Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Вирусные гепатиты у больных с соматической патологией (обзор литературы)
ГЛАВА 2. Общая характеристика наблюдавшихся больных и методы их обследования. 33
ГЛАВА 3. Клиника и течение вирусных гепатитов у детей с соматической патологией 43
3.1. Острые вирусные гепатиты у детей с соматической патологией 43
3.2.. Хронические вирусные гепатиты у детей с соматической патологией 57
ГЛАВА. 4. Особенности течения вирусных гепатитов в зависимости от основной патологии 107
ГЛАВА 5. Лечение хронического гепатита в у детей с соматическими заболеваниями с помощью препаратов рекомбинантных интерферонов . 122
5.1. Результаты лечения хронического гепатита В препаратами рекомбинантного интерферона альфа в объединенной группе детей с соматическими заболеваниями 122
5.2. Влияние различных схем интерферонотерапии на течение хронического гепатита В у детей с тяжелой соматической патологией. 134
5.3. Влияние сопутствующей соматической патологии на результаты лечения хронического гепатита В препаратами рекомбинантного интерферона 142
5.4. Частота выявления и влияние генотипов HBV на результаты лечения хронического гепатита В препаратами рекомбинантного интерферона, влияние интерферонотерапии на концентрацию ДНК HBV у детей с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне соматической патологии. 146
ГЛАВА 6. Лечение хронического гепатита С у детей с соматическими заболеваниями с помощью препаратов екомбинантных интерферонов . 158
6.1. Результаты лечения хронического гепатита С препаратами рекомбинантного интерферона альфа в объединенной группе детей с соматическими заболеваниями 158
6.2. Влияние различных схем интерферонотерапии на течение хронического гепатита С у детей с тяжелой соматической патологией. 167
6.3. Влияние сопутствующей соматической патологии на результаты лечения хронического гепатита С препаратами рекомбинантного интерферона 175
6.4. Частота выявления и влияние генотипов HCV на результаты лечения хронического гепатита С препаратами рекомбинантного интерферона, влияние интерферонотерапии на концентрацию РНК HCV у детей с хроническим гепатитом С, протекающим
на фоне соматической патологии. 180
Заключение. 192
Алгоритм лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией 206
Выводы. 208
Практические рекомендации. 210
Список использованной литературы. 211
- Острые вирусные гепатиты у детей с соматической патологией
- Результаты лечения хронического гепатита В препаратами рекомбинантного интерферона альфа в объединенной группе детей с соматическими заболеваниями
- Влияние сопутствующей соматической патологии на результаты лечения хронического гепатита В препаратами рекомбинантного интерферона
- Результаты лечения хронического гепатита С препаратами рекомбинантного интерферона альфа в объединенной группе детей с соматическими заболеваниями
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Вирусные гепатиты продолжают оставаться одной из серьезных проблем здравоохранения во всем мире. Наиболее сильный ущерб здоровью населения наносят вирусные гепатиты с парентеральным механизмом инфицирования (В, С, D, TTV, G), так как они приводят не только к развитию острого заболевания печени, которое может реализоваться в том числе в фульминантной форме но и к развитию хронического гепатита, цирроза печени и даже гепатоцеллюлярной карциномы.
Представителями группы риска инфицирования вирусными гепатитами с парентеральным механизмом инфицирования являются больные с соматическими заболеваниями, наркоманы, работники здравоохранения и др. Присоединение вирусного гепатита у больных с соматическими заболеваниями приводит к ухудшению их состояния, сужает терапевтические возможности в отношении основной патологии и в целом ухудшает прогноз этих пациентов. При этом есть основания считать, что данные о частоте вирусных гепатитов у пациентов соматических стационаров занижены, поскольку большинство авторов сообщают лишь о клинически выраженных формах инфекции. Атипичные формы болезни диагностируются редко и им не уделяется должного внимания, хотя в эпидемиологическом отношении они наиболее опасны. (Uchihara М., Izumi N.. Yoshiniori S. et al., 1998).
Изучение особенностей течения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией имеет большое значение, т.к. дает возможность определения оптимальной тактики ведения больных с вирусными гепатитами на фоне тяжелой соматической патологии, а также разработке рациональной противовирусной терапии.
