Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Иммунологические основы туберкулинодиагностики 9
1.2 Туберкулинодиагностика — как метод раннего выявления туберкулеза у детей и подростков 12
1.3 Формирование групп риска по результатам массовой туберкулинодиагностики 18
1.4 Иммунологические методы диагностики у больных туберкулезом детей и подростков 25
Глава 2. Методы и материалы исследования 32
Глава 3. Сравнительная характеристика туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с различной чувствительностью к туберкулину 55
Глава 4. Алгоритм обследования детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину 95
Глава 5. Информативность специфических иммуноглобулинов класса IGG, подклассов IGGL, IGG4 в диагностике туберкулеза у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину и оценке эффективности лечения ... 123
Заключение 142
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Указатель литературы
- Иммунологические основы туберкулинодиагностики
- Сравнительная характеристика туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с различной чувствительностью к туберкулину
- Алгоритм обследования детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину
- Информативность специфических иммуноглобулинов класса IGG, подклассов IGGL, IGG4 в диагностике туберкулеза у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину и оценке эффективности лечения
Введение к работе
Актуальность исследования
Своевременное выявление больных туберкулезом детей и подростков остается одной из основных задач фтизиатрии, так как способствует лучшему излечению и прогнозу заболевания.
Основным методом раннего выявления туберкулеза у детей и отчасти подростков была и остается массовая туберкулинодиагностика — ежегодное внутрикожное введение туберкулина. Еще из работ прошлых лет доказана специфичность и результативность туберкулинодиагностики в детской фтизиатрии [Эйнис В.Л., 1934; Похитонова М.П., 1947; Модель Л.М., 1947; Дюканова М.Я., 1967; Митинская Л.А., 1974, 1996, Lee Elsie, Holzman Robert, 2002].
По данным ряда авторов, при хорошо поставленной работе по туберкулинодиагностике возможно раннее выявление заболевания' у 70-75% детей дошкольного и школьного возраста и в 45-67% детей старшего и подросткового возраста [Касаткин В.М., 1972; Митинская Л.А., 1974, 1996; Аксенова В.А., 2002; Барышникова Л.А., 2003].
По мнению многих авторов, лица с гиперергической чувствительностью к туберкулину являются группой повышенного риска по заболеванию туберкулезом [Эйнис В.Л., 1934; Митинская Л.А, 1962; Яндарова В.В., 1972; Оспанова С.Я., 1976; Шуцкая Е.И., 1973; Рябцева В.Г., 1981]. Риск их заболевания в 8-10 раз выше по сравнению с детьми с нормергической реакцией на туберкулин [Гинзбург Е.А., 1965, Лебедева Л.В., 1974, МевеЕ.Б., 1970, 1982, Митинская Л.А., 2004].
Другие исследователи считают, что гиперергическая реакция не всегда этиологически связана с туберкулезом. Она может быть свидетельством общей сенсибилизации организма [Перельман P.M. с соавт., 1973; Шилова М.В., 2003] или являться вариантом индивидуальной, генетически обусловленной реакцией макроорганизма на специфический антиген [Boras Z., Juretic A., Rudolf М. et al., 1995].
В связи с этим требует уточнения вопрос о значении гиперергической чувствительности к туберкулину в диагностике туберкулеза и формировании групп риска по заболеванию туберкулезом у детей и подростков.
В доступной литературе последних лет мы не встретили работ, отражающих клинические проявления и рентгенологические характеристики туберкулезных процессов у детей и подростков, сопровождающихся гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Противоречивы литературные данные об иммунологической реактивности у пациентов с гиперергической реакцией на туберкулин [Чернушенко Е.Ф. с соавт. (1983); Овчинникова Ю.Э. с соавт. (2002); Александрова Е.Н.с соавт. (2003); Губкина М.Ф. (2004); Поддубная Л.В. (2006)].
Не изучена роль специфических иммуноглобулинов класса IgG, подклассов IgGl и IgG4 в диагностике туберкулеза органов дыхания и оценке эффективности лечения у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Цель исследования
Совершенствование ранней диагностики туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Задачи исследования
Изучить структуру, клинико-рентгенологические и лабораторные признаки туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Изучить методы выявления туберкулеза органов дыхания у детей и подростков, сопровождающегося гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Разработать алгоритм обследования детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину.
