Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Распространенность, этиология, факторы развития и клиника ювенильного идиопатического артрита . 10
1.2 Иммунологическая характеристика ЮИА 13
1.2.1 Особенности общего иммунного статуса 13
1.2.2 Дисбаланс цитокинов при ювенильном идиопатическом артрите 15
1.3 Принципы лечения ЮИА на современном этапе 24
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 37
2.1 Материалы исследования 37
2.2 Лабораторно-инструментальные методы исследования 40
2.3 Иммунологические методы ... ...41
2.4 Статистические методы исследования .43
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика детей, больных ювенильным идиопатическим артритом 44
ГЛАВА 4. Состояние иммунной системы у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом... 59
4.1 Оценка общего иммунного статуса у детей, больных ЮИА 59
4.2 Состояние спектра цитокинов у детей, больных ЮИА 69
ГЛАВА 5. Современные аспекты лечения ювенильных идиопатических артритов 76
Заключение 87
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список литературы 99
- Распространенность, этиология, факторы развития и клиника ювенильного идиопатического артрита
- Дисбаланс цитокинов при ювенильном идиопатическом артрите
- Оценка общего иммунного статуса у детей, больных ЮИА
- Состояние спектра цитокинов у детей, больных ЮИА
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ювенильный идиопатический артрит - наиболее тяжёлая и инвалидизирующая форма хронической патологии у детей и подростков. Ранняя диагностика и лечение идиопатического артрита у детей - одна из наиболее актуальных проблем педиатрии.
В настоящее время в Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности ревматических болезней как в общей, так и в детской популяции (Баранов А.А., Алексеева Е.И., 2004).
С 1999г. распространенность ревматических болезней у детей на территории России выросла на 30%: от 132,9 на 100 тыс. детей до 18 лет в 1999г. до 170,7 на 100 тыс. - в 2003г. ( Баранов А.А., Алексеева Е.И., 2004).
Одной из особенностей ревматических болезней у детей является раннее развитие инвалидности, степень которой, как и качество жизни ребенка, а также возможность его социальной, психологической и профессиональной адаптации в дальнейшем определяют именно своевременность начала и адекватность проводимого лечения.
Учитывая значимость этой проблемы, Всемирная организация здравоохранения объявила 2000-2010 гг. «Декадой (десятилетием) борьбы с заболеваниями костей и суставов». Инициатором объявления «Десятилетия», кроме ВОЗ, были ООН и более 700 общественных организаций.
Цель «Десятилетия» - изменить сложившуюся ситуацию, привлечь внимание широкой общественности всех стран мира к больным, страдающими ревматическими заболеваниями, и улучшить качество их жизни (Шарапова О.В., Корсунский А.А., 2004г.).
Использование существующих методов лечения ювенильного идиопатического артрита не исключает рецидивов и прогрессирования заболевания и часто не предупреждает инвалидизацию детей. Проведение иммунодиагностики позволяет контролировать иммунный статус больного ребенка, дифференцировать подход к назначению базисных препаратов и их эффективность.
Цель исследования
На основании исследования клинико-иммунологических показателей и цитокинов в сыворотке крови (ФНО-а, интерлейкины 8, 10) разработать дополнительные критерии диагностики и оптимизации лечения детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита.
Задачи исследования
1. Изучить иммунологические показатели в сопоставлении с клинической картиной ювенильного идиопатического артрита и выделить из них наиболее информативные для определения прогноза течения различных вариантов ювенильного идиопатического артрита.
2. У детей, больных ювенильным идиопатическим артритом, исследовать показатели содержания цитокинов в сыворотке крови на различных этапах формирования ЮИА.
3. На основании клинико-иммунологических и цитокиновых показателей разработать дополнительные критерии диагностики ювенильного идиопатического артрита.
4. На основании анализа клинико-иммунологических и цитокиновых показателей оптимизировать базисную терапию ЮИА.
Научная новизна
Впервые на основании клинико-иммунологических и цитокиновых показателей были разработаны дополнительные критерии диагностики ювенильного идиопатического артрита у детей.
Впервые была определена роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в формировании клинических и иммунологических проявлений ювенильного идиопатического артрита.
Впервые на основании иммунологического статуса и цитокиновых показателей было оптимизировано назначение базисных препаратов детям, больным ЮИА.
Практическая значимость
Показана необходимость оценки иммунологических и цитокиновых показателей для диагностики ювенильного идиопатического артрита.