Лечение хронических гепатитов представляет собой серьезную и далеко не до конца разрешенную проблему. Наиболее широко применяемым препаратом для лечения хронических вирусных гепатитов является рекомбинантный а-интерферон (ИФН). Однако, большинство работ, посвященных лечению хронических вирусных гепатитов в педиатрической практике касаются детей, не страдающих соматическими заболеваниями. Особенно это относится к вопросам разработки комбинированного лечения хронических вирусных гепатитов у детей с применением препаратов рекомбинантного ИФН-ос и противовирусных средств (рибавирин, ремантадин, амантадин, фосфоглив и др.).
В доступной нам литературе мы не нашли данных, касающихся эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями. До настоящего времени не изучена распространенность генотипов вирусов гепатита Ви С у российских детей, страдающих соматической патологией и не определено влияние интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов у данной категории больных. Не разработаны схемы лечения хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией. С учетом огромной значимости проблемы, настоящая работа посвящена изучению особенностей течения вирусных гепатитов и эффективности интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Цель работы: Изучить особенности течения и совершенствовать терапию хронических вирусных гепатитов у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями.
Задачи исследования:
1. Исследовать этиологическую структуру острых и хронических вирусных гепатитов у детей с различными соматическими заболеваниями.
Установить частоту выявления различных генотипов HBV и HCV среди детей с хроническим гепатитом В и С, протекающим на фоне соматической патологии.
Исследовать особенности течения острого и хронического гепатита В, С и смешанной этиологии у детей с соматической патологией на современном этапе.
Изучить эффективность интерферонотерапии хронического гепатита В и С у детей с соматической патологией.
НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.
Определена этиологическая структура острых и хронических вирусных гепатитов у детей с различными соматическими заболеваниями на современном этапе.
Исследованы особенности течения острых и хронических гепатитов В, С и смешанной этиологии у детей с соматической патологией.
Установлена частота выявления различных генотипов HBV и HCV среди детей с хроническим гепатитом В и С, протекающим на фоне соматической патологии.
Изучена эффективность интерферонотерапии хронического гепатита В и С у детей с соматической патологией.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Установлены особенности течения острых и хронических вирусных гепатитов различной этиологии у детей с соматическими заболеваниями.
Изучено влияние противоопухолевой полихимиотерапии на течение острых и хронических вирусных гепатитов различной этиологии у детей с гемобластозами и злокачественными солидными опухолями.
Изучена эффективность различных схем интерферонотерапии хронического гепатита В и С у детей с тяжёлыми заболеваниями в зависимости от генотипа вируса и характера соматической патологии.
ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.
Результаты диссертации внедрены в практику работы Российской Детской клинической больницы МЗ РФ, НИИДОГ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, детской городской клинической больницы №9 и Морозовской детской клинической больницы г. Москвы.
Основные положения работы используются при проведении учебных занятий и чтении лекций на кафедре детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.
Материалы диссертации были доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, академической группы академика РАМН Н.И.Нисевич, Российской Детской клинической больницы МЗ РФ и НИИДОГ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, Фальк-Симпозиуме "Гастроэнтерология и гепатология" (г.Санкт-Петербург, 1996 г.), Зальцбургском семинаре "Современные вопросы педиатрии" (г. Зальцбург, Австрия, 1997 г.), Совместной Конференции сотрудников Детского Госпиталя Колумбуса и Университета Штата Огайо (г. Колумбус, Огайо, США, 1999 г.), Зальцбургском семинаре "Современные вопросы педиатрии" (г. Зальцбург, Австрия, 1999 г.), Всероссийском Конгрессе "Человек и Лекарство" (г. Москва, 2001 г.), Первом конгрессе педиатров-инфекционистов России (г. Москва, 2002г.), Втором конгрессе педиатров-инфекционистов России (г. Москва, 2003г.).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 27 отечественных и 316 иностранных источников. Диссертация изложена на 243 стр. машинописного текста, содержит 15 выписок из истории болезни, 35 таблиц и 62 рисунка.