4. Изучить информативность определения специфических
иммуноглобулинов класса IgG, подклассов IgGl и IgG4 в диагностике и оценке эффективности лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Научная новизна
Впервые изучена клинико-рентгенологическая и лабораторная характеристика туберкулезных процессов с гиперергической чувствительностью к туберкулину в сравнении с процессами, сопровождающимися более низкой туберкулиновой чувствительностью.
Впервые изучена роль специфических иммуноглобулинов класса IgG, подклассов IgGl и IgG4 в диагностике и оценке эффективности лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Разработан алгоритм обследования детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину, способствующий совершенствованию диагностики «малых форм» внутригрудного туберкулеза и формированию групп диспансерного учета (VI-Б, «О» группы).
Практическая значимость'
Предложенный алгоритм обследования детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину позволяет своевременно диагностировать «малые формы» внутригрудного туберкулеза и более четко сформировать диспансерные группы риска по заболеванию туберкулезом (VI-Б, «О» группы).
Доказана информативность иммуноферментного анализа по определению специфических иммуноглобулинов классов IgGl и IgG4 в диагностике ограниченных и «малых форм» туберкулеза у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Доказана информативность иммуноферментного анализа по определению специфических иммуноглобулинов классов IgG и IgGl в
7 оценке эффективности химиотерапии у больных инфильтративным туберкулезом с гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Основные положения, выносимые на защиту
По структуре клинических форм, рентгенологическим характеристикам (объем поражения, фаза процесса), выраженности клинической и лабораторной симптоматики впервые выявленные туберкулезные процессы с гиперергической чувствительностью к туберкулину не отличаются от процессов с более низкой чувствительностью.
Выявление туберкулеза органов дыхания у пациентов с гиперергической чувствительностью к туберкулину преимущественно происходит активными методами: у детей по результатам массовой туберкулинодиагностики, у подростков — при проведении проверочных флюорографических обследований.
Разработанный алгоритм обследования детей с гиперергической чувствительностью к туберкулину способствует совершенствованию диагностики «малых форм» внутригрудного туберкулеза и более четкому формированию групп диспансерного учета (VI-Б, «О» группы).
Определение уровня специфических иммуноглобулинов класса IgG, подклассов IgGl и IgG4 может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного метода диагностики и оценки эффективности лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину.
Внедрение работы Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы детско-подросткового отдела ГУ ЦНИИТ РАМН.
Апробация работы
По теме диссертации сделано 8 сообщений на конгрессах, конференциях, семинарах.
8 Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 5 в центральной печати, 2 в зарубежной печати.
Структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием клинического материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 171 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 68 рисунками. Список литературы содержит 160 источников отечественных и 55 зарубежных авторов.
Иммунологические основы туберкулинодиагностики
Туберкулин по своему биохимическому составу является сложным соединением, включающим в себя белки, полисахариды, липидные фракции и нуклеиновую кислоту. В биологическом отношении наиболее активной частью являются белки. Туберкулин был впервые получен Робертом Кохом в 1890 году - старый туберкулин Коха (АТК - Alttuberculinum Koch). Специфически активное начало АТК составляло лишь 1% всей смеси, а остальные 99% - это инертные вещества, представленные продуктами питательной среды (пептоны, глицерин, соли и т.д.), на которой культивировались микобактерии туберкулеза (МБТ). Однако в силу недостатков (наличие балластных веществ в полученном препарате) препарат не нашел широкого применения и в настоящее время не производится.
Задача создания более специфичных препаратов, освобожденных от балластных белков, была впервые решена F. Seibert, S. Glenn, (1934), получившими сухой очищенный туберкулин (Purified Protein Derivative — очищенный белковый дериват) - PPD. В СССР ГШД-Л - отечественный сухой очищенный туберкулин был изготовлен в 1939г. под руководством М.А.Линниковой в Ленинградском НИИ вакцин и сывороток.
Под названием «туберкулин» исследователи объединили большое количество препаратов, получаемых из культуральных фильтратов туберкулезных микобактерии, обработанных различными способами [Seibert F., Glenn S., 1934, 1941; Линникова М.А., 1939; Яблокова Т.Б., 1969; Меве Е.Б., 1970; Леви Д.Т., 1987]. Общим свойством всех этих препаратов является их способность вызывать специфическую реакцию кожи у лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза или вакцинированных БЦЖ.
