 10"6/л ликвора с властными клетками, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов), 13% - при лейкоцитозе от 50 тыс/мкл и выше и терапии по протоколу ALL-MB-91, 10% - при Т-клеточном ОЛЛ и терапии по протоколу ALL-BFM-90, 9% - при статусе ЦНС4 (травматичная люмбальная пункция с бластами), 9% - у подростков от 10 лет и старше и терапии по протоколу ALL-MB-91 Кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива составляет 18% -
7 при Т-клеточном ОЛЛ и терапии по протоколу ALL-MB-91, 12% - при лейкоцитозе от 50 тыс/мкл и выше и терапии по протоколу ALL-MB-91, 10% - при статусе ЦНСЗ (нетравматичная люмбальная пункция, цитоз от 5 и выше лейкоцитов х 10 б/л ликвора с властными клетками, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов), 9% - при статусе ЦНС4 (травматичная люмбальная пункция с бластами), 8% - промежуточная группа риска ALL-MB-2002, консолидация с низкими дозами метотрексата 30 мг/м2
На основании проведенных исследований обосновано заключение по эффективности ЦНС-направленных элементов терапии изученных протоколов лечения ОЛЛ у детей Определено, что в протоколах группы MB при инициальной нейролейкемии у пациентов с высокой биологической активностью опухоли (лейкоцитозом от 50 тыс /мкл и более) в сочетании с В-линейным иммунофенотипом для ALL-MB-2002, при любом иммунофенотипе для по ALL-MB-91 ЦНС-направленная терапия требует интенсификации, в протоколе ALL-BFM-90m при инициальной нейролейкемии вне зависимости от других факторов риска показана интенсификация ЦНС-направленной терапии, у пациентов промежуточной группы риска, получавших протокол ALL-MB-2002 доза метотрексата 2 гр за 24 ч №3 явилась эффективной ЦНС-направленной лечебной опцией, успешно контролирующей развитие нейрорецидивов
Практическая значимость
Проведение первой лечебно-диагностической люмбальной пункции в 0/1 дни терапии самым опытным врачом специализированного отделения под общим наркозом позволит во многих случаях избежать травматичности и снизит число пациентов, у которых состояние ЦНС в дебюте ОЛЛ неизвестно, что позволит планировать и проводить адекватную ЦНС-направленную терапию
Определение статуса ЦНС при первичной диагностике ОЛЛ в соответствии с предложенными критериями (ЦНС1 - нетравматичная люмбальная пункция без бластов в цитопрепарате ликвора, ЦНС2 - нетравматичная люмбальная пункция, цитоз менее 5 лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате, ЦНСЗ -нетравматичная люмбальная пункция, цитоз от 5 и выше лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов, не объяснимый другими причинами, ЦНС4 -травматичная люмбальная пункция (эритроциты свыше 10/мкл ликвора) с бластами в цитопрепарате, ЦНС5 - травматичная люмбальная пункция (эритроциты свыше 10/мкл ликвора) без бластов в цитопрепарате, ЦНС6 -
8 выявление бластов в ликворе в ходе индукционной терапии при инициальном статусе ЦНС1) имеет прогностическое значение и позволяет дифференцировать объем и адекватность ЦНС-направленной терапии
При травматичной первой люмбальной пункци, статусе ЦНСЗ, сочетании инициальной нейролейкемии с высокой биологической активностью опухоли снизить риск возникновения рецидива с вовлечением ЦНС позволит интенсификация системной и/или ЦНС-направленной терапии ОЛЛ в соответствии с предложенными рекомендациями при низкой биологической активности опухолевого процесса (В-линейный иммунофенотип, лейкоцитоз ниже 50 тыс /мкл, возраст старше года, отсутствие значимых транслокаций) -перестратификация в группу промежуточного риска, при высокой биологической активности опухолевого процесса (лейкоцитоз от 50 тыс /мкл и выше, В-линейный иммунофенотип, возраст младше года, наличие значимых транслокаций) -введением в терапию дополнительных лечебных люмбальных пункций и Зх введениий метотрексата в дозе 2 гр /м2 за 24 часа
Обязательное референсное исследование цитопрепарата ликвора при статусе ЦНС6 позволит избежать гипердиагностики нейролейкемии и, соответственно, ненужной интенсификации терапии
Перечисленные меры позволят увеличить эффективность терапии ОЛЛ у детей и подростков РФ
Положения, выносимые на защиту
-
