Введение к работе
Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) - тяжелое хроническое заболевание, часто приводящее к инвалидности и смерти. Его лечение является одной из приоритетных задач современной мировой медицины. В мире более 150 миллионов человек страдают сахарным диабетом и налицо отчетливая динамика увеличения распространения заболевания. В России официально зарегистрировано около 2,5 миллиона человек, больных диабетом (И.И.Дедов, 2006). Микроангиопатии, носящие при СД генерализованный характер и являющиеся его специфическим клинико-морфологическим признаком, приводят к ранней инвалидизации и смертности в молодом возрасте, составляя важнейшую медико-социальную проблему современной диабетологии (М.И.Балаболкин, 2000; Е.Б.Кравец, 2006). Диабетическая ретинопатия (ДР) -микрососудистое осложнение СД, являющееся в настоящее время одной из наиболее частых причин потери зрения у населения развитых стран (R.Klein et al., 1996; D.S.Fong et al., 2003).
В настоящее время общепринята классификация ДР, разработанная ВОЗ (E.M.Kohner, M.Porta, 1992), в основу которой положены разные виды патологических изменений на глазном дне (непролиферативная, препролиферативная и пролиферативная ДР). Между тем в первые 5-7 лет заболевания отмечаются начальные проявления микрососудистых изменений на глазном дне, характеризующихся как ангиопатия или васкулопатия (М.Л.Краснов и соавт., 1976; F.L'Esperanse, 1983 и др.). Однако работы, посвященные ранним сосудистым изменениям на глазном дне, весьма немногочисленны, хотя именно с этими нарушениями приходиться встречаться при сахарном диабете в детском и подростковом возрасте (М.И.Мартынова и соавт., 2002). Изучение этого вопроса затруднено возможной неспецифичностью этих нарушений, так как причиной формирования ангиопатии могут быть нарушения нервной регуляции, ведущие к сосудистой дистонии, спазмам сосудов (В.Д.Трошин и соавт., 1995; Н.М.Жулев и соавт., 2002), а также индивидуальной вариабельностью сосудистой архитектуры глазного дна.
Метаболические изменения, возникающие при диабете, приводят к ухудшению неврального кровотока, а в дальнейшем - к развитию дегенеративных изменений в нервной ткани и явлений нейронального апоптоза, то есть к формированию диабетической нейропатии (Т.Е.Чернышова и соавт., 2005; В.Н.Храмилин и соавт., 2006), в том числе, проводящих путей зрительного анализатора.
В последние годы для оценки расстройств зрительного пути, выявления нарушений периферических зрительных нервов, а также процессов в сетчатке стали использовать метод регистрации вызванных электрических ответов мозга на зрительные стимулы - зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) (В.В.Гнездицкий, 2003), в том числе для оценки функционального состояния зрительных путей при сахарном диабете у взрослых (G.Comi, 1997; Y.Bayazit et al., 2000; V.Parisi, L.Uccioli, 2001; K.Pierzchala, 2002). Исследование ЗВП у пациентов с СД продемонстрировало наличие изменений их паттерна в зависимости от стадии диабетической ретинопатии (D.Costache et al., 2004) и их
прогрессию по мере увеличения длительности заболевания (V.Parisi, L.Uccioli, 2001). Имеются также немногочисленные исследования, свидетельствующие о возможных нейрофизиологических нарушениях у больных СД до появления клинических проявлений микроангиопатии на глазном дне (R.Seidl et al., 1996; N.Uzun et al., 2006). Однако данные о клинико-диагностическом значении ЗВП при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков немногочисленны (T.Wysocki et al., 2003; Y.T.Elia et al., 2005).
В патогенезе развития диабетической микроангиопатии немаловажное значение отводится сосудистым ростовым факторам, в частности, предполагается существенная роль сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в неоваскуляризации сетчатки при формировании ДР (N.Chaturvedi et al., 2001; P.Skopinski et al., 2004; A.Araszkiewicz et al., 2006), в том числе, у детей (F.Santilli et al., 2001; J.Peczynska et al., 2004). Важнейшим последствием метаболических и микрососудистых нарушений, вызванных диабетом, является патологическая проницаемость гематоэнцефалического барьера для некоторых мозгоспецифических компонентов (О.З.Пузикова, 1999; P.Bouchard et al., 2002; M.Music, 2004), в частности, белка S-100B, сосредоточенном в основном в нейроглии (M.R.Hovsepyan et al., 2004). Повышение уровня данного нейро-пептида в крови является маркером реактивного астроцитоза вследствие нарушений его продукции и метаболизма (L.S.Rasmussen et al., 2002; G.Baydas et al., 2003). Однако информация о роли таких факторов патогенеза диабетической микроангиопатии, как ангиогенез и реактивный глиоз в развитии начальных микроциркуляторных осложнений сахарного диабета, а также нарушений функционального состояния зрительного анализатора у детей и подростков с СД в доступной литературе отсутствует.
Таким образом, изучение показателей, характеризующих функциональное состояние зрительных проводящих путей у детей и подростков, в сочетании с исследованием ангиогенных ростовых факторов и нейропептидов, участвующих в патогенезе формирования микрососудистых осложнений сахарного диабета, представляется достаточно перспективным в плане оптимизации подходов к ранней диагностике и прогнозированию ангиоретинальных осложнений заболевания.
Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования.
Цель работы
Оптимизировать методы ранней диагностики и прогноза формирования начальных микрососудистых осложнений на глазном дне на основании исследования электрофизиологических изменений зрительных проводящих путей, показателей ангиогенеза и реактивного глиоза у детей и подростков с СД 1 типа.
