Введение к работе
Актуальность проблемы
Сахарный диабет 1 типа (СД 1) является важной медико-социальной проблемой современной педиатрии, что обусловлено увеличением его распространенности среди детей и подростков в последние годы и ранним появлением инвалидизирующих осложнений (В.А.Петеркова и соавт.,2005; И.И.Дедов,2007; International Diabetes Federation, 2006). Одним из наиболее частых, но наименее изученных осложнений сахарного диабета в детском возрасте является диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН) -дистальное симметричное поражение нервных волокон, преимущественно в нижних конечностях, характеризующееся развитием атрофии, дегенерации и демиелинизации аксонов (A.J.M.BuIton et al.,2005; Z.T.Bloomgarden,2006).
Частота ДПН у детей и подростков с СД 1, по данным различных авторов, колеблется от 5% до 90%, при этом имеющая место преимущественно низкая выявляемость этого осложнения связана с трудностями его диагностики вследствие преобладания в детском и подростковом возрасте нетяжелых, в том числе бессимптомных (субклинических) форм, и отсутствием должной настороженности в отношении развития периферической полиней-ропатии при СД 1 в педиатрической практике (Г.И.Сивоус и соавт.,2002; Т.Р. Бурса,2004; М.В.Комкова,2006; Н.В.Морозова,200б; Е.А.Андрианова и со-авт.,2007; M.Wysocka-Mincewicz et al.,2005).
Позднее установление диагноза и несвоевременное лечение приводит, в свою очередь, к неуклонному прогрессированию ДПН, снижению качества жизни, увеличению риска формирования уже в молодом возрасте синдрома «диабетической стопы», ампутаций нижних конечностей с равитием стойкой потери трудоспособности и ранней инвалидизации больных (Э.П.Касаткина и соавт.,2000; И.И.Дедов и соавт.,2002; М.И.Балаболкин и соавт.,2005). Это диктует необходимость разработки методов ранней диагностики ДПН, особенно на доклиническом этапе заболевания, оценки тяжести, прогноза течения и эффективных методов терапии,
В аспекте решения данной проблемы перспективным направлением является дальнейшее изучение патогенеза ДПН с позиций определения роли эндотелийзависимых и нейротрофических факторов в развитии этого осложнения СД 1, так как, согласно существующим современным представлениям, формирование ДПН рассматривается как с точки зрения сосудистой, так и метаболической теорий (С.В.Котов и соавт.,2000; Л.А.Жукова,2001; ПР.Галстяп,2005; A.B.Milsom et аЦ 2002; M.Seki et al.,2004; AJ.M.Boulton ct al.,2005; C.Rask-Madsen, G.L.King,2005; T.Nakagawa et al.,2006; R.A.Malik, A.Veves, 2007). При этом чрезвычайно важное значение имеет установление характера взаимоотношений между вазоактивными, ростовыми и нейротро-фическими факторами на различных стадиях развития ДПН у детей и подростков с СД 1, однако данные литературы по этому вопросу немногочисленны, разноречивы и представлены преимущественно в экспериментальных исследованиях и у взрослых (И.И.Александрова и соавт.,2004; A.Tsuchida et al.,2001; F.Bieke et al.,2004; T.J.Rabelink, T.F.Luscher,2006; S.M.Sweitzer et al.,2006; J.R.Gossa,2007; X.Liu et a!M2007; N.A.Calcutt et al.,2008; C.Guattrini et al.,2008).
Вышеизложенное открывает перспективу для решения проблемы ранней диагностики, оценки тяжести, прогноза течения и оптимизации лечения этого грозного инвалидизирующего осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков.
Цель работы:
Изучить роль вазоактивных, ростовых и нейротрофических факторов в патогенезе диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков и разработать новые подходы к ранней диагностике, оценке тяжести, прогнозированию течения и терапии данного осложнения сахарного диабета 1 типа, направленные на улучшение качества жизни пациентов.
Основные задачи исследования:
1. Изучить частоту, особенности клинического течения и факторы риска формирования диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, и выявить функциональное состояние периферической нервной системы с помощью инструментальных и электрофизиологических методов исследования у данного контингента больных,
2. Оценить активность ферментов полиолового пути обмена глюкозы (альдозоредуктазы, сорбитолдегидрогеназы) у детей и подростков с диабетической периферической полинейропатией.
3. Определить уровень эндотелиальных факторов: вазоактивных (оксида азота, эндотелина -1) и ростовых (сосудистого эндотелиального фактора роста, основного фактора роста фибробластов) в сыворотке крови детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с учетом развития у них диабетической периферической полинейропатии.