Отсутствие сенсибилизирующих свойств у туберкулина позволяет широко использовать его в диагностике. Эффект его действия в первую очередь определяется степенью сенсибилизации организма к туберкулезной инфекции [Модель Л.М., Сидельникова Е.Ф., 1923; Орлова Л.М., 1923; Линникова М.А., 1939; Дюканова М.Я., 1967; МевеЕ.Б., 1970].
Морфологическое изучение биоптатов кожи у БЦЖ вакцинированных добровольцев из мест введения туберкулина через 24, 48 и 72 часа после инъекции показало, что к 24 часам наблюдается образование клеточных мононуклеарных скоплений в виде муфт вокруг капилляров и венул, полнокровие мелких сосудов и незначительный отек дермы. В последующие сроки интенсивность клеточной инфильтрации нарастает, и мононуклеары диффузно проникают в ткань дермы [Faser L.S. et al., 1983; Gibbs J.H., Ferguson J., Brown R.A. et al., 1984]. Преобладающим типом клеток являются CD4 лимфоциты, CD8 лимфоциты встречаются в значительно меньшем количестве, а количество мононуклеаров, имеющих фенотип макрофагов, незначительно. Соотношение CD4/CD8 лимфоцитов в скоплениях вокруг капилляров соответствует таковому в периферической крови, а в дерме смещено в сторону преобладания CD4 лимфоцитов [Gibbs J.H., Potts R.C., Kardjito Т., 1988]. Отмечены значительные индивидуальные вариации в величине папулы и в количестве инфильтрирующих CD4 и CD8 лимфоцитов, и, соответственно, соотношении CD4/CD8 среди вакцинированных БЦЖ детей [Gibbs J.H., Ferguson J., Brown R.A., et al., 1984]. Функцию презентации антигена (туберкулина) выполняют на ранних сроках дендритные клетки Лангханса, количество которых в первые трое суток не увеличивается. На 3-4 день после введения туберкулина презентирующую способность приобретают кератоциты эпидермиса, на которых увеличивается экспрессия HLA-DR молекул [Scheynius A., Tjernlund U., 1984].
Отношение скорости кровотока к плотности и микроанатомическому распределению инфильтрирующих клеток в участках туберкулинового теста было изучено на 20 здоровых добровольцах. Для большинства положительных кожных тестов характерна значительная интенсивность кровотока в центре папулы и умеренная по периферии, измеряемая количеством эритроцитов. В случаях наиболее выраженной кожной реакции отмечены явления стаза в центральной части папулы и выраженная интенсивность кровотока на периферии [Beck J. S. et al., 1989].
Долгое время не было единого мнения об отношении кожных туберкулиновых реакций к феномену повышенной чувствительности замедленного типа (РПЧЗТ). Первыми специфический характер клеточного инфильтрата, возникающий при РПЧЗТ, отметили Dienes и Mallory (1936), которые показали, что в туберкулиновых реакциях, особенно при введении малых доз туберкулина, присутствуют мононуклеары. Сходные явления описали также В.И. Литвинов (1973), Т.П. Маслаускене (1974), М.Я. Дюканова (2003), Т. Kosunen (1965), Т. Hashimoto (1973), В. Arnason, В. Waksman(1975).
Кожная реакция на туберкулин является одним из широко распространенных тестов, характеризующих состояние поствакцинного иммунитета, инфицированности организма микобактериями или наличия заболевания туберкулезом. Однако к настоящему времени накапливаются данные, свидетельствующие о вариантах несоответствия выраженности кожных проб и иммунологических показателей клеточного и гуморального иммунитета клинической картине заболевания, что связывают с различным фенотипом главного комплекса гистосовместимости человека [Pelicic V. et al., 1997; Cole S. Et al., 1998]. Так, M.H. Кондаковой (2005) при комплексном обследовании 116 подростков, больных различными формами туберкулеза легких, и изучении аллельных вариантов гена HLA-DRB1 получены следующие клинико-генетические ассоциации. Наиболее тяжелые формы процесса (распространенные, двусторонние, склонные к прогрессированию, с казеозно-некротическим типом тканевой реакции) отмечены у подростков с 12 и 16 аллелями гена HLA-DRB1. Туберкулез легких у пациентов с резистентными аллелями (01, 07, 13 аллели) характеризовался как ограниченный с преобладанием продуктивного типа реакций и благоприятным течением на фоне адекватной терапии. У обследованного контингента чувствительность к туберкулину была нормергической (размер папулы 12-15 мм) в 82,5% и гиперергической - в 17,5%.
