Введение к работе
Актуальность проблемы
L-аспарагиназа (ASP), продуцируемая определенными штаммами кишечной палочки (Coli-ASP) - ключевой препарат в лечении острого лимфобластно-го лейкоза (ОЛЛ), без которого невозможно достичь высокой выживаемости (Riehm Н. et al., 1980; Sallan S. et al., 1983). ASP применялась изначально в индукции ремиссии в виде короткого двух-трехнедельного курса в комбинации со стероидами, антрациклинами и метотрексатом, что позволило добиться ремиссии у 95% больных. В конце 70-х годов XX века в исследованиях Онкологического Института Dana Farber (DFCI) был предложен инновационный режим введения ASP. В протоколе DFCI 77-01 ASP использовалась еженедельно длительно (3-6 месяцев) в высоких дозах - 25 000 ЕД/м2. В рамках исследований DFCI это привело к увеличению бессобытийной выживаемости с 47% до 72%. Такие результаты исследователи связывали с режимом введения и кумулятивной дозой аспарагиназы (Silverman L.B. et al., 2000).
В начале 80-х годов XX века группой BFM было проведено фармакоки-нетическое мониторирование ASP производства японской компании Kyowa, в Европе известной под двумя торговыми названиями: Asparaginase MEDAC и Hydrolase (USA FARMA). В рамках этого исследования было показано, что полная деплеция аспарагина как в плазме, так и в ликворе, определялась при использовании доз ASP в 10 000 ЕД/м2 , 5 000 ЕД/м2, а также 2 500 ЕД/м2 (Riccardi R. et al., 1981). Данные исследования проводились на небольших группах пациентов без учета различных факторов риска и результатов терапии. Было показано, что значительную роль играет путь введения. Фармакокинетика ASP при внутримышечном введении отличается от таковой при внутривенном введении. Действие ASP при внутримышечном введении сохраняется в течение 4-5 дней, в то время как при внутривенном введении этот период намного меньше (Miller D.R. et al., 1990). При этом количество аллергических реакций при в/м введении оказалось достоверно меньше по сравнению с таковыми при в/в введении.
В настоящее время мало опубликованных данных по рандомизированным мультицентровым исследованиям, которые бы определили оптимальный режим введения ASP.
Для оптимизации терапии ОЛЛ в России в 1991 г. совместно с клиникой Шарите (Берлин) был создан оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин (ALL-MB 91) (Карачунекий А.И., 1997; Штакельберг А., 1999; Карачун-ский А.И., 2008). Эффективность у нового протокола такая же, как и у протокола ALL-BFM-90m, который de facto стал основным в лечении ОЛЛ в России с начала 90-х годов XX века. Девятилетняя выживаемость сопоставима по обеим программам.
Одним из ключевых терапевтических элементов первого отечественного мультицентрового исследования ALL-MB 91 стал длительный режим применения ASP - в течение 3-х месяцев (консолидация ремиссии) внутримышечно 1 раз в неделю. Следующей версией протоколов серии Москва-Берлин стало
рандомизированное мультицентровое исследование ALL-MB 2002, в которое были включены 36 клиник России и Беларуси. В этом протоколе использовался препарат Asparaginase MEDAC (компания производитель Kyowa, Япония, микроорганизм-продуцент - Escherichia coli). Одной из главных задач протокола ALL-MB 2002 было определение оптимального режима дозирования ASP у пациентов стандартной группы риска (SRG). Путем рандомизации пациенты, отвечающие критериям SRG, были разделены на 2 одинаковые группы, отличающиеся друг от друга только дозой ASP (10 000 ЕД/м2 и 5 000 ЕД/м еженедельно в/м), для последующего анализа выживаемости и токсичности. В основе этого исследования положены данные о том, что антилейкемическая эффективность доз ASP в 25 000 ЕД/м2, 10 000 ЕД/м2, 5 000 ЕД/м2 и 2 500 ЕД/м была сопоставимой, при минимальных различиях в фармакокинетике (Boos J.et al., 1998). Необходимо отметить, что L-аспарагиназа, используемая в протоколах DFCI, в дозе 25 000 ЕД по активности примерно соответствует дозе 12 500 ЕД L-аспарагиназы MEDAC.
