Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы.Современные представления о вирусных гепатитах в детском возрасте 15
ГЛАВА 2. Общая характеристика материала и методы исследований 43
2.1. Объём и объект исследования 43
2.2. Методы исследования 45
ГЛАВА 3. Эпидемиологические особенности острых гепатитов В и D у детей в Кыргызстане 54
ГЛАВА 4. Клиника, течение и исходы гепатитов В и D у детей с железодефицитной анемией... 70
4.1. Частота встречаемости ЖДА у детей с острым гепатитом В и дельта 70
4.2. Отдельные показатели физического развития у детей с гепатитом В и D при железодефицитной анемии 74
4.3. Клинико-лабораторная характеристика гепатитов В и D у детей с железодефицитной анемией 81
4.4. Особенности течения и исходы острых гепатитов В и D при железодефицитной анемии 86
ГЛАВА 5. Состояние микробиоценоза кишечника при острых гепатитах В и D 109
5.1. Микрофлора кишечника при легкой форме гепатита В 111
5.2. Состояние микрофлоры кишечника при среднетяжелой и тяжелой форме гепатитов В и D 113
5.3. Течение и исходы гепатита при дисбактериозе кишечника 123
ГЛАВА 6. Клинико-лабораторные показатели гепатитов В и D, Протекающих на фоне гломерулонефрита 127
6.1. Клинико-лабораторные показатели гепатитов В и D у детей с хроническим гломерулонефритом 127
6.2. Особенности острого гепатита В у детей с инфекцией мочевыводящих путей 141
ГЛАВА 7. Лечение гепатитов В и D у детей с сопутствующей патологией 153
7.1. Оценка эффективности применения Реаферона у больных острым гепатитом В и D без ЖДА и с ЖДА 153
7.2. Клинико-лабораторная оценка применения гомеопатических комплексных препаратов «Галстена» и «Желчевом» у детей с гепатитами В и D при ЖДА 165
7.3.Экономическая эффективность применения гомеопатических препаратов у детей с легкой формой гепатита В 193
Заключение 198
Выводы 233
Практические рекомендации 236
Список использованных источников 239
- Частота встречаемости ЖДА у детей с острым гепатитом В и дельта
- Состояние микрофлоры кишечника при среднетяжелой и тяжелой форме гепатитов В и D
- Клинико-лабораторные показатели гепатитов В и D у детей с хроническим гломерулонефритом
- Оценка эффективности применения Реаферона у больных острым гепатитом В и D без ЖДА и с ЖДА
Введение к работе
Выявление и коррекция фоновых состояний, способствующих развитию или усугубляющих течение вирусных гепатитов у детей, остаётся актуальной проблемой, не получившей должного внимания органов здравоохранения.
Между тем многочисленными научными и клиническими исследованиями всего мира показано, что ранняя диагностика и лечение сопутствующей патологии должны составлять интегральную часть профилактической медицины и повышать настороженность практикующих врачей в этом направлении (9, 12, 51, 67, 245).
Одной из особенностей инфекционных болезней в настоящее время является их развитие на фоне прогессивного уменьшения числа здоровых детей в последние годы [12, 60, 79]. В связи с неблагоприятным состоянием экологии, а также с затянувшимся экономическим кризисом в стране, способствующим ухудшению материального положения семей, хроническому недоеданию значительной части населения отмечается рост алиментарно-зависимых заболеваний у детей, таких как анемия, болезни органов пищеварения, дисбактериоз, воспалительные заболевания выделительной системы, на которые, зачастую наслаиваются вирусные гепатиты [ 53, 76, 103].
По данным ВОЗ (1997) на земном шаре около 700 млн. человек имеют дефицит железа. Наиболее часто встречаясь у детей в возрасте до 3-х лет, он оказывает крайне неблагоприятное воздействие на организм растущего ребенка. К наиболее значимым изменениям следует отнести отклонения со стороны иммунной системы и неспецифических факторов защиты, что ведет к увеличению заболеваемости, замедлению роста и развития ребенка, к формированию хронических очагов инфекции, отягощению течения и исхода других заболеваний. Так, частота ОРВИ и желудочно-кишечных заболеваний у детей с железодефицитной анемией (ЖДА) оказалась в 2,5-3 раза , вирусных гепатитов в 1,5 раза выше, чем у детей без анемии [16, 101, 246]. Как показывают исследования, проведенные в странах Центральной Азии, проблема ЖДА повсюду стоит настолько остро, что представляет угрозу не только для нынешних поколений, но и в целом для будущего государств [165].
В последние годы активно изучалась возможная этиопатогенетическая роль антигенов вируса гепатита В при остром гломерулонефрите, которая подтверждалась их частым обнаружением в сыворотке крови и главное, в области почечных клубочков у больных гломерулонефритом [2, 13, 38, 68, 186 ].Вместе с тем, остается нерешенной проблема возможного влияния хронического гломерулонефрита и инфекций мочевыводящих путей на тяжесть и течение острых вирусных гепатитов, передающихся парентеральным путем.