4. Изучить содержание цилиарного и мозгового нейротрофических факторов в сыворотке крови детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, с учетом формирования у них диабетической периферической полинейропатии.
5. Выявить корреляционные взаимосвязи между содержанием вазоактивных, ростовых и нейротрофических факторов с учетом клинико-функциональных особенностей течения сахарного диабета 1 типа и тяжести диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков с последующим обоснованием патогенетической концепции развития этого осложнения.
6. Разработать методы ранней диагностики и прогноза течения диабетической периферической полинейропатии на основе изученных патогенетических механизмов формирования данного осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков.
7. Обосновать необходимость дифференцированной тактики лечения диабетической периферической полинейропатии у подростков с сахарным диабетом 1 типа препаратами альфа-липоевой кислоты и ипидакрина и оценить ее эффективность. 8. Разработать алгоритм наблюдения за детьми и подростками с диабетической периферической полинейропатией. Научная новизна работы В настоящем исследовании впервые:
- проведено репрезентативное комплексное клинико-лабораторное исследование в аспекте изучения динамики эндотелиальных (вазоактавных, ростовых) и нейротрофических факторов, позволившее установить принципиально новые закономерности формирования диабетической периферической полинейропатии у деггей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа;
- выявлено, что прогрессирование диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков обусловлено воздействием ряда взаимо-отягощающих медико-социальных и биологических факторов, наиболее значимыми из которых являются сроки манифестации сахарного диабета 1 типа, совпадающие с критическими периодами детства (дошкольным возрастом и периодом полового созревания), длительность СД 1, возраст дебюта нейро-патии и наличие диабетических осложнений со стороны других органов и систем. Диабетическая периферическая полинейропатия быстрее прогрессирует у пациентов с длительной декомпенсацией сахарного диабета, обусловленной лабильным течением, склонностью к частым гипогликемическим и кетоацидотическим состояниям, неудовлетворительным самоконтролем за состоянием углеводного обмена;
- установлено, что патогенетические механизмы формирования диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков обусловлены нарушением взаимодействия вазоактавных, ростовых и нейротрофических факторов, выраженность изменений которых зависит от длительности и степени компенсации сахарного диабета 1 типа;
- определены последовательность и характер нарушения взаимодействия эндотелиальных вазоактавных (оксида азота и эндотелина-1), ростовых (сосудистого эндотелиального фактора роста, основного фактора роста фиб-робластов) и нейротрофических факторов (мозгового и цилиарного) в зависимости от стадии диабетической полинейропатии: на начальных этапах развития диабетической периферической полинейропатии (субклиническая стадия) у детей и подростков на первый план выступают процессы вазоконст-рикции, связанные с преобладанием эндотелина-1 и снижением активности оксида азота, и усиление продукции нейротрофических факторов, преимущественно мозгового; по мере прогрессирования ДПН у длительно болеющих детей с декомпенсированным СД 1 происходит нарастание эндотели-альной дисфункции (на фоне сохраняющейся гиперпродукции эндотелина-1 отмечается дальнейшее возрастание уровня сосудистого эндотелиального фактора роста и снижение выработки основного фактора роста фибробла-стов), а также снижение активности нейротрофических факторов, преимущественно цилиарного, что сопровождается появлением клинических симптомов ДПН;
- выявленные корреляционные взаимосвязи между клиническими, функциональными параметрами, уровнем эндотелиальных и нейротрофических факторов позволили создать концептуальную модель, отражающую патогенетические механизмы формирования диабетической периферической полинейропатии с учетом стадии заболевания;
- установлено, что уровень цилиарного нейротрофического фактора отражает степень поражения периферических нервно-мышечных волокон, что легло в основу диагностики субклинической стадии диабетической периферической полинейропатии (при уровне CNTF в сыворотке крови более 30 пкг/мл) и прогнозирования тяжелого течения ДПН (при содержании CNTF в сыворотке крови ниже 5, 8 пкг/мл) у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа (Решение о выдаче патента на изобретение № 2007121432/15(023329) от 28.03.2008 г.);
- определены способы прогнозирования и ранней доклинической диагностики диабетической периферической полинейропатии у детей, не имеющих клинических, функциональных и электромиографических признаков поражения периферических нервов, по уровню мозгового нейротрофического фактора выше 9000 пкг/мл (Патент на изобретение № 2273028 от 27.03.2006 г.) и коэффициенту соотношения зндотелина-1 и фактора роста фибробластов (ET-1/bFGF) - 40 и выше (Патент на изобретение №2286578 от 27.10.2006).