Острые вирусные гепатиты у детей с соматической патологией
Виферон (Институт эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи) представляеет собой рекомбинантный интерферон а2Ь в комбинации с антиоксидантами - а токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой, применяемый в виде ректальных суппозиториев, Роферон A (Roche Labs, Швейцария) является рекомбинантным интерфероном а2а в виде в/м инъекций, Интрон A (Schering Plough, США) - препарат рекомбинантного интерферона сс2Ь, назначаемый внутримышечно. Фосфоглив (Институт биомедицинской химии РАМН) содержит эссенциальные фосфолипиды и глицирризиновую кислоту и обладает гепатопротективным и противовирусным действием. Доза препарата ИФН составила при ХГВ 5 млн/м2, при ХГС - 3 млн/м2 для детей со злокачественными новообразованиями три раза в неделю. Пациенты с хронической почечной недостаточностью, леченые гемодиализом, получали препараты ИФН в два раза меньшей дозировке, поскольку период полувыведения препарата у них значительно больше, чем у больных с сохранной функцией почек. (UchiharaM., Izumi N., Yoshiniori S. et al. 1998).
Длительность курса лечения при ХГВ составила 6 месяцев у 10, 9 месяцев - у 14 и 12 месяцев - у 66 детей. Длительность курса лечения при ХГС составила 6 месяцев у 6, 9 месяцев - у 5 и 12 месяцев - у 63 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом "EUROHEP" (Graxi A., Almasio P., Schlam S. 1996). 1. Первичная ремиссия - 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения - ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение РНК HCV к концу терапии. 2 Стабильная ремиссия - нормальная АлАТ, отсутствие РНК HCV в течение 6 мес после окончания терапии. 3. Длительная ремиссия - нормальная АлАТ, отсутствие РНК HCV в течение 24 мес после окончания терапии. 4. Прекращение ремиссии в ходе лечения ("ускользание") - в ходе 6 мес терапии после нормализации АлАТ, ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом в 2 недели), повторное появление РНК HCV в любой точке времени после ее исчезновения. 5. Отсутствие ремиссии - любая другая динамика активности АлАТ и наличие РНК HCV к окончанию терапии. Контрольная группа состояла из 291 ребёнка. В нее входили 138 больных с хроническим гепатитом В и 153 - с хроническим гепатитом С. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы. Определение ДНК HBV, TTV и РНК HCV, HDV, HGV проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лаборатории Отделения Патологии Национального Института Инфекционных Болезней Японии и лаборатории ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ. Для исследования распространенности генотипов HBV среди детей с ХГВ на фоне соматической патологии, было проведено генотипирование у 90 ДНК HBV-позитивных пациентов получавших лечение препаратами рекомбинантных интерферонов и 69 не получавших препаратов ИФН. Было проведено генотипирование среди 74 РНК HCV-позитивных пациентов получавших лечение препаратами рекомбинантных интерферонов и 44 не получавших препаратов ИФН. Определение генотипов вирусов гепатита В и С проводилось в Отделении Патологии Национального Института Инфекционных Болезней Японии. При генотипировании HBV отбирались ДНК-позитивные в ПЦР образцы крови. Генотипирование проводилось в два этапа. На первом этапе использовались универсальные праймеры Р1 и S1-2, на втором - типоспецифические В2, BA1R, BB1R, BC1R, BD1, ВЕ1, BF1, B2R (Naito H.S., HayashiS.,AbeK.2001). Для генотипирования HCV отбирались РНК-позитивные в ПЦР образцы крови. Генотипоспецифические праймеры были получены на основе 91 изолята HCV и были классифицированы как la, lb, 2а, 2Ь, За, ЗЬ, 4, 5а, 6а. (Ohno Т., Mizokami М., Wu R. et al., 1997). Определение серологических маркеров вирусных гепатитов методом ИФА проводили в лаборатории кафедры детских инфекций РГМУ, лаборатории Российской Детской клинической больницы МЗ РФ. Биохимические исследования проводились в клинической лаборатории стационара. Определение содержания в сыворотке крови билирубина исследовали методом L.Jendrassik (в норме уровень общего билирубина -17,5+2,2 мкмоль/л, коньюгированного билирубина - 4,3+0,7 мкмоль/л). Определение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови у больных, находившихся в стационаре до 1993 года осуществляли методом S. Reitman и S. Frenkel (в норме активность АлАТ составляет 0,1 - 0,7 мкмоль/л.