На основании динамики иммунологических и цитокиновых показателей было оптимизировано назначение базисной терапии детям, больным ЮИА.
Результаты проведенных исследований используются при диагностике и лечении ювенильного идиопатического артрита в детском отделении Самарского областного клинического кардиологического диспансера и поликлиниках города и области.
Положения, выносимые на защиту:
1. Изменения в иммунологическом статусе в значительной степени определяются и реализуются за счет выраженного дисбаланса между цитокинами провоспалительного (ФНО-ос, ИЛ- 8) и противовоспалительного действия (ИЛ-10) у детей, больных ювенильным идиопатичеким артритом.
2. Выбор базисного препарата должен осуществляться с учетом клинико-иммунологического варианта течения ювенильного идиопатического артрита и фазы заболевания.
3. Контроль за эффективностью лечения базисными препаратами должен осуществляться с учетом иммунного статуса и цитокиновых показателей в сыворотке крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом.
Апробация работы
Основные положения доложены и обсуждены на: конференции молодых ученых и специалистов СамГМУ « Аспирантские чтения- 2003», «Аспирантские чтения -2004» (Самара, 2003-04гг.), XI Всероссийском национальном конгрессе « Человек и лекарство» ( Москва, 2004 ), XI1 Всероссийском национальном конгрессе « Человек и лекарство» (Москва, 2005), областных конференциях по детской кардиоревматологии ( Самара, 2003-04 гг.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и иллюстрирована 11 таблицами и 16 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, методов и материалов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 146 наименований, из которых 98 отечественных и 48 иностранных авторов.
Распространенность, этиология, факторы развития и клиника ювенильного идиопатического артрита
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов с неясной этиологией и сложным, преимущественно аутоиммунным патогенезом, приводящее к постепенной деструкции суставов и сочетающееся у ряда больных с выраженными внесуставными проявлениями, возникшее у ребенка до 16-ти летнего возраста (Баранов А.А., Баженова Л.К, 2002).
Впервые ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) был описан в конце 19-го столетия почти одновременно двумя известными педиатрами -англичанином Стиллом и французом Шаффаром, причем оба описали несколько случаев заболевания. В последующем многочисленные наблюдения и описания синдрома Стилла выявили много общего между ревматоидным артритом у взрослых и у детей как в клинических проявлениях, так и по характеру течения болезни. Однако сохранялось много черт, отличающих ревматоидный артрит у детей, поэтому в 1946 г. двумя американскими исследователями - Koss и Boots - был предложен термин "ювенильный (юношеский) ревматоидный артрит", широко используемый в наши дни.
В 1997 г. в странах американского континента появилось обозначение «ювенильный идиопатический артрит», включающее системные и суставные варианты ЮРА. Но в связи тем, что в России органы практического здравоохранения используют Международную классификацию болезней X пересмотра (МКБ-10), применение классификации и номенклатуры ЮИА (Durban, 1997 ) существенно ограничено.
Цифры распространенности ЮРА колеблются от 0,05 до 0,6, первичная заболеваемость - от 6 до 19 на 100 тыс. детского населения /81, 116/.
Социальная значимость идиопатического артрита высока /81, 82, 116/, так как заболевание имеет тенденцию ко всё большему распространению во всем мире, отличается высоким процентом диагностических ошибок (до 60%), инвалидизацией детей (до 30%), ив ряде случаев - неблагоприятным исходом: от 4,2 до 8% / 138, 145, 93, 81, 82, 116 /.
К развитию ЮРА приводит совокупность различных факторов, воздействующих на организм, обладающий сверхчувствительностью к ним. Среди этих факторов, особенно у детей, несомненно, выделяется инфекция. Как показали исследования, проведенные совместно с вирусологической лабораторией Института педиатрии РАМН, это может быть весьма представительная группа вирусов - вирусы гриппа, герпеса, группы Коксаки, энтеровирусы и др., а также сочетанная вирусно-бактериальная инфекция. Другим триггерным механизмом может быть травма сустава. Являясь непосредственным источником локального воспаления в суставе, она способствует дальнейшему развитию патологического процесса, включая аутоиммунные механизмы, и способствуя генерализации поражения опорно-двигательного аппарата. Другими причинами, провоцирующими патологический процесс при ЮРА, могут быть охлаждение и избыточная инсоляция. В том и другом случае происходит иммунная перестройка организма. Этот же механизм включается в результате несвоевременно произведенной профилактической прививки - неспецифической белковой сенсибилизации. Несомненно, известную роль играют наследственный фактор у близких родственников и существование врожденной предрасположенности к этому заболеванию. Анализ встречаемости антигенов гистосовместимости (HLA-антигены) показал, что к DR-локусу относятся пациенты с полиартикулярным вариантом, а к DR5 - с олигоартикулярным вариантом ЮРА.