Промежуточный сравнительный анализ пятилетней выживаемости показал, что между двумя дозовыми режимами введения ASP в стандартной группе риска никаких различий по бессобытийной и общей выживаемости нет (Горошкова М.Ю., 2009). В данной работе представлен анализ токсичности двух дозо-вых режимов введения L-аспарагиназы, а так же окончательный сравнительный анализ восьмилетней выживаемости на двух дозовых режимах введения ASP.
Цель исследования
Целью данной работы явилось изучение эффективности и токсичности различных дозовых режимов введения Аспарагиназы MEDAC у больных стандартной группы риска в период консолидации ремиссии острого лимфобласт-ного лейкоза в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL -MB 2002.
Задачи исследования
1. Анализ восьмилетней выживаемости в стандартной группе риска в за
висимости от режима применения L-аспарагиназы в дозе 5 000 ЕД/м и 10 000
ЕД/м2.
2. Сравнительный анализ летальности в зависимости от режима введения
L-аспарагиназы.
-
Сравнительный анализ гематологической токсичности и потребности в заместительной терапии компонентами крови на двух дозовых режимах введения L-аспарагиназы, а так же анализ частоты инфекций в двух группах сравнения 5 ОООЕД/м2 и 10 000 ЕД/м2.
-
Сравнительный анализ частоты аллергических реакций на L-
аспарагиназу. 2
-
Сравнительный анализ гепатотоксичности L-аспарагиназы 5000 ЕД/м и 10 000 ЕД/м2 еженедельно внутримышечно.
-
Сравнительный анализ частоты панкреатотоксичности L-аспарагиназы в двух группах сравнения 5 000 ЕД/м2 и 10 000 ЕД/м2.
Научная новизна
Впервые в мире проведена оценка применения Аспарагиназы MEDAC в дозе 5 000 ЕД/м2 против 10 000 ЕД/м2 при режиме введения 1 раз в неделю в/м. В рамках настоящего исследования подтверждено, что доза ASP 5 000 ЕД/м2 так же эффективна как и доза 10 000 ЕД/м2.
Впервые проведена оценка токсичности терапии ASP у детей и подростков SRG по протоколу ALL-MB 2002 на двух рукавах рандомизации по частоте тяжелой анемии, лейкопении, в том числе агранулоцитоза, тромбоцитопении, зависимости от гемотрансфузий, по частоте и длительности нейтропении, по частоте инфекций, по частоте аллергических реакций, по частоте органной токсичности. Среди изучаемых параметров, значимыми оказались аллергические реакции, тяжелые инфекционные осложнения, поражение поджелудочной железы. Показано, что панкреатотоксичность ниже в группе пациентов получавших ASP в дозе 5 000 ЕД/м2.
Практическая значимость работы
Была использована технология мультицентрового рандомизированного исследования для определения эффективности и токсичности двух дозовых режимов в/м введения ASP.
Показано, что доза ASP 5 000 ЕД/м2 является оптимальной для пациентов стандартной группы риска в рамках протокола серии MB.
Рукав рандомизации ASP 5000 ЕД/м2 протокола ALL-MB 2002 может являться контрольным в последующих исследованиях по оптимизации терапии ОЛЛ Аспарагиназой MEDAC у пациентов SRG.
Основное положение, выносимое на защиту
Доза L-аспарагиназы 5 000 ЕД/м2 еженедельно внутримышечно является менее токсичной чем 10 000 ЕД/м2 еженедельно внутримышечно, но не менее эффективной.
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на VI научно-практической конференции молодых ученых Челябинской области (Челябинск, 2007), на 4-м Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Челябинск, 2010), на ежегодном рабочем совещании детских онкологов/гематологов РФ (Москва 2010).
Апробация диссертации проведена на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии №2 Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 - в журналах, рекомендуемых в перечне ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,
главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений, библиографического указателя, включающего 70 работ отечественных и 139 работ зарубежных авторов, списка сокращений. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 19 рисунками, 8 приложениями.
![Клинические особенности течения и совершенствования путей лечения ювенильной склеродермии у детей и подростков [Электронный ресурс]](/i/i/4500/185539.png "Клинические особенности течения и совершенствования путей лечения ювенильной склеродермии у детей и подростков [Электронный ресурс] Богданова Ольга Владимировна")