час, активность АсАТ -0,1 - 0,5 мкмоль/л.час), а у пациентов, находившися в стационаре после 1993 года - фотометрическим кинетическим методом, использовались коммерческие наборы "Human", Германия (в норме активность АлАТ составляет 5-40 Ед/л, активность АсАТ - 5 - 40 Ед/л). Определение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных, находившихся в стационаре до 1993 года проводили по методу A. Bodansky (в норме 0,8 - 1,7 мкмоль/л.час,), а у пациентов, находившися в стационаре после 1993 года -фотометрическим кинетическим методом, использовались коммерческие наборы "Human", Германия (в норме до 306 Ед/л). Активность гамма-глютамилтранспептидазы в сыворотке крови больных, находившихся в стационаре до 1993 года проводили по методу Szacz (в норме 0,2 - 1,4 мкмоль/л.час,), а у пациентов, находившися в стационаре после 1993 года -фотометрическим кинетическим методом, использовались коммерческие наборы "Human", Германия (в норме до 60 Ед/л (37 С)). Определение содержания общего белка в крови проводили в соответствии с методом G.Kingsley (нормальный показатель - 65-85 г/л). Для исследования белковых фракций в сыворотке крови использовали метод электрофореза Grossman, Harming в модификации А.Е.Гуревич. В норме отношение к уровню общего белка альбумины составляют 60,4+1,7%, альфа-1-глобулины - 4,9+0,6%, альфа-2-глобулины - 9,3+0,6%, бета-глобулины - 11,2+0,5%, гамма-глобулины -14,2+1,0%. Тимоловую пробу определяли по методу N.Maclagan (в норме - 3-4 ед.), сулемовую - по методу M.Takata и К.Ага в модификации T.Grinstedt (в норме - 1,8-2,2 мл). Протромбиновый индекс определяли по методике A.Quick (в норме-70-110%).
Результаты лечения хронического гепатита В препаратами рекомбинантного интерферона альфа в объединенной группе детей с соматическими заболеваниями
В группу пациентов, находящихся под наблюдением, входят: I) 49 детей с гемобластозами (30 с острым лимфобластным лейкозом, 19 с лимфомами, из них 11 - с неходжкинской лимфомой и 8 с лимфогранулематозом), 2) 32 ребенка со злокачественными солидными опухолями (14 - с рабдомиосаркомой, 9-е нефробластомой, 5-е нейробластомой, 4-е ретинобластомой), 3) 9 детей с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом. Среди наблюдаемых больных 62 мальчика и 28 девочек. 5 детей были в возрасте до 3,24 - от 3 до 7, и 61 - более 7 лет.
Все дети со злокачественными новообразованиями получали интерферонотерапию по поводу хронических вирусных гепатитов во время проведения цитостатической полихимиотерапии (ПХТ). 34 ребенка получали лечение по программе BFM-90, 24 — по программе ALL-MB 91 и 32 были прооперированы на определенных этапах комплексного лечения и получали химио-лучевую терапию по различным протоколам. В группу детей, получающих лечение гемодиализом, входят пациенты, которым не проводилась трансплантация почки и не получающие цитостатиков.
Для лечения хронического вирусного гепатита 36 детей получали Виферон. 31 - парентеральные препараты рекомбинантного интерферона, в том числе: Роферон А использовался при лечении 9 больных, Интрон А -22. Комбинированную терапию, состоящую из Виферона и Фосфоглива получали23 ребенка. Длительность курса лечения составила 9 месяцев у 24 и 12 месяцев - у 66 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом "EUROHEP" (Graxi A., Almasio P., Schlam S. 1996). Контрольная группа состояла из 138 детей с хроническим гепатитом В (ДНК HBV-позитивные ), не получавших интерферонотерапии. Эффективность интерферонотерапии в группе больных представлена в таблице 24. Мы наблюдали длительную полную ремиссию у 22 детей с хроническим гепатитом В на фоне соматической патологии. У всех пациентов из этой группы наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ, исчезновение ДНК HBV в ходе лечения. В дальнейшем у этих пациентов имела место нормальная активность АлАТ, отсутствие ДНК HBV в течение 24 мес после окончания терапии.