В своем исследовании G.M. Bahr et al. (1989) на 111 больных показали, что сниженный кожный тест на туберкулин ассоциируется с наличием гена HLA-DR7, а выраженный кожный тест с наличием гена HLA-DR4. R. Bellamy et al., (1998), Z. Boras et.al. (2002) при генотипировании больных туберкулезом и здоровых добровольцев выявили, что у носителей гена HLA-DR15 отмечена гиперергическая туберкулиновая чувствительность. При этом в биоптатах из мест кожной реакции другими авторами отмечено уменьшение CD4+ лимфоцитов и более выраженный кровоток в дерме [Boras Z. et al., 1995].
Эти данные свидетельствуют о том, что гиперергическая кожная реакция на туберкулин является вариантом индивидуальной генетически, обусловленной реакцией макроорганизма на специфический антиген.
Существует мнение, что туберкулезные процессы с выраженными инфильтративными изменениями в легких, сопровождаются гиперергической чувствительностью к туберкулину, а наличие гиперергической реакции у детей с впервые выявленным туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов в фазе кальцинации свидетельствует об активности туберкулезных изменений [Митинская Л.А., 2004].
Таким образом, остается нерешенным вопрос: отражает ли туберкулиновая чувствительность степень выраженности воспалительного ответа у больных туберкулезом.
Сравнительная характеристика туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с различной чувствительностью к туберкулину
Одной из задач исследования являлось изучение клинико-рентгенологических признаков, лабораторных проявлений и методов выявления туберкулеза органов дыхания у пациентов с гиперергической чувствительностью к туберкулину. Для решения данной задачи проведен анализ 159 историй болезни детей и подростков с впервые выявленным активным туберкулезом органов дыхания. Пациенты, включенные в исследование, находились на лечении в детско-подростковом отделе ГУ ЦНИИТ РАМН в период с 2002 по 2007гг. Во всех случаях патологические изменения в легких и/или во внутригрудных лимфатических узлах достоверно определялись на традиционных рентгенотомограммах. «Малые формы» туберкулеза, выявленные с помощью КТ, в данной главе не рассматривались, т.к. подобным процессам посвящена 4 глава.
В зависимости от чувствительности к туберкулину все пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили больные с гиперергической чувствительностью к туберкулину — 84 человека, во вторую группу вошли пациенты с другой чувствительностью к туберкулину — 75 человек.
В наше исследование были включены пациенты от 4 до 17 лет. К детям относили больных в возрасте от 4 до 14 лет, к подросткам — от 15 до 17 лет [127]. Детей было 92 человека, подростков — 67 человек. В 1 группе было больше детей (51 человек - 60,7±5,3%), подростки составили 39,3±5,3% (33 человека), Р 0,01. Во 2 группе соотношение детей и подростков было равное: дети - 41 человек (54,7±5,7%), подростки - 34 человека (45,3±5,7%), Р=0,3. Данные представлены на рис. 3.1. Доля детей дошкольного возраста в сравниваемых группах была незначительной: 1 группа— 13,1% (11 человек), 2 группа - 8,0% (6 человек).
Всего мальчиков было 65 человек, девочек - 94 человека. Анализ по тендерному признаку показал, что в 1 группе девочек было достоверно больше, чем мальчиков (65,5±5,2% - 55 человек и 34,5±5,2% - 29 человек), Р 0,001. Во 2 группе соотношение мальчиков и девочек было равное: мальчиков - 36 (48,0±5,0%), девочек - 39 (52,0±5,0%), Р=0,7. Данные представлены на рис. 3.2. Различий между группами по возрасту и полу не отмечалось.