В литературе имеются работы, указывающие на более тяжелое течение гепатитов В и С на фоне онкологических заболеваний, туберкулеза, болезней системы кроветворения у взрослых больных. В то же время отсутствуют сведения о влиянии или отсутствии такового на течение и исход острых гепатитов В и D у детей таких широко встречающихся заболеваний и состояний, как железодефицитная анемия, гломерулонефрит и инфекции мочевыводящей системы. Нет единого мнения о роли измененной микрофлоры толстой кишки в клинической симптоматике вирусных гепатитов.
Гепатиты В и D, даже без отягощающих факторов, относятся к одной из актуальнейших проблем эпидемиологии и инфектологии в нашей стране и за рубежом, что связано, прежде всего, с неуклонным ростом заболеваемости, смертности, трансформации в хроническую форму, цирроз, гепатокарциному и огромным ущербом, наносимым экономике всех стран мира [165, 168, 187, 198, 248].
Согласно официальной статистике ВОЗ в настоящее время в мире насчитывается более 2 млрд. жителей, зараженных вирусом гепатита В [291, WHO Press release, № 4; Jean-Francois G., 2001]. В течение года в мире от гепатита В погибает до 2 млн. человек, из них не менее 100 тысяч умирают только от молниеносных форм. Причем неучтенными остаются атипичные, легкие клинические формы и гепатиты, сопряженные с соматической патологией, которые значительно увеличивают официально регистрируемую частоту вирусных гепатитов.
Исследования последних лет позволили установить, что
Кыргызскую Республиу можно отнести к странам с высоким уровнем заболеваемости вирусными гепатитами (ВГ), т.к. средние многолетние показатели превысили 500,0, составив 596,5 на 100.000 населения, а в отдельные годы - более 1000,0. [ 29, 170]. Углубленное же изучение клинико-эпидемиологических аспектов ГВ и TD у детей при сопутствующей патологии имеет большое практическое значение, т.к. дает возможность для выделения ГВ и TD среди других гепатитов вирусной и невирусной этиологии, определения оптимальной тактики ведения больных гепатитами В и D на фоне анемии, гломерулонефрита, инфекций мочевыводящих путей и дисбактериоза кишечника, а также разработке новых подходов к профилактике, лечению и реабилитации таких больных
Решение этих проблем позволит обосновать показания к противовирусной терапии, интегрированному ведению больных с ОГВ и D при наличии сопутствующей патологии.
С введением в практику здравоохранения института семейной медицины и дифференцированным подходом к госпитализации больных вирусными гепатитами детей, не разработаны схемы лечения ВГ в домашних условиях, не изучены возможности применения традиционных методов лечения (гомеопатия, фитотерапия, БАД), уменьшающих фармакологическую нагрузку на печень.
В последние годы наметились положительные тенденции в проблеме официального признания классической гомеопатии, гомотоксикологии и других разделов традиционной медицины как составной части современной клинической медицины вообще [56]. Особый интерес, применительно к педиатрии и инфектологии, вызывает использование лечебных средств природного происхождения, применяемых в малых дозах по индивидуальным показаниям.
Актуальность проблемы. Изучение результатов научных исследований последних лет показало возрастающую частоту вирусных гепатитов, передающихся парентеральным путем у детей, что указывает на целесообразность изучения их эпидемиологии. Поскольку острые гепатиты зачастую наслаиваются на хронические инфекции или такие состояния, как железодефицитная анемия, гломерулонефрит и инфекции мочевыводящих путей, назрела необходимость определения степени влияния их на тяжесть, течение и исходы основного заболевания. Сложные патогенетические механизмы развития микстинфекции, разнообразие клинической симптоматики нередко создают затруднения в диагностике, определении тяжести, выделении ведущего синдрома и лечении даже для опытного клинициста.
Инфекционный процесс при вирусных гепатитах нередко начинается симптомами поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, метеоризм, диарея или запоры), которые по мере выздоровления и элиминации возбудителя гепатита исчезают. Однакову части детей клиническая картина гастроэнтерита сохраняется или даже усиливается. Возможно, это является результатом наслоившейся условно-патогенной флоры, которая проявляется при снижении уровня иммунной защиты организма при вирусных гепатитах. Нельзя также исключить значение нарушения биоценоза кишечника, возникшего до или в процессе основного заболевания. Систематизированных данных о состоянии биоценоза кишечника у детей при манифестных формах гепатита В и дельта нами не обнаружено, а имеющиеся немногочисленные сведения фрагментарны и разноречивы [76, 80, 109 ]. Вместе с тем, ряд ведущих клиницистов [106, 161, 169] предостерегают практикующих врачей от преувеличения роли и значения дисбактериоза в детской патологии.
В настоящее время не решены вопросы противовирусной терапии и включения традиционных методов лечения, снижающих фармакологическую нагрузку на организм, острых вирусных гепатитов, протекающих на фоне соматических заболеваний.
Обобщая вышеизложенное, проблему острых гепатитов В и D у детей с сопутствующей патологией можно рассматривать как одну из новых, перспективных и совершенно не разработанных в республике направлений медицины. Актуальность изучения данной проблемы возрастает в связи с необходимостью сохранения здоровья и генофонда нации, что может быть достигнуто путем профилактики наиболее широко распространенных преморбидных заболеваний.
Связь темы диссертации с крупными научными программами.