Задачи исследования
1. Определить частоту и характер изменений сосудов глазного дна, предшествующих формированию диабетической ретинопатии, у детей и подрост-
ков с сахарным диабетом 1 типа.
Изучить характер изменений зрительных вызванных потенциалов мозга (ЗВП) у больных сахарным диабетом и оценить их взаимосвязь с клиническими особенностями течения СД, а также наличием микрососудистых изменений на глазном дне.
Изучить содержание нейроспецифического белка S-100B и сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сыворотке крови с учетом характера ангиоретинальных проявлений и изменений ЗВП у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.
Провести корреляционный анализ между характером микроциркуля-торных изменений на глазном дне, показателями ЗВП, содержанием СЭФР и белка S-100B в сыворотке крови.
Оценить динамику изменений состояния сосудов глазного дна, зрительных вызванных потенциалов, уровня СЭФР и белка S-100B в сыворотке крови у пациентов с отсутствием исходных ангиоретинальных нарушений.
Разработать методы ранней диагностики и прогнозирования течения микрососудистых изменений на глазном дне у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.
Научная новизна работы
В настоящем исследовании впервые:
определены факторы риска и частота формирования начальных микрососудистых изменений на глазном дне, предшествующих развитию диабетической ретинопатии, у детей и подростков с оптимальным и субоптимальным метаболическим контролем сахарного диабета 1-го типа;
установлено диагностическое и прогностическое значение электрофизиологических изменений зрительных проводящих путей при сахарном диабете 1 -го типа у детей и подростков, характеризующееся изменением временных и амплитудных характеристик зрительных вызванных потенциалов мозга как на стадии доклинических микрососудистых нарушений, так и при начальных микроциркуляторных нарушениях на глазном дне;
выявлена роль реактивного глиоза и активации ангиогенеза в формировании начальных микрососудистых осложнений сахарного диабета в зрительном анализаторе, установлено диагностическое и прогностическое значение показателей содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста и белка S-100В в сыворотке крови при начальных микроциркуляторных изменениях на глазном дне;
выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями ЗВП, содержанием сосудисто-эндотелиального фактора роста и белка S-100B в сыворотке крови, подтверждающие роль активации ангиогенеза и реактивного глиоза в формировании нейрофизиологических изменений зрительных проводящих путей у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа;
установлены, в результате комплексного проспективного исследования, метаболические и электрофизиологические показатели, определяющие отрицательную динамику развития микрососудистых осложнений сахарного диа-
бета на глазном дне у пациентов без исходных ангиоретинальных нарушений; - разработаны методы ранней диагностики и прогнозирования течения микрососудистых изменений на глазном дне у больных сахарным диабетом, основанные на комплексной оценке особенностей паттерна зрительных вызванных потенциалов мозга, содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста и белка S-l00В в сыворотке крови.
Практическая значимость
Разработаны методы ранней диагностики и прогнозирования микрососудистых изменений в зрительном анализаторе у детей и подростков при сахарном диабете, основывающиеся на проведении исследования показателей зрительных вызванных потенциалов мозга и определения содержания СЭФР и белка S-100B в крови;
Определены факторы риска развития диабетической микроангиопатии сетчатки у детей и подростков при сахарном диабете при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля заболевания.
Разработан алгоритм диагностики доклинических микрососудистых изменений на глазном дне, позволяющий своевременно проводить адекватное лечение, что в итоге будет способствовать отдалению сроков формирования диабетической ретинопатии у пациентов с СД, снижению уровня их инвали-дизации и улучшению качества жизни.
Научные положения, выносимые на защиту
Сахарный диабет в детском и подростковом возрасте уже на ранних стадиях болезни приводит к развитию микрососудистых изменений на глазном дне в виде изменения формы и диаметра сосудов сетчатки, которые сопровождаются нарушением временных и амплитудных характеристик зрительных вызванных потенциалов, активацией ангиогенеза и реактивного глио-за, что свидетельствует о поражении зрительных проводящих путей вследствие развития диабетической микроангиопатии и нейропатии.
К факторам, потенцирующим развитие диабетической микроангиопатии глазного дна при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля СД, следует отнести нестабильный уровень гликемии, дошкольный возраст при манифестации диабета, длительность заболевания.
Ранними (доклиническими) признаками микроангиопатии зрительного анализатора являются удлинение латентных периодов ответов ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов мозга, что свидетельствует о диагностической и прогностической ценности проведения данного исследования при сахарном диабете у детей и подростков и позволяет формировать группу риска для проведения превентивных лечебных и диспансерных мероприятий, направленных на предотвращение развития неблагоприятных ангиоретинальных осложнений заболевания.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), X конгрессе педиатров Рос-
сии (Москва, 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), XI конгрессе педиатров России (Москва, 2007), XVI съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 9 научных работах, в том числе 2 в журналах из Перечня, рекомендованного ВАК МО и науки РФ, получена приоритетная справка на заявку на изобретение «Способ ранней диагностики диабетической энцефалопатии у детей» № 2008128340 от 11.07.2008.
Внедрение в практику здравоохранения
Материалы диссертации внедрены в работу детского эндокринологического отделения ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на циклах тематического усовершенствования для врачей-педиатров и детских эндокринологов.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 43 рисунками. Библиографический указатель содержит 202 источника, из них 86 отечественных и 116 зарубежных авторов.