Дети и подростки с гиперергической чувствительностью к туберкулину имели инфильтраты размером 17мм и более (72 человека - 85,7% случаев). Везикулонекротические реакции, а также инфильтраты, сопровождающиеся лимфангоитом, отмечались у 12 человек (14,3% случаев). Средний размер папулы у больных 1 группы составил 19,8±2,9мм. Все больные 2 группы имели положительный результат на пробу Манту с 2ТЕ ГШД-Л, размер инфильтрата колебался от 5 до 16мм. Пациенты с низкой чувствительностью к туберкулину (размер инфильтрата 5-9мм) составили 9,3% (7 человек), умеренной (размер инфильтрата 10-14 мм) 48,0% (36 человек), выраженной (размер инфильтрата 15-16мм) - 42,7% (32 человека). Средний размер папулы у больных 2 группы составил 13,1 ±2,8мм. У пациентов с ежегодно проводимой массовой туберкулинодиагностикой (133 человека) нами была изучена динамика туберкулиновой чувствительности в предшествующие годы. В большинстве случаев, как у больных 1 группы (66,7±5,8%), так и у больных 2 группы (62,7±5,9%) отмечалось нарастание чувствительности к туберкулину за последний год. Первичное инфицирование МБТ («вираж» туберкулиновых реакций) у больных 1 группы наблюдалось реже, чем во 2 группе (в 9,1±3,5% и 29,8±5,6% случаев соответственно), различия достоверны, Р 0,01. Монотонная туберкулиновая чувствительность, наоборот, достоверно чаще отмечалась среди пациентов с гиперергическои чувствительностью к туберкулину (1 группа — 24,2±5,3%, 2 группа — 7,5±3,2%), Р 0,02.
У 26 пациентов не удалось проследить за динамикой туберкулиновых проб. Ранее туберкулинодиагностика им не проводилась или сведения о предыдущих результатах пробы Манту с 2 ТЕ отсутствовали. Этим больным проба Манту с 2ТЕ ППД-Л была проведена в связи с обследованием при оформлении в детские учреждения г.Москвы (10 человек), при обследовании по контакту с больным туберкулезом (5 человек), у 11 человек при обследовании по факту обнаружения рентгенологических изменений со стороны внутригрудных лимфатических узлов и/или легочной ткани (после проведения плановых проверочных флюорографических обследований, а также при обращении за медицинской помощью с жалобами).
Ведущими клиническими формами в обеих группах являлись туберкулез внутригрудных лимфатических узлов: 1 группа - 33 человека (39,3±5,3%), 2 группа - 21 человек (28,0±5,2%) и инфильтративный туберкулез: 1 группа - 31 человек (37,0±5,3%), 2 группа - 25 человек (33,3±5,4%). Очаговый туберкулез несколько чаще встречался во 2 группе (15 человек - 20,0±4,6%), чем в 1 группе (10 человек - 11,9±3,5%), но различия не достоверны, Р=0,2. Это может объясняться тем, что в 1 группе дети составляли большую часть, а в этой возрастной категории очаговые процессы в легких встречаются редко.
Остальные клинические формы, как в 1-й, так и во 2-й группах, встречались значительно реже. Первичный туберкулезный комплекс среди больных 1 группы был выявлен в 9,4±3,2% случаев (8 человек), среди больных 2 группы - в 8,0±3,1% случаев (6 человек). В единичных случаях встречались диссеминированный туберкулез и плеврит. В 1 группе плеврит выявлен у 2 человек (2,4±1,7%), во 2 группе у 3 пациентов отмечался диссеминированный туберкулез (4,0±2,3%), в 5 случаях (6,7±2,9%) - плеврит. Более подробно клиническая структура в группах представлена на рисунках 3.3. и 3.4.
Алгоритм обследования детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину
Анализ годовых отчетов, по результатам массовой туберкулинодиагностики за 2006-2007гг. показал, что в среднем по г.Москве, ежегодно подлежало проведению массовой туберкулинодиагностики 1144753119303,2 детей в возрасте от 4 до 14 лет. Обследование проводилось в 1116235+17203,2 случаев, что составило 97,5% от подлежащих. В результате обследования выявлялось 49,6% (55368219843,3 человека) туберкулиноположительных детей. Сотрудниками общей лечебной сети (ОЛС) ежегодно на консультацию в противотуберкулезные диспансеры направлялось 16,0% (8832012394,6 детей).
Ежегодно, из числа прошедших обследование в ПТД, на учет в VI группу бралось 10456±217,2 чел (13,2% детей). Ранний период первичный туберкулезной инфекции («вираж» туберкулиновых реакций) диагностировался у 10,0% детей (7935±114,2), гиперергическая туберкулиновая чувствительность - у 1,5% (1178±65,5), нарастание туберкулиновой чувствительности за последний год на 6мм и более - у 1,7% (1343±78,9), от числа обследованных в ПТД (рис. 4.2).