Работа выполнена в соответствии с проблемно-тематическим планом НИР CDC «Профилактика и контроль вирусных гепатитов в странах Центральной Азии».
Цель работы — на основании изучения частоты, особенностей клиники и исходов острых гепатитов В и D у детей с анемией, болезнями почек и дисбактериозом, установить степень влияния сопутствующей патологии на течение гепатита и разработать рациональные варианты этиопатогенетической реабилитации больных.
Задачи исследования:
1. Изучить эпидемиологию гепатитов В и D у детей в разных климато- географических зонах Кыргызстана.
Установить характер клинических, метаболических и иммунных изменений при гепатите В и D у детей с сопутствующей железодефицитной анемией.
Изучить отдельные показатели физического развития у детей с острым гепатитом, протекающим на фоне железодефицитной анемии.
Определить клинико-лабораторные особенности гепатитов В и D у детей с гломерулонефритом и инфекцией мочевыводящих путей.
Выявить особенности течения вирусных гепатитов в зависимости от состояния микробиоценоза кишечника.
Оценить эффективность включения Реаферона - а-2а интерферона в комплексную терапию острых вирусных гепатитов у детей с железодефицитной анемией.
Оценить клиническую и экономическую эффективность включения гомеопатических препаратов в комплексное лечение вирусных гепатитов в стационарных и амбулаторных условиях.
Разработать оптимальные схемы лечения гепатитов В и D у детей с сопутствующей патологией.
Новизна исследования. > Впервые в Кыргызстане получена информация о интенсивном вовлечении в эпидемический процесс по гепатитам В и D подростков; отмечен рост числа заражений без парентерального вмешательства в анамнезе, как реализация естественных путей заражения от «вирусоносителей»; доказана отчетливая осенне-зимняя сезонность острых гепатитов В и дельта у детей.
Установлено, что железодефицитная анемия у детей раннего возраста является предрасполагающим фактором к повышенной заболеваемости сывороточными гепатитами; длительно протекающая анемия негативно сказывается на показателях физического развития детей, они значительно отстают в росте и массе тела.
Впервые выявлено, что гепатиты В и D на фоне анемии протекают преимущественно в среднетяжелой и тяжелой формах, с удлинением всех периодов заболевания, резко выраженными астено-вегетативными явлениями, не яркой желтухой, значительным увеличением печени и селезенки, на фоне глубоких изменений белкового, липидного обменов, гемостаза, снижения иммунологической реактивности организма, что обуславливает прогредиентное течение, высокую частоту суперинфекции, снижение числа случаев с полным клинико-лабораторным выздоровлением ( 24,3% детей).
Установлено, что гепатит В или D с хроническим гломерулонефритом чаще встречается у мальчиков, при этом удлиняется преджелтушный период, преобладают тяжелые формы гепатита, при относительно невысоком уровне билирубина сыворотки крови отмечается резкое повышение аланинаминотрансферазы, что может служить доказательством участия в гиперферментемии цитолитических процессов в почках при хроническом гломерулонефрите. > Показано, что гепатит В или D на фоне инфекции мочевыводящих путей выявляется преимущественно у девочек 2-7 лет; заболевание характеризуется острым началом, выраженными признаками интоксикации, болевого синдрома, яркой желтухой, лейкоцитурией, бактериурией, кристаллурией, высокой частотой обострения инфекции мочевыводящих путей, требующего дополнительного лечения, что повышает фармакологическую нагрузку на печень и удлиняет сроки лечения.
Впервые установлено отсутствие значимого влияния нарушенного биоценоза кишечника на частоту и длительность основных клинико-лабораторных признаков гепатита и постгепатитного синдрома; вместе с тем, у больных с дисбактериозом, выявлены более глубокие иммунологические сдвиги, отражающие функциональную недостаточность различных звеньев иммунитета.
Доказано отсутствие значимого клинико-лабораторного эффекта от лечения препаратами рекомбинантного интерферона у больных острым гепатитом В и D с выраженной и тяжелой железодефицитной анемией. Эффект интерферонотерапии напрямую зависит от уровня сывороточного железа. Доказана клинико-экономическая эффективность включения в комплексную терапию различных форм гепатитов В и D средств природного происхождения «Галстена» и «Желчевом» в стационарных и амбулаторных условиях.
Впервые разработаны принципы комплексной реабилитации детей с вирусными гепатитами, отягощенными сопутствующей патологией, учитывающие этиологическую структуру и адаптированные к местным условиям.
Практическая значимость полученных результатов. - Выделены особенности течения острых гепатитов В и D, протекающих на фоне сопутствующих соматических заболеваний у детей с определением степени их взаимоотягощающего влияния. Результаты настоящего исследования могут быть использованы в практическом здравоохранении для повышения качества диагностики, эффективности лечения острых вирусных гепатитов.
Разработан комплексный план лечения детей с вирусными гепатитами при сопутствующей патологии: определены сроки назначения дието-коррекции при гепатите с сопутствующей анемией; уточнены показания к интерферонотерапии с учетом степени выраженности анемии и уровня сывороточного железа; обоснована необходимость при выборе антибактериальных препаратов у детей с вирусным гепатитом исходить из гепато- и нефротоксического воздействия антибиотиков; разработаны показания к коррекции нарушений биоценоза кишечника у детей с гепатитом В, с учетом степени дисбактериоза; предложено качественно новое отношение к показателям нарушенного микробиоценоза толстой кишки у детей с ОГВ и D, при отсутствии клинических признаков дисбактериоза.
