Введение к работе
Актуальность проблемы
Современные программы терапии, применяемые в детской онкогематологии, приводят к излечению 60-70% пациентов, однако, их усиливающаяся агрессивность ведет к увеличению тяжести и частоты побочных эффектов, в частности к высокой инфицированности вирусами парентеральных гепатитов (Румянцев А.Г., Чернов В.М., 2001; Von Stackelberg A. et al., 2002). Высокая частота инфицирования вирусом гепатита В является одной из наиболее важных проблем детской онкогематологии и варьирует по данным разных авторов от 29% до 76% (Богомаз Л.В. и др., 2002; Рейзис А.Р., 2002). Этому способствует массивная гемотрансфузионная нагрузка, состояние глубокой иммуносупрессии и токсическое повреждение печени химиопрепаратами (Спичак И.И., Жуковская Е.В., 2004). Наличие вирусного гепатита В (ВГВ) вынуждает делать перерывы в лечении онкогематологического заболевания (ОГЗ), снижать дозы химиопрепаратов, что увеличивает риск развития рецидива (Бойко Я.Е., Полищук Р.С., 1999; Пролесковская И.В., 2002). С другой стороны, само течение ВГВ может у выздоровевшего от ОГЗ ребенка привести к формированию цирроза печени с исходом в гепатоцеллюлярную карциному и отсроченной летальности (Рейзис А.Р., 2002; Учайкин В.Ф. и соавт., 2003). Основным методом профилактики ВГВ у детей с ОГЗ является вакцинация (Таточенко В.К., 1999; Учайкин В.Ф., Чуелов С.Б., 2006; Bassi G. et al., 2001). Учитывая вышесказанное, становится очевидной необходимость специфической профилактики ВГВ у детей с ОГЗ на самом раннем этапе заболевания, еще до начала заместительных гемотрансфузий (Учайкин В.Ф. и соавт., 1999; Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., 2001; Предеина Н.С., 2004; Lok A.S., 2000).
У детей с ОГЗ снижен или отсутствует синтез антител на проводимую против ВГВ вакцинацию вследствие глубокой иммуносупрессии, обусловленной полихимиотерапией (ПХТ) и самим заболеванием (Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., 1996; Костинов М.П., 2002; Kebudi R. et al., 1998). В связи с этим ведущие эксперты по вакцинопрофилактике ВГВ у детей с ОГЗ (Учайкин В.Ф., 1997; Berberoglu S. et al., 1995; Goyal S. et al., 1998) рекомендуют увеличение числа вакцинаций и использование удвоенных доз вакцины у этого контингента детей. Однако, данные разных авторов (Желудкова О.Г. и соавт., 2003; Шамшева О.В. и соавт., 2003; A. et al., 2004) об иммуногенной и защитной эффективности вакцинопрофилактики (ВП) ВГВ у детей с ОГЗ на фоне ПХТ разноречивы.
Возможность и безопасность проведения активной иммунизации данной категории пациентов в условиях гемо- и иммунодепрессии, нарушения функции гепатобилиарной системы (ГБС) вследствие основного заболевания и гепатотоксичности ПХТ является проблемой, требующей пристального изучения. Опасения вызывает и возможное ухудшение течения основного заболевания после вакцинации (Костинов М.П. и соавт., 2000; Graubner U.B. et al., 1999). Несмотря на целую серию имеющихся в отечественной литературе публикаций о результатах иммунизации пациентов с ОГЗ, нам не удалось найти детальных данных о влиянии ВП ВГВ на течение основного заболевания, на состояние ГБС, о поствакцинальных реакциях на фоне ПХТ. Доступные нам источники литературы также не содержат подробных данных о взаимосвязи результатов вакцинации с глубиной гемодепрессии пациентов с ОГЗ на этапах их активной иммунизации.
Приходится констатировать, что проведение вакцинации против ВГВ у детей с ОГЗ является актуальной проблемой детской онкогематологии и ее решение представляет значительный научный интерес и практическую значимость.
Цель исследования: определение клинико-лабораторных факторов эффективности и оценка безопасности вакцинопрофилактики вирусного гепатита В у ранее не привитых против ВГВ детей с онкогематологическими заболеваниями на фоне программной терапии и в длительном катамнезе.
Задачи исследования:
1. Оценить иммуногенную эффективность ВП ВГВ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами с первых дней поступления в стационар у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ.
2. Оценить защитную эффективность ВП ВГВ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ.
3. Провести сравнительный анализ состояния гепатобилиарной системы в зависимости от проведения ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ в динамике программной терапии и последующего пятилетнего диспансерного наблюдения.