Среди взрослых лиц ревматоидный артрит регистрировался в разных странах мира и климатогеографических зонах с частотой от 0,6 до 1,3 (Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989), заболевание возникало чаще у женщин, нежели у мужчин, что свидетельствует о возможной роли половых гормонов в его развитии. По данным Беневоленской Л.И. с соавт. (1984, 1989) в разных регионах СССР ревматоидным артритом страдало лт 0,24 до 1,44%, а за рубежом - от 1 до 3% взрослого населения (Lawrence J.S. с соавт. 1989). Распространенность ревматоидного артрита среди всего населения мира достигала 0,7%, а ежегодная заболеваемость за последние десятилетия сохраняется на довольно высоком уровне, составляя 0,02% (Сигидин Я.А. с соавт., 1994). По данным Насоновой В.А., Насонова Е.Л., 1999, в настоящее время частота заболевания в популяции колеблется от 1 до 3 % /61, 14, 59, 60,74/.
Среди детского населения г. Москвы ревматоидный артрит диагностировался в 0,05% случаев / 78/, в Узбекистане —0,08 случаев (Юлдашева С.Н. с соавт. 1983), в США частота ювенильного ревматоидного артрита составляла 10 на 100000, в Финляндии - 19,6 на 100000, в странах Западной Европы - от 5 до 10 на 100000 детского населения (Hoyoux J., Geubelle F., 1984; Kunnamo P. с соавт., 1986). В целом доля ювенильного ревматоидного артрита в разных регионах мира колебалась от 0,05 до 0,6 % (Шайков А.В., 1997) и составляла от 0,8 до 1,9% всех госпитализированных детей /78, 119/.
У детей в половине случаев ревматоидный артрит начинался до 5-7 летнего возраста, гораздо реже -до 1 года и после 13 лет жизни /81, 82, 78/. По данным последних лет / 49, 66, 71/среди наблюдаемых больных ревматоидным артритом количество мальчиков колебалось от 38,4 до 48,5%, а девочек — от 51,5 до 61,6%. При этом, среди детей, проживающих в Кировской области, начало заболевания в 11,6 - 12,7 % случаев регистрировалось в возрастном периоде до 3 лет, в 22,6 - 34,9% случаев - от 3 до 6 лет, в 20,6 - 31,4% случаев от 7 до 9 лет и в 31,8 - 34,8% случаев - возрастом периоде от 10 до 12 лет. Следует отметить, что преимущественное распространение ревматоидного артрита среди девочек и повышенная степень возрастного риска развития заболевания до сих пор не получили окончательного разъяснения / 66, 49, 71/.
По данным Яковлевой А.А. (1987), Hall J.T. с соавт. (1987), Cerney J. с соавт. (1987), нет такой формы ревматоидного артрита у взрослых пациентов, которая не наблюдалась бы у детей, и разница заключается лишь в частоте встречаемости конкретных клинических вариантов заболевания у них. Между тем, ряд авторов/ 81, 82, 78, 49, 27, 28, 66, 71/ отмечают, что за последние два десятилетия существенно изменилась частота выявления некоторых симптомов болезни и частота встречаемости разных клинических форм ювенильного ревматоидного артрита. Если раньше у детей часто наблюдались так называемые «детские варианты» ревматоидного артрита (аллергосептический синдром Висслера - Фанкони, синдром Стилла, моноартикулярный процесс), то в настоящее время у них, как у взрослых лиц, преобладает преимущественно суставная форма заболевания. Указанная клиническая форма ювенильного ревматоидного артрита имеет, в большинстве случаев, относительно благоприятный прогноз, но при определенных условиях (интеркуррентные заболевания, неадекватная терапия и др.) она может приобретать тяжелое течение или трансформироваться в один из вариантов суставно-висцеральной формы болезни.