Показано, что внедрение в лечебный процес некоторых традиционных методов терапии - классической гомеопатии и гомотоксикологии дают реальную возможность, без больших затрат, значительно оптимизировать лечение вирусных гепатитов в стационарных и амбулаторных условиях. - Представленные данные экономической эффективности отказа от госпитализации больных с легкими формами гепатита В должны быть внесены в нормативные документы и клинические протоколы, с целью изменения всё ещё существующей практики госпитализации этих больных. - Найдены эффективные сочетания применяемых традиционных методов лечения, способствующих усилению ожидаемого клинического эффекта и более полного выздоровления. Разработан и предложен алгоритм применения комплексных и однокомпонентных гомеопатических препаратов при различных формах и тяжести гепатитов при стационарном и амбулаторном лечении, что приводит к уменьшению фармакологической нагрузки на организм и одновременно оптимизирует тактику ведения больных вирусным гепатитом при сопутствующей соматической патологии.
Положения, выносимые на защиту:
На современном этапе в Кыргызстане отмечается интенсивное вовлечение в эпидемический процесс вирусных гепатитов В и D подростков, рост числа заражений без парентерального медицинского анамнеза, отчетливая осенне-зимняя сезонность.
Железодефицитная анемия у детей раннего возраста является предрасполагающим фактором к повышенной заболеваемости гепатитами В и D, негативно сказывается на показателях физического развития детей, способствует формированию тяжелых форм гепатита, постгепатитного синдрома, функциональной несостоятельности специфических и неспецифических факторов защиты.
3. Сочетанное течение гепатита В с гломерулонефритом и инфекцией мочевыводящих путей характеризуется возрастанием тяжести, увеличением содержания печеночно-клеточных ферментов в сыворотке крови при невысоком уровне билирубина, что служит доказательством участия в гиперферментемии цитолитических процессов в почках при ХГН.
4. Количественный и качественный дисбаланс между облигатной и условно-патогенной микрофлорой кишечника выявляется практически у всех детей с гепатитами В и D, но не оказывает значимого отрицательного влияния на частоту и длительность основных клинико-лабораторных признаков гепатита. Исключение составляют сниженные показатели иммунного статуса. Клиническая манифестация дисбактериоза установлена только у 13% детей.
5. Эффективность противовирусной терапии у детей с длительной анемией и острым гепатитом, во многом, зависит от содержания железа в сыворотке крови - чем ниже уровень железа, тем меньше эффект от интерферонотерапии.
6. Применение гомеопатических препаратов в лечении детей с различной формой острых гепатитов В или D при железодефицитной анемии в стационарных и амбулаторных условиях позволяют сократить сроки лечения, исключить осложнения и суперинфекции, повысить удельный вес детей с полным клинико-лабораторным выздоровлением, значительно уменьшить фармакологическую нагрузку на печень и расходы на содержание и лечение этих больных.
Частота встречаемости ЖДА у детей с острым гепатитом В и дельта
Подъём заболеваемости гепатитом В и дельта у детей в Бишкеке, начавшись в августе, постепенно достигал своего максимума в январе, о чем можно судить по наибольшему числу (21,7%) поступивших в профильные отделения детей в этом месяце, а в южных регионах эпидемический процесс носил «взрывной» характер - прослеживался резкий подъем заболеваемости в октябре и уже через 2 месяца (в декабре), количество госпитализированных больных достигло 49 (15,1%, в сентябре -3,4%).
Пик сезонной заболеваемости всеми вирусными гепатитами, которые в основном представлены гепатитом А как на юге, так и на севере республики приходится на ноябрь .
Наши данные о наличии сезонности манифестных форм сывороточных гепатитов у детей совпадают с результатами исследований, выполненных другими авторами [119, 146, 147] . Однако, кратковременный сезонный подъем (3 мес.) и «взрывной» характер заболеваемости гепатитами В и дельта у детей в гиперэндемичной зоне с жарким климатом, выявлен нами впервые.
Помесячная динамика регистрации гепатитов В и дельта у детей до 1 года (37 детей) характеризовалась незначительным весенним и более выраженным осенним повышением заболеваемости. Среди детей, заболевших весной на 1-ом году жизни, основная часть (56,8%) приходилась на возраст 3-6 месяцев, что с большой вероятностью указывает на их заражение от матерей в процессе родов, которые происходили в зимне-весенний период.
У детей 1-2 лет помесячная динамика заболеваемости была более сглаженная, но она имела все черты, свойственные детям первого года. Растянутость инкубационного периода характерна при заражении в процессе общения в быту, когда для восприимчивого детского организма достаточна относительно небольшая доза возбудителя. Дети с ОГВ, заразившись вне семьи, могут быть источниками вируса гепатита В для членов семьи.