- дана клиническая и экономическая оценка эффективности применения препаратов альфа-липоевой кислоты и ипидакрина у подростков, больных сахарным диабетом 1 типа с различной стадией диабетической периферической полинейропатии, с учетом динамики изменения активности эндо-телиальных и нейротрофических факторов;
- разработанный на основе патогенетической модели «Алгоритм ранней диагностики, прогнозирования течения и выбора тактики лечения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа» позволит снизить частоту развития тяжелых форм заболевания, улучшить качество жизни этих пациентов.
Практическая значимость
Предложен алгоритм обследования детей и подростков, больных сахарным диабетом, позволяющий диагностировать стадии развития и тяжесть течения диабетической периферической полинейропатии, в том числе на доклиническом этапе заболевания.
Критериями формирования диабетической периферической полинейропатии являются эндотелиальные вазоактивные, ростовые и нейротрофиче-ские факторы. Определение в сыворотке крови уровня мозгового нейротрофического фактора и разработанного коэффициента отношения эндотелина-1 к основному фактору роста фибробластов дают возможность диагностировать субклииическую стадию диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков с сахарным диабетом до появления клинических, функциональных и электромиографических признаков поражения периферических нервов.
Прогностическим маркером тяжелого течения диабетической периферической полинейропатии является уровень цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови больных.
Для оценки качества жизни у детей и подростков с сахарным диабетом целесообразно использовать расчетный Показатель Самоконтроля Диабета с помощью разработанной Анкеты самоконтроля этого заболевания.
Использование «Алгоритма ранней диагностики, прогнозирования течения и выбора тактики лечения диабетической периферической полинейро-патии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа», включающее дифференцированное назначение препаратов альфа-липоевой кислоты и ипидакрина, способствует снижению тяжести течения этого инвалидизи-рующего осложнения, что позволяет улучшить качество жизни детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.
Положения, выносимые на защиту:
1. Дебюту и тяжести течения диабетической периферической полиней-ропатии у детей и подростков способствуют длительное декомпенсирован-ное течение сахарного диабета, сопровождающееся частыми гипогликеми-ческими и кетоацидотическими состояниями, дошкольный и пубертатный периоды детства, наличие диабетических осложнений со стороны других органов и систем, а также неудовлетворительный самоконтроль за состоянием углеводного обмена.
2. У детей и подростков, больных сахарным диабетом і типа, ведущими патогенетическими механизмами формирования диабетической периферической полинейропатии являются нарушения сбалансированной выработки эндотелиальных вазоактивных и ростовых факторов, а также мозгового и цилиарного нейротрофических факторов, выраженность изменений которых зависит от стадии диабетической периферической полинейропатии.
3. Критериями ранней доклинической диагностики и тяжести течения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, является степень изменения в сыворотке крови цилиарного и мозгового нейротрофических факторов, эндотелина - 1 и основного фактора роста фибробластов,
4. Разработанный «Алгоритм ранней диагностики, прогнозирования течения и выбора тактики лечения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа», способствует снижению прогрессирования диабетической периферической полинейропатии, уменьшению потребности в госпитализации и улучшению качества жизни пациентов.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на 4-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 2002), 111 Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), X съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005), VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки 8
в практику детского эндокринолога» (Москва, 2005), II Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2005), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва,2007), V ежегодной научно-практической конференции Южного Федерального округа "Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты. Наследственные болезни эндокринной системы " (Сочи,2007), 46lh Annual Meeting of the European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) (Helsinki, Finland, 2007), IV Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва,2008).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы, в том числе 14 статей в журналах Перечня ВАК МО и науки; получено 2 патента на изобретения «Способ прогнозирования диабетической периферической нейропатии у детей и подростков» № 2273028 от 27. 03.2006 г.; «Способ ранней диагностики диабетической нейропатии у детей» №2286578 от 27.10.2006; получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования тяжелого течения диабетической периферической поли-нейропатии у детей и подростков» № 2007121432/15(023329) от 28.03.2008 г.
Внедрение в практику здравоохранения
Материалы диссертации внедрены в работу отделения детской эндокринологии и поликлинического отделения ФГУ «Ростовского научно - исследовательского института акушерства и педиатрии Росмедтехнологий», кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет», ГУЗ «Детская краевая клиническая больница» ДЗ Краснодарского края, МЛПУЗ «Городской детской поликлиники №45» г. Ростова - на - Дону, МУЗ «ЦГБ» г. Батайска Ростовской области, МУЗ «Детская городская больница» г.Волгодонска Ростовской области; используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров и детских эндокринологов Южного федерального округа.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 261 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения. Работа иллюстрирована 53 таблицами, 26 диаграммами и 4 схемами. Библиографический указатель содержит 264 источника, из них 81 оте чественных и 183 - зарубежных авторов.