В число пациентов VI группы входили дети и подростки, переведенные из «0» группы после уточнения характера туберкулиновой чувствительности.
В среднем каждый год брали на диспансерный учет в «0» группу 402±58,5 человека. При взятии в «0» группу в большинстве случаев проводилась обзорная рентгенография (88,1±1,6%), полное обследование (обзорная рентгенограмма, 3 томограммы через проекции корней легких) - в 11,9±1,6% случаев. Для уточнения характера изменения туберкулиновой чувствительности в половине случаев (208 человек - 51,7±2,5%) применяли различные мероприятия: противоаллергическое лечение (169 человек — 42,0%), дегельминтизация (27 человек - 6,7%), санация очагов инфекции (12 человек - 3,0%). В 48,3±2,5% случаев (194 человека) в период наблюдения в группе ДУ применяли выжидательную тактику без применения каких-либо лечебных мероприятий. В большинстве случаев у детей, наблюдающихся по «0» группе отмечалось снижение чувствительности к туберкулину (316 человек -78,6±2,0%). Пациенты, с сохраняющимися изменениями туберкулиновой чувствительности (86 человек - 21,4±2,0%), были переведены в VI группу: в VI-A - 48 человек (55,8%), в VI-Б - 13 человек (15,1%), в VI-B - 25 человек (29,1%).
Анализируя мероприятия, проводимые в период наблюдения пациентов в VI группе, нас интересовали объем обследования в каждой группе, условия проведения и эффективность превентивной химиотерапии.
При взятии на учет в ПТД (VI-A, VI-Б, VI-B) всем пациентам проводилось рентгенологическое обследование, но в разном объеме. В 75,6% случаев детям проводилась только обзорная рентгенография органов грудной клетки, у 24,4% детей - обзорная рентгенография, томография через проекцию корней легких (3 среза). Компьютерная томография, как дополнительный метод рентгенологического обследования, применялась у 1,4% детей.
Пациентам VI-A и VI-B групп в большинстве случаев проводилась только обзорная рентгенография (82,0±1,6% и 73,2±3,6% соответственно). В 46,1 ±4,6% случаев у пациентов, наблюдающихся по поводу гиперергической чувствительности к туберкулину (VI-Б группа), обследование также ограничивалось только проведением обзорной рентгенографии. В 53,9+4,6% случаев детям проводилось полное обследование (обзорная рентгенография, томография через проекцию корней легких). При снятии с учета всем пациентам проводилась только обзорная рентгенография органов грудной клетки.
Среди детей, наблюдающихся по VI-A, VI-Б и VI-B группам в 98,6% случаев проводилась превентивная химиотерапия.
У пациентов с «виражом» туберкулиновых реакций и при нарастании чувствительности к туберкулину в большинстве случаев использовался один препарат (изониазид) - (72,0±1,9% и 81,4+3,2%). Всем детям с гиперергической чувствительностью к туберкулину применяли 2 препарата (изониазид + пиразинамид/этамбутол). В целом и по группам, в основном был проведен 1 курс превентивной химиотерапии. Контроль лечения со стороны медицинских работников осуществлялся только у 6,1% детей (проведение превентивной химиотерапии осуществлялось в условиях санатория). Большинству же пациентов (93,9% случаев) превентивная химиотерапия проводилась в неконтролируемых условиях. По результатам повторной туберкулинодиагностики (при снятии с учета через год) было отмечено, что среди детей, наблюдавшихся по VI-А группе, в равных соотношениях отмечалось снижение реакции на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л и сохранение прежнего уровня туберкулиновой чувствительности (50,4+3,6% и 49,6+3,6% соответственно). Среди пациентов VI-Б и VI-B групп в большинстве случаев наблюдалось снижение чувствительности к туберкулину (98,3±1,2% и 93,3±2,0%). Преобладающее число пациентов наблюдалось 1 год, и только в 0,9% случаев наблюдение было продлено до 2-х лет.
По нашим подсчетам ежегодно в каждом ПТД г.Москвы берется на учет примерно 140-150 человек с гиперергической чувствительностью к туберкулину, которые являются группой повышенного риска по заболеванию туберкулезом. В целом по г.Москве таких пациентов около 1500 человек.
Как показал проведенный нами анализ, каждому второму пациенту с гиперергической чувствительностью к туберкулину проводится полное рентгенологическое обследование (53,9%), превентивная химиотерапия, осуществляется двумя противотуберкулезными препаратами, которая в 98,3% случаев дает снижение чувствительности к туберкулину.