В качестве примера, иллюстрирующего формирование длительной полной ремиссии хронической HBV - инфекции под влиянием интерферонотерапии у ребенка с тяжелой соматической патологией, приводим следующее наблюдение:
Женя Ч., 5л., находится в гематологическом отделении с диагнозом Острый лимфобластный лейкоз. Диагноз онкогематологического заболевания был поставлен в возрасте 1,5 лет. Проводилось лечение по программе BFM-90, включающее в себя как проведение циклов цитостатической полихимиотерапии, так и многократные трансфузии препаратов крови. При поступлении в нашу клинику, в возрасте 2 лет, было обнаружено увеличение размеров печени, а в сыворотке крови - повышение активности АлАТ и АсАТ в 5 раз выше нормы. Было проведено ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, выявившее слабое увеличение размеров печени, паренхима ее была однородная, слабо уплотнена в перипортальной зоне за счет мелкоочаговых структур. Сосуды воротной системы расширены не были. При проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии расширенных вен пищевода обнаружено не было. Дуплексное сканирование сосудов брюшной полости не выявило признаков портальной гипертензии. Методом ИФА в сыворотке крови девочки были обнаружены HBsAg, HeeAg. Методом ПЦР в сыворотке крови была обнаружена ДНК HBV в титре 1:10 (2+) при определении ее концентрации полуколичественным методом. При генотипировании HBV был выявлен генотип А. Данная симптоматика сохранялась без существенной динамики в течение 6 месяцев. Был поставлен клинический диагноз: Хронический гепатит В (генотип А), умеренная активность процесса, слабо выраженный фиброз печени, фаза репликации HBV (2+) у ребенка с острым лимфобластным лейкозом.
Влияние сопутствующей соматической патологии на результаты лечения хронического гепатита В препаратами рекомбинантного интерферона
Из 49 детей с гемобластозами первичная биохимическая ремиссия сформировалась у 43(8,3%), первичной полной - у 1(2,2%), стабильной биохимической - у 5(10,3%), стабильной полной у 1(2,2%), длительной биохимической - у 2(4,1%), длительной вирусологической - у 3(6,1%), длительной полной ремиссии - у 12(24,5%), рецидив у 1(2,2%), отсутствие ремиссии - у 20(40,1%)
В качестве примера, иллюстрирующего влияние интерферонотерапии на течение хронического гепатита В у ребенка с гемобластозом, приводим следующее наблюдение.
Максим Б., 7л, находится в онкогематологическом отделении с диагнозом Неходжкинская лимфома. Диагноз онкогематологического заболевания был поставлен в возрасте 3 лет. Проводилось лечение, включающее в себя как проведение циклов цитостатической полихимиотерапии, так и многократные трансфузии препаратов крови. При поступлении в нашу клинику, в возрасте 4 лет, было обнаружено повышение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови в 2 раза выше нормы. Было проведено ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, выявившее отсутствие увеличения размеров печени. Паренхима органа была однородная во всех отделах. Сосуды воротной системы расширены не были. При проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии расширенных вен пищевода обнаружено не было. Дуплексное сканирование сосудов брюшной полости не выявило признаков портальной гипертензии. Методом ИФА в сыворотке крови мальчика были обнаружены HBsAg, и HBeAg при отрицательных результатах исследования на anti-HCV. Методом ПЦР в сыворотке крови была обнаружена ДНК HBV. Симптоматика сохранялась без существенной динамики в течение 6 месяцев. Был поставлен клинический диагноз: Хронический гепатит В, минимальная активность процесса, отсутствие фиброза печени, фаза репликации у ребенка с неходжкинской лимфомой.