Дисбаланс цитокинов при ювенильном идиопатическом артрите
Вместе с тем, рядом авторов / 91, 90, 65, 76/ в настоящее время в патогенезе ревматоидного артрита важная роль отводит продуцируемым моноцитами и макрофагами цитокинам, уровни которых в сыворотке крови больных значительно повышаются. Установлено / 76, 88, 89, 96, 97, 98/, что цитокины регулируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток разной тканевой принадлежности, а в ходе иммунной реакции они регулируют все звенья иммунной системы, сопровождая иммунный ответ организма — размножение и дифференцировку предшественников и самих иммунокомпонентных клеток, представление антигена, пролиферацию антигенсенсибилизированных лимфоцитов, дифференцировку Т-лимфоцитов и дифференцировку В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки, функцию макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток и базофилов.
Патологический процесс при ЮРА, как правило, начинается в суставе, точнее в синовиальной оболочке. В синовиальной жидкости и тканях суставов при этом содержится избыточное количество цитокинов, в основном макрофагального происхождения, - интерлейкины (ИЛ-1 и ИЛ-6), фактор некроза опухоли (ФНО-сс). ИЛ-1 индуцирует воспаление и разрушение хряща. Этим же свойством обладает и ФНО-а / 110, 121, 108, 109/. Эти агенты активно синтезируются в синовиальной мембране в основном клетками моноцитарно-макрофагального ряда, являясь в то же время индукторами синтеза ИЛ-6, который приводит к гиперпродукции острофазовых белков - С-реактивного, фибриногена. Тучные клетки выделяют гистамин, ИЛ-4, синтезируют гепарин, активирующий макрофаги. Происходит активизация ферментативных систем, разрушающих хрящ. В деструкции хряща принимает участие также ангиогенез - усиленное новообразование сосудов, что тоже связано с действием воспалительных цитокинов. Воспалительный процесс в полости сустава приводит к образованию массы клеток, формирующих паннус, или плащ, выстилающий поверхность суставного хряща, препятствующий нормальным процессам обмена и усиливающий деструкцию костно-хрящевых образований / 123, 124, 127, 128, 125/.
С морфологических позиций, маркером ЮРА, так же, как и ревматоидного артрита у взрослых, является эрозивный процесс хряща. Количество и качество эрозий соответствуют глубине и тяжести процесса. Нарушение обмена, нарастание паннуса, эрозивный процесс хряща приводят к сужению суставной щели, сближению поврежденных суставных поверхностей и, в конечном счете, к анкилозу сустава. Одновременно развиваются различные деформации и подвывихи в суставах, сокращается объем движений.
Цитокины в настоящее время рассматриваются как медиаторное звено в формировании патофизиологической стадии аутоиммунных реакций при ревматоидном артрите. Поэтому уровни сывороточных и внутрисуставных цитокинов при ревматоидном артрите активно изучаются в последние годы. По литературным данным при ревматоидном артрите выявляют повышение уровня в сыворотке крови рецепторов ИЛ-2 и провоспалительного цитокина ИЛ-6 (Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов Е.Л., 1996г.). Повышение уровней ФНО-а и повышение уровня в сыворотке крови и биологической активности ИЛ-1 отмечает Осипова Е.В. (1997г.). Сепиашвили Р.И. и Славянская Т.А. (1998г.) изучали уровни цитокинов у 51 больных ревматоидным артритом с разной степенью активности процесса, из них у 67% больных диагностировали ревматоидный фактор; 17 человек имели неактивную форму заболевания, титры ревматоидного фактора не достигали диагностических значений. Уровень ИФН-у в сыворотке крови всех больных был снижен. Снижение плазменного уровня ИФН-у коррелировало у больных ревматоидным артритом с повышенным уровнем ФНО-а в сыворотке крови. Авторы также установили снижение концентрации ИЛ-2 в сыворотке крови, которое коррелировало со степенью активности процесса. Эти же авторы также отметили, что уровни ИЛ-1(3 и ИЛ-6 у больных со II - III степенью воспалительной активности были достоверно выше, чем у больных в неактивной форме (р 0,001). Содержание ИЛ-6 положительно коррелировало с клиническими и лабораторными параметрами: содержанием С-реактивного белка, СОЭ, Р-2 микроглобулина и процессами деструкции при ревматоидном артрите / 45, 73, 65/.