Сезонный подъём заболеваемости в осенне-зимние месяцы обусловлен естественными путями передачи вируса гепатита В и дельта при тесном контакте в детских дошкольных учреждениях, в школе после летних каникул, когда увеличивается скученность населения в помещениях и транспорте в связи с началом учебного процесса. Определенную лепту в сезонность гепатитов В и дельта вносят контакты детей и взрослых во время лечения в поликлиниках, стационарах и пунктах оральной регидратации при летнем подъеме заболеваемости острыми кишечными инфекциями.
Наши исследования показали не равнозначную степень вовлечения детей в эпидемический процесс, обусловленную различными путями передачи вируса гепатитов в 1996-2001 г.г. (таблица 3.4.)
В южных регионах - 22,6%, а в г. Бишкек - 4,5% детей за 2-3 месяца до госпитализации с гепатитом В лечились в амбулаторно-поликлинических условиях и в стационаре по поводу острых кишечных инфекций. С вирусным гепатитом А в течение 10-15 дней в больничных условиях находились 17,6% детей дошкольного возраста из Ошской области. Поскольку даже в инфекционных отделениях не проводится сплошного обследования на наличие маркеров парентеральных гепатитов и больные с различной этиологией гепатита находятся в одной палате, то возможно инфицирование как искусственными (инъекции, забор крови, другие медицинские манипуляции с нарушением целостности кожи и слизистых), так и естественными путями передачи вируса, при тесном контакте с больными манифестной и скрытой формой гепатита В. Вместе с тем, считать любую инъекцию причиной гепатита не следует, так как последние 10 лет используются стерильные одноразовые шприцы и системы.
По сути это тот же парентеральный путь заражения, так как инфицирование происходит через микротравмы в результате попадания вирусосодержащего материала (кровь и др.) на поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки ребенка. Посредниками могут быть зубные щетки, мочалки, игрушки, маникюрные и бритвенные приборы.
В Бишкеке 16,7% детей за 1,5-2,5 месяца до заболевания гепатитом В или дельта-инфекцией находились на амбулаторном или стационарном лечении с острыми респираторными заболеваниями, где, предположительно, могло произойти заражение вирусом гепатита В или дельта. Переливания крови и плазмы получили 3,6% детей из Бишкека. Различные сроки бытового контакта с больными и носителями вируса гепатита В установлены у 2,2% детей-южан и 4,07% - из Бишкека. Стоматологические манипуляции проводились у 3 детей (1,4%). Детские дошкольные учреждения посещали 55,3% детей в возрасте 2- 5 лет. Из закрытых интернатных учреждений (туберкулезный, психоневрологический, глухонемых) поступили 19 (8,6%) детей. Абсолютное большинство детей до 7 лет (77%) не посещали детские дошкольные учреждения и заражение их, предположительно, в основном могло произойти в семье. Это - косвенное доказательство высокого уровня инфицированности вирусами гепатитов взрослого населения южного региона республики. Не исключается вероятность инфицирования вирусом гепатита В или D при оперативных вмешательствах у мальчиков в возрасте от 3 до 7 лет, связанных с ритуальным обрядом - «обрезанием», которое проводилось в домашних условиях (47,5%). Краткие обобщения.
Таким образом, на современном этапе в республике происходят глубокие изменения в закономерностях эпидемиологического процесса вирусных гепатитов: Кыргызстан относится к гиперэндемичным регионам, причем заболеваемость ВГ значительно выше в сельской местности и в областях с жарким климатом. Предрасполагающими к НВ-вирусной инфекции являются генетические факторы, поскольку мальчики в два раза чаще девочек болеют парентеральными гепатитами. Заболеваемость детей гепатитом В и дельта на юге определяется детьми в возрасте до 5 лет (72,5%), а на севере - от 5 до 15 лет (63,8%). Происходит интенсивное вовлечение в эпидемический процесс подростков, рост числа заражений без парентерального медицинского анамнеза, как реализация естественных путей передачи вирусов от вирусоносителей и больных скрытой формой хронического ВГ. Вопреки бытующему мнению об отсутствии сезонности при сывороточных гепатитах, нами установлена отчетливая двухволновая осенне-зимняя и весенняя сезонности гепатитов В и дельта у детей. Выявленные закономерности должны послужить основанием для разработки нового комплекса мероприятий по профилактике гепатитов В, С и дельта.
Состояние микрофлоры кишечника при среднетяжелой и тяжелой форме гепатитов В и D
Состав микрофлоры толстого кишечника изучен у 20 детей со среднетяжелой формой гепатитов В (15 ) и дельта (5 ) при поступлении в стационар и в периоде ранней реконвалесценции (табл. 5.2.1).
На 2-3 день госпитализации отмечено нарушение биоценоза толстого кишечника у всех детей, причем, глубина и характер этих нарушений в значительной степени зависели от периода заболевания. Уже в начале желтушного периода гепатитов выявлялся дефицит бифидобактерий (более 40%) и эшерихий (20-35%), полное исчезновение нормальных кишечных палочек у 30% детей. Увеличивалось количество эшерихий с измененными культуральными свойствами (гемолитические и лактозонегативные эшерихий) и появлялись условно-патогенные энтеробактерий: Klebsiellae, Proteus, Staphilococcus и грибы рода Candida (у 15-30%).