4. Изучить общую пятилетнюю выживаемость ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ в зависимости от последующего проведения ВП ВГВ на фоне химиотерапии.
5. Изучить корреляционные связи между некоторыми показателями гемограммы в динамике вакцинации у ранее не привитых против ВГВ детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и эффективностью ВП ВГВ.
Научная новизна исследования
В настоящей работе впервые:
- Проведена комплексная оценка иммуногенной эффективности ВП ВГВ у вакцинированных против ВГВ, ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами в зависимости от принадлежности к нозологической группе, пола, возраста пациента, а также защитной эффективности с учетом нозологических групп.
- Изучен характер течения хронического ВГВ у получивших и не получивших ВПВ ВГВ детей с ОГЗ.
- Выполнена оценка безопасности проведения ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ на фоне ПХТ.
- Установлены корреляционные связи между некоторыми показателями периферической крови и эффективностью ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОЛЛ.
- Разработан алгоритм проведения ВП ВГВ у ранее не привитых детей с ОЛЛ на фоне программной ПХТ.
Практическая значимость работы
Доказанные эффективность и безопасность выполнения ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами на этапах ПХТ основного заболевания и после ее завершения позволяют рекомендовать проведение данной вакцинации с первых дней программного лечения.
Выявлены группы повышенного риска инфицирования ВГВ, несмотря на проводимую ВП ВГВ, в зависимости от нозологической принадлежности и возраста ребенка с ОГЗ.
Выявлены корреляционные взаимосвязи некоторых показателей гемограммы и результатов ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОЛЛ, позволяющие оптимизировать тактику проведения вакцинации против ВГВ у данного контингента детей.
Предложен алгоритм проведения ВП ВГВ у ранее не вакцинированных против ВГВ детей с ОЛЛ на фоне программной ПХТ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1) ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ, проводимая по указанной схеме с первых дней ПХТ, характеризуется относительно низкими показателями ИЭ у всех детей с ОГЗ. При этом более высокие показатели ИЭ на некоторых этапах вакцинации отмечаются у детей в возрасте старше 10 лет, по сравнению с детьми младше 10 лет, и у детей с другими гемобластозами и солидными опухолями, по сравнению с детьми, больными острыми лейкозами.
2) ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ, проводимая по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами с первых дней поступления в стационар, обладает достаточно высокой ЗЭ.
3) Проведение ВП ВГВ по указанной схеме у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ безопасно по частоте и тяжести поствакцинальных реакций, патологических изменений ГБС, течению ХВГВ у заболевших им, несмотря на проводимую вакцинацию пациентов, а также по показателям общей пятилетней выживаемости в каждой рассматриваемой нозологической группе.
4) В динамике активной иммунизации характер корреляционных взаимосвязей между эффективностью ВП ВГВ и показателями гематологической токсичности NCIC на ее этапах различен в группе детей с ОЛЛ в целом (прямая умеренная корреляция лишь на этапе V5) и в подгруппах больных ОЛЛ без лейко- и гранулоцитопении (прямая умеренная корреляция на всех этапах от V1 до V5).
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу детского онкогематологического центра Областной детской больницы г. Ростова-на-Дону.
Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры детских болезней №1 РостГМУ на практических занятиях по циклу “Гематология” на VI курсе педиатрического факультета; при обучении ординаторов и врачей-интернов на базе онкогематологического центра ОДБ.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на: 53-й Итоговой научной конференции РостГМУ (Ростов-на-Дону, 1999); II Съезде детских онкологов и гематологов России (Ростов-на-Дону, 2001); I научно-практической конференции анестезиологов и реаниматологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2002); IV Научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2004); Межрегиональной научно-практической конференции “Актуальные проблемы лекарственного лечения злокачественных опухолей” (Смоленск, 2004); Всероссийском совещании главных врачей республиканских, краевых, областных, городских детских больниц (Ростов-на-Дону, 2005); V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России (Ростов-на-Дону, 2005); Дне гематолога Ростовской области (Ростов-на-Дону, 2006); 8-м Международном конгрессе “Здоровье и образование в XXI веке” “Концепции болезней цивилизации” (Москва, 2007); 4-м съезде детских онкологов России с международным участием “Настоящее и будущее детской онкологии” (Москва, 2008); II Конгрессе врачей ЮФО с международным участием “Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии” (Ростов-на-Дону, 2009); VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ (С.-Петербург, 2009).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 38 таблиц и иллюстрирована 43 рисунками. Библиографический указатель включает 297 источников 174 отечественных и 123 зарубежных авторов.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 4 публикации в журналах Перечня ВАК МО и науки РФ.