В последние годы в иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину - фактору некроза опухоли а (ФНО-а). Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой - выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека. Биологическая активность ФНО-а опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или CD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание ФНО-а с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые, в свою очередь, регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз). ФНО-а проявляет многочисленные иммуномодулирущие и провоспалительные эффекты, подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний, особенно РА. ФНО-а принимает участие в развитии: клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, потеря мышечной и костной массы); индуцирует экспрессию молекул адгезии, что определяет трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава; стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих повреждение кости и хряща; индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1а), стимулирует рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного паннуса / 12, 117, 110, 108, 101/.
Оценка общего иммунного статуса у детей, больных ЮИА
В настоящее время существенное внимание для изучения патогенеза, прогноза течения того или иного аутоиммунного заболевания уделяется анализу диагностических возможностей иммунологических методов. На современном этапе иммунологии осуществляется не только оценка общего иммунного статуса больного ребенка, но и изучение спектра цитокинов в сыворотке крови или другой биологической жидкости. Наиболее существенное значение ранее в иммунопатогенезе ювенильного идиопатического артрита придавалось показателям гуморального иммунитета (Ig A,M,G, РФ, AHA, ЦИК, титр комплимента и др.). На современном этапе диагностики все возрастающее значение приобретает изучение показателей клеточного иммунитета. Недостаточную оценку показателей клеточного иммунитета при ЮИА можно объяснить тем, что ранее проводился анализ клеточного состава лимфоцитов с использованием низко чувствительных методик или сопоставлялись данные, полученные в не стандартизированных исследованиях. На современном этапе исследование клеточного состава лимфоцитов периферической крови и их популяций проводится с использованием моноклональных антител. Определение диагностических коэффициентов (ДК) и информативности (I) параметров клеточного иммунитета вычисляется с помощью последовательной процедуры Вальда и формулы Кульбака. Развернутое иммунологическое исследование с определением субпопуляций лимфоцитов проводилось 60 детям, больных ЮИА. Для контроля иммунологических показателей использовались данные, полученные при обследовании 42 практически здоровых детей, находившихся на профилактическом осмотре в детской поликлинике №15 Кировского района г.Самары. Нормы содержания различных субпопуляций лимфоцитов и показателей гуморального иммунитета в зависимости от возраста представлены в таблице 4.1. Для расчета нормы использовались данные, полученные в результате обследования 42 практически здоровых детей совместно с А.А. Барановой. Оказалось, что статистически значимых различий в иммунологических показателях в зависимости от пола у здоровых детей не выявлено. В дальнейшем при анализе субпопуляционного состава лимфоцитов у больных различных групп использовались относительные показатели (в процентах), которые являются более информативными и не зависят от индивидуальных колебаний лейкоцитарной формулы крови. Разделительная статистическая обработка параметров клеточного иммунитета проводилась при определении средних значений иммунологических показателей.
Показатели количественного распределения лимфоцитов по наличию CD-маркеров и других параметров клеточного иммунитета при различных вариантах ЮИА у детей различного возраста представлены в таблице 4.3. Полиартрит серонегативный и серопозитивный объединены в одну группу, так как статистически значимых различий между ними не выявлено. Наиболее выраженными изменениями в клеточных субпопуляциях лимфоцитов сопровождался полиартикулярный вариант ЮИА. Изменение состава CD-маркеров лимфоцитов при полиартрите ЮИА носило четко определенный характер, соответствующий основным патогенетическим механизмам ЮИА: существенное повышение Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (CD8+), повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (CD4+/CD8+), умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (CD 19+). Кроме того, выявлялись признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов (повышение CD95+ и HLA-DR+лимфоцитов). При олигоартрите распространяющимся направленность изменений показателей клеточного иммунитета носила тот же характер, что и при полиартикулярной форме ЮИА, только степень этих изменений была менее выражена, а некоторые показатели (CD 19+ и HLA-DR+) не имели статистически значимых отличий от здоровых детей того же возраста. При олигоартрите персистирующем изменение иммунологических показателей носило характер аналогичный изменениям при олигоартрите распространяющемся, хотя выраженность этих сдвигов была существенно ниже и большинство показателей соответствует аналогичным показателям здоровых детей. Персистирующии олигоартрит с минимальной степенью активности характеризовался в основном повышением субпопуляции Т -хелперов. На рисунке 4.1 представлена зависимость содержания субпопуляций . лимфоцитов при разных вариантах течения ЮИА. Кроме оценки возрастных изменений субпопуляционного состава лимфоцитов при ЮИА, особый интерес представляла зависимость иммунологических показателей от клинико-лабораторных характеристик артритов. В результате проведенных исследований было установлено, что при РФ-позитивном полиартрите с максимальной степенью активности воспалительного процесса, II рентгенологической стадией изменения в показателях как клеточного, так и гуморального иммунитета были наиболее выражены и характеризовались: снижением супрессорной активности Т-лимфоцитов выраженным повышением хелперной активности соответственно повышением иммунорегуляторного индекса значительной активацией лимфоцитов, экспрессирующих специализированный рецептор к индукции апоптоза При персистирующем олигоартрите с минимальной степенью активности воспалительного процесса и 0 рентгенологической стадией изменения затрагивали клеточное звено иммунитета и характеризовались: повышением хелперной активности соответственно повышением иммунорегуляторного индекса повышением презентации апоптоза. Другие варианты ЮИА занимали промежуточное положение. На рисунках 4.2 и 4.3 представлена модель регулирования иммунных функций в n-мерном пространстве признаков при олиго - и полиартрите соответственно. При однотипности и однонаправленности изменений клеточного звена иммунитета при полиартикулярной и олигоартикулярной формах ЮИА, более существенный процент отклонений от нормы связан с полиартритом на фоне максимальной активности процесса.