По истечении 17-23 дней болезни, на фоне общего удовлетворительного состояния и нормальных биохимических показателей состав микрофлоры толстой кишки был, однако, существенно нарушен, причем в большей степени, чем в начальном периоде гепатитов. Так, у больных довольно часто полностью исчезали из фекалий эшерихии и бифидобактерии и появлялись условно-патогенные микроорганизмы и грибы рода Candida, что пока не находит приемлемого объяснения.
Микрофлора толстого кишечника изучена у 19 детей с тяжелой формой гепатитов В (13) и дельта (6). Забор фекалий для исследования проводился трехкратно: на 2-3-й день с момента госпитализации, на фоне выраженных признаков заболевания, повторно - через 7-9 дней и, наконец, за 1-2 дня до выписки из стационара.
В начальном периоде болезни отмечалось существенное нарушение микрофлоры толстого кишечника (табл.5.2.2). Обращает на себя внимание довольно большое число детей, у которых эшерихии и бифидобактерии в фекалиях не обнаруживались вовсе.
Состав микропейзажа толстой кишки в начале тяжелой формы гепатитов В и дельта напоминал картину, полученную при обследовании детей со среднетяжелой формой болезни. При повторном обследовании через 7-9 дней, в периоде разгара заболевания, выявлены более серьезные изменения в составе микрофлоры толстой кишки.
Обследование больных с тяжелой формой гепатита В и дельта совпадало с максимально выраженными симптомами заболевания. Отмечалось уменьшение или полное исчезновение нормальной микрофлоры у многих детей; резкое увеличение доли гемолизирующих эшерихий и представителей условно-патогенных энтеробактерий. Нельзя не отметить также увеличение числа пациентов, у которых из фекалий в большом количестве выделялись грибы рода Candida.
Дефицит бифидобактерии достоверно чаще выявлялся при среднетяжелой и тяжелой формах гепатитов В и дельта, чем при легкой форме заболевания. Указанные изменения в составе анаэробной флоры в сочетании с высокой частотой высева условно-патогенных энтеробактерий, очевидно, свидетельствуют о значительном нарушении микробиоценоза кишечника детей с тяжелой формой вирусных гепатитов.
Изучение состава микрофлоры толстого кишечника на 3-й неделе болезни показало полное исчезновение нормальной кишечной палочки у 21,1% и бифидофлоры у 26,3% детей, а также резкое увеличение концентрации гемолизирующей кишечной палочки и грибов рода Candida у 63,2% больных. Кроме того, у 2-х детей в фекалиях не удалось обнаружить кишечную палочку, бифидобактерии и энтерококк, а микрофлора была представлена, в основном, гемолитическими кишечными палочками. У 8 детей (42,1%) в фекалиях выявлялась высокая концентрация патогенного стафилококка {Staphilococcus aureus). Очевидно, в периоде ранней реконвалесценции не происходило существенных позитивных сдвигов. Примечательно то, что при всех формах тяжести и периодах заболевания, динамика изменений микробиоценоза толстого кишечника была однотипной, имеющиеся различия носили количественный характер и в большинстве случаев были недостоверными. И все же, при тяжелой форме гепатита дефицит бифидофлоры регистрировался чаще, чем при легкой форме заболевания.
Клинико-лабораторные показатели гепатитов В и D у детей с хроническим гломерулонефритом
В последние годы активно изучается возможная этиопатогенетическая роль возбудителей гепатитов В и дельта при гломерулонефрите (ГН). Этиологическая роль антигенов гепатита В подтверждается их частым обнаружением в сыворотке крови и, главное, в области почечных клубочков у больных гломерулонефритом [2, 53, 68, 278].
Результаты иммуногистохимического и ультраструктурного исследования нефробиоптатов больных гломерулонефритом показали наличие иммунокомплексного механизма развития гломерулонефрита при НВ-вирусной инфекции [124]. Поражение почек отмечено как при заболеваниях печени [254], так и без явных клинико-лабораторных признаков поражения печени [211, 212]. Вместе с тем, в литературе имеются единичные работы, посвященные влиянию формы НВ-вирусной инфекции (носительство HBV, острый и хронический вирусный гепатит) на течение и исход гломерулонефрита [2, 13, 68, 288 ].
Предполагается, что именно антигены гепатита В способствуют поддержанию и прогрессированию патологического процесса в почках. Не исключается, что вирусы могут явиться пусковым механизмом даже в случаях, когда заболевание кажется связанным со стрептококковой инфекцией [185, 292].
Частота обнаружения HBsAg в крови у взрослых с ГН колеблется от 6,8 до 36,0% [48, 103, 211], а у детей-от 4,1 до 69,7% [53,69,291, 292].. Такие значительные различия в результатах могут быть связаны с рядом факторов. Во - первых, выявление HBs-антигенемии в значительной степени зависит от географических зон, где проводится исследование. Эндемичными районами являются в основном страны, расположенные в теплой части умеренного климатического пояса и тропическом, характеризующиеся низким социально-экономическим уровнем и неудовлетворительной санитарной культурой [2,38,53 ]. Во - вторых,- с использованием различных по чувствительности методов индикации маркеров гепатита В. В третьих, это может быть связано с частотой распространения гепатита В в данной популяции, которая может колебаться от 0,2% до 15% и более [ПО, 120, 157,270,292].