У пациентов VI-A и VI-B групп преимущественно проводилась только обзорная рентгенограмма (82,0% и 73,2%), реже в сочетании с томограммами через проекции корней легких (3 среза). В большинстве случаев у детей с «виражом» туберкулиновых реакций (72,0%) и при нарастании чувствительности к туберкулину (81,4%) превентивная химиотерапия проводилась одним препаратом. В подавляющем большинстве случаев во всех VI группах прием препаратов осуществлялся в амбулаторных условиях (93,9%).
По результатам представленной отчетной документации при снятии с учета локальная форма туберкулеза не была выявлена ни в одном случае. Возможно, это связано с ограниченным объемом рентгенологического обследования при снятии с учета (только обзорная рентгенограмма, даже у пациентов без снижения чувствительности к туберкулину).
Учитывая эти обстоятельства, мы поставили перед собой задачу провести комплексное клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование (с обязательным применением компьютерной томографии органов грудной клетки) у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину, как уже наблюдающихся в ПТД г.Москвы по VI-Б или IV группе диспансерного учета, так и впервые направленных из общей лечебной сети после проведения массовой туберкулинодиагностики.
Информативность специфических иммуноглобулинов класса IGG, подклассов IGGL, IGG4 в диагностике туберкулеза у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину и оценке эффективности лечения
Данная глава посвящена изучению роли специфических иммуноглобулинов класса IgG, подклассов IgGl, IgG4 в выявлении туберкулеза органов дыхания у пациентов с гиперергической чувствительностью к туберкулину и оценке эффективности лечения. Для решения поставленной задачи рандомизированным методом нами было отобрано 66 детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину. Все пациенты были направлены на обследование с подозрением на локальную форму туберкулеза.
Возраст обследуемых колебался от 4 до 17 лет: пациенты от 4 до 6 лет составили 22 чел. (33,3%), от 7 до 9 лет - 20 чел. (30,3%), от 10 до 12 лет — 10 чел. (15,2%), от 13 до 17 лет - 14 чел. (21,2%). Мальчиков и девочек было поровну (33 и 33 человека соответственно). Всем пациентам было проведено обследование в соответствии с обязательным диагностическим минимумом (см. гл. 2). По результатам обследования все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группу составили дети и подростки с диагностированным туберкулезом органов дыхания (39 чел.), 2 группу — здоровые инфицированные МБТ с гиперергической чувствительностью к туберкулину (27 чел.) - группа сравнения. Вторую группу сравнения из числа туберкулиноотрицательных детей и подростков не набирали из-за этических соображений.
У всех детей и подростков, включенных в исследование, в венозной крови был определен уровень специфических иммуноглобулинов класса IgG, подклассов Gl, G4 методом иммуноферментного анализа (ИФА), методика описана в главе 2. Забор венозной крови у пациентов проводился с определенной кратностью: - в 1 группе: до начала лечения, к окончанию интенсивной фазы (2-4 месяца) и к окончанию лечения (через 6, 9 месяцев); — во 2 группе: однократно.
Структура клинических форм туберкулеза у больных была следующей: туберкулез внутригрудных лимфатических узлов — 19 чел. (48,7±8,0%), инфильтративный туберкулез - 11 чел. (28,2±7,2%) очаговый туберкулез - 6 чел. (15,4±5,8%), первичный туберкулезный комплекс - 3 чел. (7,7±4,3%).
По объему рентгенологических изменений отмечались распространенные (14 чел. - 38,5±7,8%) и ограниченные процессы (25 чел. -61,5±7,8%). Распространенный характер имели все больные инфильтративным туберкулезом (11 чел.) и 3 больных ТВГЛУ. Ограниченный объем поражения наблюдался у всех пациентов с ОТ (6 чел.) и ПТК (3 чел.), а также у 16 больных ТВГЛУ («малые формы»).
Более подробная рентгенологическая, клиническая и лабораторная характеристика туберкулезных процессов представлена в таблице 5.1.
В фазе инфильтрации выявлено 19 человек (48,7±8,0%) в фазе уплотнения и/или кальцинации 20 человек (51,3±8,0%). В первом случае это были преимущественно больные инфильтративным туберкулезом, а во втором — больные ТВГЛУ.
