Введение к работе
Актуальность проблемы. Парентеральные вирусные гепатиты В и С во всем мире являются одной из актуальных медико-социальных проблем в связи с широкой распространенностью [Шахгильдян И.В. и др., 2007; Shepard C et al., 2005] и высокой частотой хронизации инфекции [Лобзин Ю.В. и др., 2003; Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 2005], которая может явиться причиной развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [Гусев Д.А., 2006, Серов В.В. и др., 2006; Marcellin P. et al., 2002; Hoofnagle J.H. et al., 2007]. Среди детского населения в этиологической структуре хронических гепатитов (ХГ) вирусный гепатит С занимает от 30,0% до 58,0%, а удельный вес хронической HВV- инфекции составляет от 28,6% до 44% .
Клинические проявления хронических вирусных гепатитов (ХВГ), включая интоксикационный синдром, у детей слабо выражены [Рейзис А.Р., 2003; Горячева Л.Г., 2005; Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., 2006;Чурбакова О.В., 2008]. В то же время клинико-морфологические исследования свидетельствуют о развитии при ХВГ широкого спектра внепеченочных проявлений, частота которых у взрослых при хроническом гепатите С (ХГС) составляет 37-74% [Бурневич Э. З. и др., 2001; Agnello V. et al., 2004]. Данных о частоте выявления и раскрытия особенностей иммунного статуса у детей больных ХГС с системными проявлениями, в литературе практически нет. Стандартные лабораторные исследования (биохимический анализ крови, определение маркеров репликации вирусов) отражают общий характер течения инфекции, не учитывая выраженности при ХГ эндогенной интоксикации. Для диагностики эндотоксикоза широко используют исследование в биологических жидкостях организма спектральных характеристик веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ). Определение их уровней и соотношения позволяет дать комплексную оценку метаболического статуса организма и стадии эндогенной интоксикации [Малахова М. Я., 1995; Алексеева Л. А., 2006]. В литературе имеются сведения о проведении подобных исследований при вирусных гепатитах у взрослых [Антонова Т.В., 1993, Серебряков Д.Ю., 1994; Большакова А.И., 1997], тогда как у детей такие работы не проводились.
Несмотря на интенсивно разрабатываемые методы лечения больных ХГС в настоящее время, говорить о существенных успехах не представляется возможным. Не найдены оптимальные лекарственные средства, режимы их дозирования и длительность применения. «Золотым стандартом» в лечении ХГС в течение последних 20 лет является терапия интерфероном-a (IFN-), максимальная эффективность которой достигается при использовании пегилированных IFN- в сочетании с синтетическими аналогами нуклеозидов. В тоже время возрастные ограничения и значительные финансовые затраты снижают частоту их применения в детской практике. Кроме того, проведение противовирусной терапии (ПВТ) сопряжено с рядом побочных явлений, выраженность которых дозозависима, тогда как в последние годы в отечественной и зарубежной литературе появились сообщения, что изменение дозы препарата выше стандартной или увеличение длительности лечения не способствует повышению эффективности терапии. Существуют различные методы тестирования крови больного «in vitro», позволяющие выбрать оптимальный препарат и его дозу для каждого пациента индивидуально, в частности, известен способ, основанный на определении тиолдисульфидного соотношения в сыворотке крови [Патент РФ № 2150700, 10.06.2000]. У взрослых успешно проведен ряд работ, в которых предпринята попытка индивидуального подбора доз противовирусных препаратов «in vitro» [Григорьева Т.Д., Сологуб Т.В., 2006; Кремень Н.В., 2009; Семеняко Н.А., 2009], однако, у детей исследований по индивидуальному подбору препаратов с оценкой их эффективности не проводилось. Тем не менее, известно, что среди больных ХГ до 45-70% составляют пациенты, не ответившие на длительные курсы ПВТ [Подымова С. Д., 2005; Абдурахманов Д. Т., 2008]. В связи c этим особенно актуальным становится вопрос терапии данной группы пациентов и отработка дальнейшей тактики их ведения. Вполне оправдано использование у таких больных патогенетических фитосредств, обладающих иммунокорригирующим, гепатопротекторным, противовоспалительным и желчегонным действиями, в качестве которых на протяжении многих лет успешно применялись официнальные препараты растительного происхождения (карсил, ЛИВ-52, гепабене). В настоящее время необходим дифферецированный подход к выбору тактики терапии больных с учетом их иммунного статуса, генотипа и сопутствующей патологии для достижения эффективного и специфического терапевтического воздействия. Все это диктует необходимость отработки у детей с ХВГ, ранее получавших ПВТ персонифицированного подхода к лечению с целью увеличения эффективности терапии и снижения частоты побочных эффектов.