Наряду с HBsAg, возможно участие дельта-вируса в патогенезе хронического гломерулонефрита, характеризующегося выраженной цитопатогенностью, обуславливающей тяжелое течение ГН.
Исследованиями О.В. Катышевой и соавт. [68] установлена взаимосвязь клинико-морфологических форм гломерулонефрита, характера локализации и частоты выявления HBsAg в почечной ткани. Показано, что при нефротической форме гломерулонефрита он чаще выявляется в клубочках. У больных с мезангиальным пролиферативным ГН характерной является локализация HBsAg в мезангиуме, в то же время, HBsAg в почечной ткани определяется преимущественно у детей, не имеющих свободного HBsAg в сыворотке крови. Это указывает на важную роль участия специфических циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в патогенезе гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией. Ряд авторов [21, 51, 126] высказывает предположение, что при гломерулонефрите большее значение имеют циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), чем образование иммунных комплексов in situ . HBs- антигенемия зависит от некоторых факторов, в частности, большинство авторов отмечает преимущественное поражение мальчиков [38, 53, 103]. Преобладание мужчин среди взрослых с гломерулонефритом отметили Г.П. Шульцев и соавт., что в полной мере соответствует большей распространенности HBs-антигенемии среди мужчин вообще [149]. Очевидно, это обусловлено различным характером иммунного ответа мужчин и женщин на антигены HBV. Некоторые авторы отмечают [65, 194], что у мужчин толерантность к HBV определялась чаще, а женщины чаще продуцируют антитела к HBsAg, чем мужчины. Возможно, этим и определяется большая частота НВ-вирусной инфекции у лиц мужского пола, независимо от возраста.
Исследования последних лет [38, 51, 71] позволили заключить, что клинически и морфологически гломерулонефрит с НВ-вирусной инфекцией не отличается от соответствующих клинических и морфологических вариантов ГН без НВ-вирусной инфекции. В то же время, многими авторами [53, 68, 103, 174] показано, что ГН в сочетании с вирусными гепатитами протекает тяжело, с частыми рецидивами, выраженной протеинурией и гематурией; заболевание часто встречается у мальчиков дошкольного возраста, преимущественно в неблагоприятной, смешанной форме. Кроме того, у таких больных нередко отмечаются гепатомегалия, умеренные признаки активности гепатита и признаки репликации НВ-вирусной инфекции.
По мнению Н.И.Аверьяновой с соавт. [2], дети, выделяющие HBsAg, имеют не отягощенную в плане патологии почек наследственность. ГН у них протекает с более высокой активностью, но без явных нарушений функции почек. Однако в отличие от этого, C.Y. Lin и соавт. [252] указывают на раннее развитие почечной недостаточности у 8,0% детей с гломерулонефритом и НВ-вирусной инфекцией.
В отделении хронического гемодиализа ГМУ Санкт-Петербурга Т.В.Антонова с соавт. [8] проанализировали характер течения гепатитов В и С в гуппе больных, имеющих длительность заболевания от 2 мес. до 14 лет. Максимальное число случаев первичного инфицирования HBV и HCV было отмечено в течение первого года лечения в отделении гемодиализа. У большинства больных гепатиты имели хроническое течение. Из 39 больных с острыми гепатитами В и С только 14 имели клинически манифестную форму, а 25 - бессимптомную.
Эта точка зрения согласуется с данными других исследователей [74, 108, 157, 174]. Стало ясно, что HCV (как и HBV) вызывает не только поражение печени, но и многочисленные внепеченочные проявления, связанные с индукцией иммунных комплексов или развитием аутоиммунных процессов. Был установлен важнейший факт репликации вирусов гепатита в мононуклеарных клетках периферической крови костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, изменивший представление, что единственным местом размножения вирусов гепатита являются гепатоциты и проясняющий патогенез многосистемности поражения при этой инфекции. В настоящее время описывают три типа поражения почек, связанных с HBV или с HCV: криоглобулинемический гломерулонефрит, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит и мембранозную нефропатию
Результаты исследований К.М. Сергеевой и Н.Н. Смирновой [133] свидетельствуют о том, что у 20 из 28 детей, больных гепатитом В, имеет место нарушение клубочковой фильтрации при определении ее скорости по эндогенному креатинину. У 3% больных диагностирован пиелонефрит в сроки от 3 до 5 нед. от начала гепатита, который способствовал затяжному течению болезни.
Оценка эффективности применения Реаферона у больных острым гепатитом В и D без ЖДА и с ЖДА
Большинство сообщений о применении ос-2а ИФН касаются хронических форм гепатитов В и С. При остром гепатите В и дельта эффективность интерферонотерапии больше изучалась в странах СНГ [3, 139, 151, 172] и только единичные сообщения можно найти в зарубежной литературе [209, 274]. При этом подчеркивается важность использования препаратов интерферона в ранние сроки гепатита В. Это обусловлено слабым интерфероновым ответом на вирус гепатита В, что способствует хронизации инфекционного процесса, трансформации острого гепатита в цирроз и карциному [22, 47, 76, 181,193, 198 ].
Сведений о применении препаратов ИФН при острых гепатитах В и дельта с сопутствующей железодефицитной анемией в доступной литературе мы не нашли.