Деструкция легочной ткани и наличие бактериовыделения отмечались только у больных ИТ: 9 чел. (81,8%) и 7 чел. (63,6%) соответственно. Распад легочной ткани размером до 2см наблюдался у 5 чел., 2-4см — 3 чел., более 4см - 1 чел.
У больных, выявленных в фазе уплотнения и/или неполной кальцинации, отмечались рентгенологические признаки сохраняющейся активности туберкулезного процесса в виде неполной кальцинации во внутригрудных лимфатических узлах, неоднородности их структуры.
При объективной оценке состояния детей у большинства больных туберкулезом (26 чел. — 66,7%) были выявлены проявления интоксикационного синдрома, который отмечался у всех больных ИТ, ОТ, ПТК и у каждого третьего больного ТВГЛУ (31,6%).
Имелись различия в степени выраженности интоксикационного синдрома у больных с различными клиническими формами. Незначительные симптомы интоксикации отмечались у всех больных ТВГЛУ и у большинства больных ОТ (83,3%) и ПТК (66,7%). Выраженные симптомы интоксикации отмечались только у больных инфильтративным туберкулезом (36,4%). Более подробно данные представлены в таблице 5.1.
По результатам лабораторного обследования у каждого четвертого больного туберкулезом (10 чел. - 25,6%) имелись отклонения в гемограмме воспалительного характера, преимущественно ускоренное СОЭ и повышенное количество лейкоцитов. Более выраженные изменения в гемограмме отмечались у больных ИТ, менее - у больных ТВГЛУ, ОТ и ПТК.
Повышение уровня агАТ отмечалось у большинства больных (27 чел. - 69,2%.). Данный показатель был повышен у всех больных инфильтративным туберкулезом и значительно реже у больных ТВГЛУ (57,9%), ОТ (50,0%) и ПТК (66,7%).
Повышенный уровень гаптоглобина наблюдался в 57,9% случаев (14 чел.): в большинстве случаев у больных ИТ (63,6%), у каждого третьего больного ТВГЛУ (31,6%) и в единичном случае у больного ОТ (16,7%).
Наиболее высокие показатели уровня белков острой фазы воспаления были отмечены у больных инфильтративным туберкулезом (агАТ - 3,5±1,5, Нр - 3,2±1,2). У больных ТВГЛУ, ОТ, ПТК отмечалось незначительное или умеренное повышение уровня (Xi-АТ и гаптоглобина.
Таким образом, несмотря на преимущественно малосимптомное течение заболевания в целом (74,3%), более выраженная клинико-лабораторная симптоматика отмечалась у больных ИТ, по сравнению с другими клиническими формами, особенно с ТВГЛУ.
У всех пациентов инфицированных МБТ локальная форма туберкулеза была исключена методом компьютерной томографии. Среди данной группы детей и подростков в 33,3% случаев (9 чел.) отмечались незначительные проявления синдрома общих нарушений астено-невротического характера (снижение аппетита, бледность кожных покровов, снижение тургора тканей и т.д.), связанные с бытовыми причинами и/или сопутствующими заболеваниями. Патологические отклонения в лабораторных показателях наблюдались в единичных случаях (4 чел.) у больных с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой (эозинофилия 8-15%).
Предметом настоящего исследования явилось определение уровня специфических иммуноглобулинов класса IgG, подклассов IgGl, IgG4 у больных туберкулезом органов дыхания и у здоровых инфицированных МБТ с гиперергической чувствительностью к туберкулину. Нами была проведена оценка полученных результатов с целью установить некоторые закономерности и исключить случайные отклонения.
Анализ показал, что как у больных туберкулезом, так и у здоровых инфицированных МБТ почти с одинаковой частотой регистрировались положительные (концентрация IgG составляла 290 мкг/мл и более) и отрицательные результаты (концентрация IgG составляла менее 290мкг/мл) ИФА по определению в крови AT к МБТ класса G: у больных туберкулезом 53,8±8,0% и 46,2±8,0%; у инфицированных МБТ: 40,7±9,5% и 59,3±9,5% соответственно. Достоверных различий как внутри каждой группы, так и между группами по обоим показателям не выявлено (1 группа — Р=0,6; 2 группа - Р=0,3; отрицательные результаты Pj_2 = 0,4, положительные результаты Р!_2 = 0,4). Данные представлены на рисунке 5.1.