Инициальная нейролейкемия является независимым фактором риска рецидива при ОЛЛ, что требует оптимизации ЦНС-направленной терапии в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей Выживаемость пациентов с ОЛЛ при наличии инициальной нейролейкемии хуже, чем у пациентов с интактной ЦНС вне зависимости от протокола программной терапии
-
Инициальный статус ЦНС также имеет важное прогностическое значение При ОЛЛ у детей наиболее неблагоприятен неизвестный статус ЦНС, травматичная люмбальная пункция с бластами в цитопрепарате ликвора и статус ЦНСЗ (цитоз от 5 и выше лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате при нетравматичной люмбальной пункции, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов)
-
Инициальная нейролейкемия оказывает негативное влияние на прогноз при терапии по протоколу ALL-BFM-90m, в том числе у пациентов, которые не имеют других факторов риска Лечение по протоколам группы MB несколько улучшает
9 прогноз у пациентов с инициальной нейролейкемией по сравнению с протоколом ALL-BFM-90, исключая пациентов, сочетающих В-линейный имммунофенотип опухоли с инициальным гиперлейкоцитозом
-
Эффективность ЦНС-направленной терапии протокола ALL-BFM-90m при наличии у пациента инициальной нейролейкемии недостаточна ЦНС-направленная терапия протоколов группы MB эффективна у пациентов с инициальной нейролейкемией и низкой биологической активностью опухоли (В-линейным иммунофенотипом и лейкоцитозом менее 50 тыс /мкл), требует интенсификации у пациентов с инициальной нейролейкемией и высокой биологической активностью опухоли (лейкоцитозом от 50 тыс /мкл и более) в сочетании с В-линейным иммунофенотипом
-
Эволюция терапевтических опций ЦНС-направленной терапии у больных ОЛЛ включает использование дексаметазона/метилпреднизолона вместо преднизолона, оптимизацию применения аспарагиназы и метотрексата Доза метотрексата 2 гр за 24 ч №3 является эффективной ЦНС-направленной терапией, что доказано оценкой эффективности протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91
Внедрение результатов работы в практику Результаты работы внедрены в практику 34 клиник РФ и Зх клиник Республики Беларусь, участвующих в кооперированном многоцентровом исследовании (ОДКБ г Архангельск, ОДКБ г Астрахань, МООД г Балашиха, ОДКБ г Белгород, КДГЦ г Владивосток, ГДКБ г Воронеж, РНПЦ РМ г Гомель, ОДКБ г Екатеринбург, ОКБ г Иваново, НИИ ГиПК г Киров, ОДКБ г Красноярск, ОДКБ г Курск, РНПЦ ДОГ г Минск, ОДКБ г Могилев, РДКБ г Москва, МДКБ г Москва, ОДКБ г Н Новгород, ГДКБ №4 г Новокузнецк, ЦРБ г Новосибирск, ОНЦ РАМН им Блохина, ОДКБ г Оренбург, ОДКБ г Пермь, ОДКБ г Ростов-на-Дону, детская клиника Ростовского ГМУ, ДГБ г Сочи, ОДКБ г Ставрополь, ЦРКБ г Сургут, КРКД г Сыктывкар, ОДКБ г Тверь, ОКБ г Томск, ОДКБ г Тула, ОДКБ г Ульяновск, ДККБ г Хабаровск, РДКБ г Чебоксары, ОДКБ г Челябинск, НЦМ респ Саха г Якутск, ГКБ №3 г Ярославль)
Обсуждение результатов работы на Совещаниях кооперативной группы по лечению острого лимфобластного лейкоза у детей России-Беларуси и Всероссийских рабочих совещаниях специалистов (Москва-2004, Москва-2005, Москва-2006) послужило основанием для подготовки нового протокола ALL-MB-2007
По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ
10 Материалы диссертации доложены на Всероссийских съездах педиатров (2004, 2006) и гематологов (2005), на Х,Х1,ХН,ХШ, Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», на Совещаниях кооперативной группы по лечению острого лимфобластного лейкоза у детей России-Беларуси в 2004, 2005 и 2006 гг и на Всероссийских рабочих совещаниях специалистов в 2004, 2005 и 2006 гг
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», на Совещаниях кооперативной группы по лечению острого лимфобластного лейкоза у детей России-Беларуси и на Всероссийских рабочих совещаниях специалистов
Диссертация апробирована 26 06 2007 г на совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ, Российской детской клинической больницы Росздрава, Морозовской детской клинической больницы департамента здравоохранения г Москвы и Московского областного онкологического диспансера Департамента здравоохранения Московской области
Структура и объем диссертации