Нами проведены исследования по применению Реаферона - а-2а интерферона (НПО «Вектор Фарм», Россия), выпускаемого в виде лиофилизированного порошка в ампулах по 1 млн. ME для внутримышечного введения, у детей с острым гепатитом В и дельта без сопутствующей патологии, а также лечению этим препаратом гепатита В при анемии с одновременным введением антиоксиданта - витамина С в терапевтически эффективных дозах, который, по данным ряда авторов, пролонгирует действие интерферона.
Под нашим наблюдением находились 74 ребенка в возрасте от 11 мес до 12 лет, больных острым гепатитом В (60 детей) и дельта (14 детей), подтвержденных наличием соответствующих маркеров: 1- 2-х кратным обнаружением HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HDV IgM и HBeAg - у отдельных больных. Из них 40 детей были без анемии и 34 - с анемией.
Диагноз железодефицитной анемии основывался на определении уровня гемоглобина, количества эритроцитов, цветового показателя, ферритина и сывороточного железа, содержание которого колебалось от 15,3 до 21,7 мкмоль/л (19,1±3,23). Основная группа - 37 больных, получала реаферон на фоне базисной терапии, включавшей дезинтоксикацию, витаминные, желчегонные препараты и гепатопротекторы; - 37 пациентов, не получавших препарат, составили контрольную группу. Пациенты сравниваемых групп по полу, возрасту и тяжести заболевания были вполне сопоставимы (табл.7.1.1). Хронические сопутствующие заболевания (хронический тонзиллит, дисбактериоз кишечника, аллергические заболевания, инфекции мочевыводящих путей) с одинаковой частотой встречались в основной (51,3%) и в контрольной группе (48,6%).
Реаферон вводили по 1-2 млн. ME внутримышечно детям до 7 лет и по 3 млн. ME - старше 7 лет, 1 раз через день в течение 5-7 дней. Лечение реафероном начинали в первую неделю желтушного периода, на высоте признаков интоксикации.
На введение реаферона у преобладающего большинства больных развивалась пирогенная реакция. При этом у 6 (35,3%) детей с гепатитом, протекавшим на фоне ЖДА, температура тела не превышала 37,5 С, у 7 (41,2%) - была в пределах 37,6-37,9 С. У остальных (23,5 %) больных при введении препарата температура тела не повышалась. У детей с гепатитом без сопутствующей анемии лихорадочная реакция была более выраженной: у половины больных температура тела достигала 38,2-38,5 С, у 40 % - выше 38,5 С. Лишь у 2 (10%) больных в этой группе при введении препарата температура тела оставалась нормальной.
У больных с анемией пирогенная реакция чаще сопровождалась усилением общей слабости (у 82,4% и 60%), головной болью (у 41,2% и 55%), головокружением (у 35,3 % и 20%), анорексией (у 88,3% и 60%), тошнотой (у 35,3 % и 25%), нарушением сна ( у 29,4% и 20%). У двух больных с гепатитом В при анемии из-за плохой переносимости (сильный озноб, падение артериального давления до 80/50 мм рт. ст., резкая слабость, головокружение, головная боль) препарат был отменен.
Средние показатели содержания лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в динамике болезни не выходили за пределы колебаний, наблюдавшихся в контрольной группе. Исключение составили 3 больных с ОГВ с нормальной гемограммой, с резко выраженной пирогенной реакцией, у которых к концу курса лечения наблюдалась лейкопения в пределах 2,6x109/л - 3,5x109/л. У отдельных больных после лечения Реафероном отмечено снижение содержания тромбоцитов, не выходящее за пределы показателей здоровых детей.
Таким образом, несмотря на развитие пирогенной реакции, переносимость препарата в целом была удовлетворительной. Сравнительный анализ клинического течения болезни у больных гепатитом В и дельта с анемией и без неё, получавших и не получавших реаферон, показал, что терапевтическая эффективность препарата в группах сравнения была неодинакова. У больных со среднетяжелой и тяжелой формой гепатитов без сопутствующей анемии, получавших реаферон с первых дней желтухи, симптомы интоксикации (слабость, анорексия, зуд кожи) исчезали почти в 2 раза быстрее, чем в контрольной группе (табл. 7.1.2). Значительно короче была продолжительность желтушного периода при тяжелой форме (16,7±4,1 и 25,5±7,2 дня ) и на 6-8 дней сокращались сроки лечения в стационаре. Установлено, что через 7-10 дней от начала применения препарата, среднее содержание общего билирубина снизилось с 221,45+12,5 до 72,31±5,6 мкмоль/л, т.е. в 3 раза по сравнению с исходным уровнем, а в контрольной группе к этому времени этот показатель уменьшился всего лишь в 1,7 раза. Аналогичная динамика наблюдалась и при определении активности аланиновой трансаминазы, однако, различия по сравнению с контрольной группой оказались несущественными. После курса интерферонотерапии отмечено значительное увеличение абсолютного количества лимфоцитов - с 1,4±0,08х10 9/л до 2,4±0,14х10 9/л, а в контрольной группе - с 1,36x10 9/л до 1,64x10 9/л. На фоне лечения реафероном значительно реже наблюдались суперинфекции, как бактериальные, так и вирусные (3,3% против 25%).