С целью подавления репликативной и цитолитической активности процесса в печени было назначено лечение Вифероном в свечах из расчета 5 млн МЕ/м2 по 3 раза в неделю сроком на 6 месяцев. Лечение проводилось на фоне циклов полихимиотерапии цитостатиками. К концу 6- месячного курса терапии наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ. Однако ДН продолжала обнаруживаться в сыворотке крови через 3 и 6 месяцев от начала интерферонотерапии. Учитывая нормализацию уровня печеночноклеточных ферментов, было решено продолжить курс лечения до 12 месяцев. Уровень гепатоцеллюлярных ферментов оставался в дальнейшем нормальным, а ДНК HBV перестала выявляться в сыворотке крови при обследовании через 9 и 12 месяцев от начала лечения. Кроме того, произошла сероконверсия HBeAg на anti-HBe. В ходе динамического наблюдения по окончании курса лечения в течение 2 лет активность АлАТ и АсАТ оставались в пределах нормы, ДНК HBV в сыворотке крови отсутствовала. Таким образом, у ребенка с неходжкинской лимфомой была диагностирована длительная полная ремиссия хронического гепатита В, сформировавшаяся в результате лечения Вифероном в ректальных суппозиториях в течение 12 месяцев. Первичная биохимическая ремиссия хронической HBV-инфекции под влиянием интерферонотерапии была диагностирована у 3(9,5%), стабильная биохимическая - у 5(15,7%), длительная биохимическая - у 2(6,4%), длительная вирусологическая - у 1(3,2%), длительная полная ремиссия - у 8(25%), отсутствие ремиссии - у 13(40,2%) из 32 пациентов со злокачественными солидными опухолями.
Из 9 пациентов гемодиализа с хронической HBV-инфекцией под влиянием интерферонотерапии у 2 сформировалась первичная биохимическая, у 2 - стабильная биохимическая, у 2 - длительная полная ремиссия и у 3 -отсутствие ремиссии.
Таким образом, статистически достоверных различий в эффективности интерферонотерапии хронического гепатита В в зависимости от соматической патологии у детей выявлено не было. В то же время отмечалась тенденция к несколько более частому формированию ремиссии в группе детей, находившихся на гемодиализе по сравнению с пациентов с гемобластозами (р 0,2) и злокачественными солидными опухолями (р 0,2). Это может быть объяснено токсическим действием цитостатических химиопрепаратов, назначаемых пациентам из двух последних групп, а также бластной инфильтрацией печени у детей с гемобластозами.
Результаты лечения хронического гепатита С препаратами рекомбинантного интерферона альфа в объединенной группе детей с соматическими заболеваниями
Александр А., 15 лет, находится в гематологическом отделении с диагнозом Острый миелобластный лейкоз. Диагноз онкогематологического заболевания был поставлен в возрасте 7 лет. Проводилось лечение по программе BFM-90, включающее в себя как проведение циклов цитостатической полихимиотерапии, так и многократные трансфузии препаратов крови. При поступлении в нашу клинику, в возрасте 9 лет, было обнаружено увеличение размеров печени, а в сыворотке крови - повышение активности АлАТ и АсАТ в 3 раза выше нормы. Было проведено ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, выявившее слабое увеличение размеров печени, паренхима ее была однородная, слабо уплотнена в перипортальной зоне за счет мелкоочаговых структур. Сосуды воротной системы расширены не были. При проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии расширенных вен пищевода обнаружено не было. Дуплексное сканирование сосудов брюшной полости не выявило признаков портальной гипертензии. Методом ИФА в сыворотке крови мальчика были обнаружены anti-HCV при отрицательных результатах исследования на HBsAg, и HBeAg. Методом ПЦР в сыворотке крови была обнаружена РНК HCV в титре 1:1(1+) при определении ее концентрации полуколичественным методом. При генотипировании HCV был выявлен генотип За. Данная симптоматика сохранялась без существенной динамики в течение 6 месяцев. Был поставлен клинический диагноз: Хронический гепатит С (генотип За), низкая активность процесса, слабовыраженный фиброз печени, фаза репликации (1+) у ребенка с острым миелобластным лейкозом.
С целью подавления репликативной и цитолитической активности процесса в печени было назначено лечение Интроном А из расчета 3 млн МЕ/м по 3 раза в неделю сроком на 6 месяцев. Лечение проводилось на фоне циклов полихимиотерапии цитостатиками. К концу 3- месячного курса интерферонотерапии наступила нормализация активности АлАТ. При определении титра РНК HCV полуколичественным методом через 3 месяца от начала интерферонотерапии было документировано отсутствие его повышения: 1:1 (1+).
