Введение к работе
Актуальность темы исследования
Сахарный диабет типа 1 (СД типа 1) является одной из самых распространенных болезней детей и подростков. Причина СД типа 1 — разрушение Р-клеток островков поджелудочной железы, приводящее к дефициту инсулина и в конечном счете к тяжелой гипергликемии. Разрушение Р-клеток чаще всего обусловлено аутоиммунной реакцией, которая развивается постепенно, поэтому в большинстве случаев проявлению СД типа 1 предшествует длительный доклинический (латентный) период. В начале доклинического периода метаболические нарушения незаметны и о разрушении Р-клеток говорит только наличие в крови маркеров аутоиммунной реакции— антител к антигенам Р-клеток. Когда большая часть Р-клеток погибает, а оставшиеся не справляются с поддержанием нормогликемии, наступает клинический период болезни. Нередко первыми проявлениями СДтипа 1 оказываются жизненно опасные состояния — кетоацидоз и кетоацидотическая кома (Питерс-Хармел Э., Матур Р., 2008). Заболеваемость СД типа 1 среди детей неуклонно увеличивается, и параллельно растут затраты детского здравоохранения на лечение основного заболевания и его осложнений.
Высокая распространенность, тяжелые ранние и поздние осложнения, невозможность излечения и рост заболеваемости стимулируют развитие исследований в области прогнозирования и первичной профилактики СД типа 1. Важными направлениями таких исследований являются оценка значимости факторов риска СД типа 1 и разработка методов обследования и ведения детей из групп риска.
Среди множества факторов риска СД типа 1 отдельное место занимает пограничная гипергликемия (ПГ). Различают две формы ПГ: пограничную гипергликемию натощак (ПГН) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). При этих состояниях уровень глюкозы в крови превышает норму, но не достигает значений, характерных для сахарного диабета. Любая форма ПГ
-4-может быть обусловлена повреждением Р-клеток. Именно поэтому ПГ относят к числу факторов риска СД типа 1 (Lorini R. et al., 2001).
Прогностическая и диагностическая значимость ПГ убедительно доказана у детей, имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1. У таких детей ПГ расценивают как признак доклинического периода болезни. Однако ПГ может обнаруживаться и у детей без наследственной предрасположенности к СД типа 1 при стрессах, травмах, тяжелых заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств, а иногда и у здоровых детей при диспансеризации. Известно, что в подобных ситуациях ПГ обычно вызвана временными сдвигами в системе регуляции обмена глюкозы и гораздо реже — повреждением Р-клеток (Schatz D.A. et al., 1989). Тем не менее, всех детей, у которых хотя бы однократно выявили ПГН или НТГ, включают в группу риска СД и наблюдают в течение многих лет. Стандартное наблюдение сводится к периодическим измерениям уровня глюкозы в крови и повторным тестам на толерантность к глюкозе. Между тем, выбор тактики ведения детей с ПГ без наследственной предрасположенности к СД типа 1 должен быть индивидуальным и должен учитывать этиологию этих нарушений.
Отсюда вытекает актуальность разработки методов индивидуальной оценки риска СД типа 1 у детей с ПГ без четкой наследственной предрасположенности к СДтипаї, а также разработки этиологически обоснованных алгоритмов ведения таких детей. Индивидуальная оценка риска должна основываться на выявлении маркеров повреждения р-клеток, в частности — маркеров аутоиммунной реакции против Р-клеток. Цель исследования
Оценить значимость разных форм ПГ как факторов риска СД типа 1 у детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1 и изучить взаимосвязь ПГ с маркером повреждения Р-клеток — антителами к островковым клеткам (АОК).
-5-Задачн исследования
Оценить заболеваемость СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1.
Оценить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ.
Оценить распространенность АОК у детей и подростков с разными формами ПГ.
Оценить и сравнить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ, несущих и не несущих АОК.
Оценить относительный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ, несущих АОК.
Оценить клиническую значимость теста на АОК у детей с разными формами ПГ.
7. Обосновать рекомендации по обследованию и ведению детей с ПГ.
Научная новизна исследования
Впервые проведено длительное проспективное исследование заболеваемости СД типа 1 среди детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, у которых хотя бы однократно была выявлена ПГ. Впервые в достаточно многочисленной группе детей и подростков с разными формами ПГ проведена оценка распространенности маркера аутоиммунной деструкции р-клеток (АОК). Впервые показано, что у детей с ПГ заболеваемость СД типа 1 намного выше, чем у детей без таких нарушений обмена глюкозы. При этом заболеваемость СД типа 1 среди детей с ПГ повышается, главным образом, за счет случаев СД типа 1 у носителей АОК. Впервые достоверно установлено, что кумулятивный риск СД типа 1 у детей с ПГ, несущих АОК, очень высок и достигает 75%. Впервые доказано, что дети с ПГ, несущие АОК, представляют группу очень высокого риска СДтипаї. Впервые рассчитаны предсказательная ценность и другие параметры теста на АОК у детей с разными формами ПГ.
-6-Практическое значение работы
Доказано, что не имеющие ближайших родственников с СД типа 1 дети и подростки с ПГ, несущие АОК, составляют группу очень высокого риска СД типа 1 и нуждаются в пристальном наблюдении, цель которого — не допустить внезапную манифестацию СД типа 1 и его ранние острые осложнения и вовремя начать лечебные мероприятия. Разработан алгоритм обследования детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, который дает возможность выделить среди этих детей группу очень высокого риска. Применение такого алгоритма должно снизить частоту ранних острых осложнений при впервые выявленном СД типа 1 у детей и подростков.
Внедрение в практику
Разработанный алгоритм обследования и наблюдения детей и подростков с разными формами ПГ в настоящее время применяется детскими эндокринологами Москвы, Московской области и других регионов России. Ключевым элементом этого алгоритма является тест на АОК. Обнаружение АОК у ребенка или подростка с ПГ служит основанием для его включения в группу высокого риска СД типа 1 и дальнейшего пристального наблюдения. Дети, у которых АОК не выявлены, не включаются в группу высокого риска. Апробация работы
Основные положения работы были доложены на III Российском
диабетологическом конгрессе (Москва, 24—27 мая 2004 г.) и на 1-й
Московской городской научно-практической конференции
"Эндокринологические аспекты в педиатрии" (Москва, 23—24 ноября 2006 г.). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и Отдела клеточной и молекулярной патологии НИИ ММ ММА Росздрава 24.12.2008. Публикации по теме диссертации
По результатам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральных российских журналах.
-7-Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 111 страницах и включает введение, обзор литературы, три главы, содержащих описание объема и методов работы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 23 отечественных и 111 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 20 рисунками.