Цель исследования. Оценить клинико-лабораторные особенности диагностики и течения хронического гепатита С у детей для обоснования персонифицированной терапии пациентам с неэффективным ранее противовирусным лечением для улучшения исходов заболевания.
Задачи исследования
-
Охарактеризовать клинико-лабораторные особенности диагностики и течения ХГС у детей.
-
Определить патогенетическое и прогностическое значение эндогенной интоксикации при ХГС у детей.
-
Оценить состояние гуморального иммунитета и цитокинового статуса у детей с ХГС, в том числе с внепеченочными проявлениями.
-
Отработать тактику персонифицированного подбора лекарственных средств у детей с ХГС, ранее не ответивших на противовирусное лечение.
-
Установить клинико-лабораторную эффективность персонифицированной терапии.
Научная новизна исследования. Установлена частота регистрации внепеченочных проявлений у детей, больных хроническим гепатитом С и обоснована необходимость включения в алгоритм лабораторного обследования определение уровня ревматоидного фактора. Установлена роль эндогенной интоксикации в течении хронического гепатита С у детей и разработаны лабораторные критерии, позволяющие обосновать целесообразность патогенетической терапии, направленной на ее уменьшение, в том числе фитотерапии. Отработан и внедрен в практику у детей, больных хроническим гепатитом С, ранее получавших лечение, персонифицированный метод подбора противовирусной терапии, основанный на определении тиолдисульфидного соотношения в сыворотке крови, и установлена его эффективность. Доказано влияние длительной противовирусной терапии на иммунный статус детей, больных хроническим гепатитом С.
Практическая значимость работы. Доказательство роли эндогенной интоксикации в патогенезе хронического гепатита С у детей обосновывает необходимость обязательного включения спектрального анализа веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме и эритроцитах и их соотношения в алгоритм обследования больных хроническим гепатитом С для оценки степени эндогенной интоксикации и определения целесообразности проведения патогенетической терапии. Персонализированный способ подбора противовирусной терапии у детей с хроническим гепатитом С, ранее без эффекта получавших стандартное противовирусное лечение, позволяет усовершенствовать этиотропную терапию, с целью снижения частоты рецидивов, что имеет важное медико-социальное значение.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику поликлинического отделения ФГУ НИИДИ г. Санкт-Петербурга, РИКБ г.Сыктывкара, ОИКБ им.Павловского г.Белгорода, ДИБ г.Мурманска и используются для проведения лекционных и практических занятий на кафедре инфекционных заболеваний у детей ФПК и ПП СПбГПМА.
Апробация работы и внедрение ее результатов. Основные результаты диссертации доложены на ХХХ, ХХXI итоговых научно-практических конференциях НИИДИ «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2008, 2009 гг); Международном Евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням (Витебск, 2008 г); НПК врачей-инфекционистов (Казань, 2008 г); на VI, VII Конгрессах педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2007, 2008 гг); 7-ой Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (В.Новгород, 2009 г); Межрегиональной НПК «Актуальные вопросы профилактики и лечения инфекционных заболеваний у взрослых и детей» (Санкт-Петербург 2009 г); на 11-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009 г).
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе: 2 в центральных журналах, рекомендованных ВАК, 7 - в материалах конференций.
Личный вклад автора. Автором осуществлялся клинико-диагностический мониторинг больных с хроническими вирусными гепатитами и отрабатывалась новая терапевтическая тактика. Автор принимал участие в выполнении лабораторных исследований, а также в подготовке проб крови. Лично участвовал в составлении плана и задач исследования, сборе медицинской информации, математико-статистической обработке и анализе полученных результатов.
Заключение локального этического комитета. Данная работа обсуждена и получила одобрение локального этического комитета ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (протокол этического комитета №3 от 12.02.2008 года).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В патогенезе ХГС у детей и развитии внепеченочных проявлений имеет значение эндогенная интоксикация, оцениваемая по спектральным характеристикам веществ низкой и средней молекулярной массы крови, и иммунологическая дисфункция, нарастание которых являются прогностически неблагоприятными и могут служить основой для формирования тяжелых органных нарушений.
-
У детей с хроническим гепатитом С без эффекта от проведенной ранее противовирусной терапии персонифицированный подбор этиотропных препаратов, основанный на определении соотношения SS/SH групп, позволяет достигнуть полной стабильной ремиссии в 62,5% и снизить частоту побочных эффектов в 2 раза.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, методической части и 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 17 рисунками.