Состояние спектра цитокинов у детей, больных ЮИА
В последние годы, благодаря развитию методов количественного определения уровней продукции цитокинов, был достигнут значительный прогресс в понимании роли некоторых цитокинов в норме и при патологии.
Доказано, что помимо избыточной активности Т-хелперов, ведущей к повышенной функции В-лимфоцитов, у детей с ЮИА замечено преобладание Thl над Th2. Активность Thl и Th2 лимфоцитов находится под цитокиновым контролем. Цитокины, выполняющие многочисленные регуляторные функции, синтезируются и выделяются различными воспалительными клетками. При этом ТЫ лимфоциты продуцируют преимущественно ФНО-а, Th2 лимфоциты - ИЛ-10. Таким образом, определяя уровень ФНО-а и ИЛ-10 можно судить о соотношении Thl и Th2 среди Т-хелперов и, следовательно, о характере общего и местного иммунного ответа. Условно цитокины разделяют на провоспалительные и противовоспалительные. Центральное место среди провоспатительных цитокинов занимает ФНО-а. Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой - выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека. Биологическая активность ФНО-а опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или CD 120а) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание ФНО-а с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые, в свою очередь, регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз).
ФНО-а проявляет многочисленные иммуномодулирущие и провоспалительные эффекты подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний, особенно РА. ФНО-а принимает участие в развитии: клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, потеря мышечной и костной массы); индуцирует экспрессию молекул адгезии, что определяет трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава; стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих повреждение кости и хряща; индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1а), стимулирует рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного паннуса/ 12, 117, ПО, 108, 101 /. ИЬ-8 также относится к провоспалительным цитокинам, синтезируемым преимущественно моноцитами и макрофагами, является хемоаттрактантом для нейтрофилов, базофилов и Т-лимфоцитов. В последние годы появилась информация о том, что ИЛ-8 является хемоаттрактантом и для эозинофилов, а его уровень в крови коррелирует с тяжестью течения ЮИА. ИЛ-10 относится к противовоспалительным цитокинам, синтезируется Th2, может рассматриваться как антагонист ряда цитокинов, он подавляет функцию ТЫ, моноцитов, снижая концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8). В связи с вышеизложенным, нами были проведены исследования уровней цитокинов в сыворотке крови детей, больных ЮИА. Для расчета нормы использовались данные, полученные в результате обследования 42 условно здоровых детей. Содержание цитокинов в сыворотке крови здоровых детей представлены в таблице 4.5. Следует отметить, что статистически значимых различий в зависимости от пола и возраста у здоровых детей не отмечалось. Анализируя содержание цитокинов в сыворотке крови у детей, больных ЮИА, замечено, что в дебюте ювенильного идиопатического артрита содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8) повышается по сравнению с нормой в 2,3-2,6 раз, а содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-10 превышет норму в 5-10раз (рисунок 4.4). Так концентрация ФНО-а в сыворотке крове в дебюте ЮИА колебалась в пределах 64,4-70,7 пг/мл, концентрация ИЛ-8 - 54,3-64,4 пг/мл, а содержание ИЛ-10 значительно превышало норму и составляло 75,5-100,7пг/мл.