Учитывая положительную динамику (нормализация биохимических показателей) было решено продолжить курс лечения до 12 месяцев. Уровень гепатоцеллюлярных ферментов оставался в дальнейшем в пределах нормы, а РНК HCV перестала выявляться в сыворотке крови при обследовании через 6, 9 и 12 месяцев от начала лечения. В ходе динамического наблюдения по окончании курса лечения в течение 2 лет активность АлАТ и АсАТ оставались в пределах нормы, а РНК HCV не определялась в сыворотке крови. Таким образом, у ребенка с острым миелобластным лейкозом была диагностирована длительная полная ремиссия хронического гепатита С, сформировавшаяся в результате лечения Интроном А в течение 12 месяцев. Однако, в ряде случаев интерферонотерапия не приводила к формированию ремиссии у детей с ХГС, протекающим на фоне соматической патологии. Отсутствие ремиссии было диагностировано у 32 больных с хроническим гепатитом С на фоне тяжелой соматической патологии, леченых препаратами рекомбинантного ИФН альфа. У всех пациентов из этой группы не наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ, и в сыворотке крови выявлялась РНК HCV в ходе лечения. Длительная вирусологическая ремиссия была у 8 детей с хроническим гепатитом С. У всех этих больных не наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ, но произошло исчезновение РНК HCV в ходе лечения. В дальнейшем у этих пациентов имела место повышенная активность АлАТ, РНК HCV отсутствовала в сыворотке крови в течение 24 мес после окончания терапии. Длительная биохимическая ремиссия сформировалась у 7 детей с хроническим гепатитом С. У этих детей наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ, но не произошло исчезновение РНК HCV в ходе лечения. В дальнейшем у этих пациентов имела место нормальная активность АлАТ, РНК HCV продолжала определяться в сыворотке крови в течение 24 мес после окончания терапии интерфероном-альфа. Стабильная полная ремиссия хронического гепатита С на фоне приема Виферона была выявлена у 1 ребенка с острым лимфобластным лейкозом. У пациента наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ, исчезновение РНК HCV в ходе лечения. В дальнейшем у ребенка имела место нормальная активность АлАТ, отсутствие РНК HCV в течение 6 мес после окончания терапии. Стабильная биохимическая ремиссия была у 4 детей с хроническим гепатитом С, протекающим на фоне тяжелой соматической патологии. У всех этих детей наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ, но не произошло исчезновение РНК HCV в ходе лечения. В дальнейшем у этих пациентов имела место нормальная активность АлАТ, РНК HCV продолжала определяться в сыворотке крови в течение 6 мес после окончания терапии. Первичная биохимическая ремиссия сформировалась у 6 детей хроническим гепатитом С, протекающим на фоне тяжелой соматической патологии.. У всех этих детей наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ (2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения -с интервалом не менее 2 недель); но исчезновения РНК HCV из сыворотки крови к концу терапии препаратами рекомбинантного ИФН-альфа не произошло. Таким образом, первичная биохимическая ремиссия была диагностирована у 6(8,1%), стабильная биохимическая ремиссия у 4(5,4%), стабильная полная ремиссия у 1(1,4%), длительная биохимическая ремиссия у 7(9,5%), длительная вирусологическая ремиссия у 8(10,8%), полная длительная ремиссия у 16(21,6%), отсутствие ремиссии - у 32(43,2%) больных из 74 пациентов объединенной группы, получавших интерферонотерапию по поводу хронического гепатита С на фоне соматических заболеваний. Частота формирования ремиссии у наблюдавшихся детей изменялась в ходе динамического наблюдения. Эффективность интерферонотерапии при лечении ХГС у детей с тяжёлой соматической патологией в зависимости от сроков наблюдения представлена на рис. 47. Как видно из рисунка 47, на фоне интерферонотерапии ХГС у детей с соматическими заболеваниями частота формирования биохимической, вирусологической и полной ремиссии была достаточно постоянна в течение первых 3 лет от начала интерферонотерапии. Достоверных различий в частоте формирования ремиссии в этот период выявлено не было . Значения р колебались от р 0,05 до р 0,2. Однако к 5 годам от момента начала интерферонотерапии ХГС у детей с соматической патологией было отмечено достоверное снижение частоты формирования вирусологической ремиссии с 12,1% до 1,9% (р 0,05). При этом к 5 годам от начала ИФП-терапии по сравнению со сроком 3 года произошло достоверное увеличение доли детей, у которых какая-либо ремиссия отсутствовала с 42,4% до 67,3% (р 0,01).
