Введение к работе
Актуальность проблемы.
Последние 20 лет ознаменовались значительными успехами в изучении и терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), особенно детского и подросткового возраста Это стало возможным, благодаря расширению диагностических возможностей и разработке новых программ химиотерапии, целью которых является излечение Применяемый с начала 90-х годов прошлого столетия модифицированный протокол ALL-BFM-90m для лечения детского ОЛЛ позволил улучшить показатели выживаемости с 20-40% до 70-85%, что вывело заболевание из ряда фатальных в разряд поддающихся воздействию химиотерапевтических препаратов Однако, смертность на программной терапии остается высокой и составляет, по данным разных авторов, от 1 8 до 16 2% (Карачунский А И, 1999, Румянцев С А, 1999, Рш С , 2004, Тимаков А М , 2005)
Основными причинами летальных исходов являются тяжелые инфекционные осложнения (Мякова Н В, 2002) Кроме этого практически все химиопрепараты, используемые в лечении ОЛЛ, обладают выраженной органной токсичностью Это значительно ухудшает качество жизни больных, приводит к удлинению вынужденных перерывов в лечении, нарушению основных принципов программной терапии — необходимости соблюдения времени введения и доз химиопрепаратов, может привести к неполной эрадикации остаточного леикемического клона с увеличением количества рецидивов и -ухудшением показателей бессобытийной выживаемости пациентов
Одним из главных компонентов в современных подходах к лечению лейкозов (лейкемий) является разработка и улучшение сопроводительной терапии, которая включает оказание экстренной и неотложной помощи при специфических критических ситуациях, контроль инфекционных осложнений, гематологической и органной токсичности, коррекции дефицитного гемопоэза компонентами и препаратами крови, тошноты, рвоты
и тд Необходимым условием улучшения качества лечения и снижения токсичности протокола ALL-BFM-90m является оптимизация сопроводительной терапии
Многочисленные публикации по исследованию проблемы развития побочных эффектов агрессивной терапии ОЛ у детей отмечают положительную роль многокомпонентной терапии в их коррекции (Кошель И В , 1994, Варфоломеева С Р, 1998, Городецкий В М , 1998, Лисуков И А, 2000, Масчан А А, 2004, Румянцев А Г, 2005, Белогурова МБ, 2006, Paterson PG, 2001, Douglas D, 2002, Hughaes WT, 2002) Однако, в представленных литературных источниках, мы не встретили сравнительного анализа структуры, частоты и характера осложнений, возникающих на протоколе ALL-BFM-90m при различных режимах сопроводительного лечения в разных возрастно-половых группах, не выяснена роль сопроводительной терапии и конечных результатов лечения ОЛ у детей
Цель исследования: оценить результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (протокол ALL-BFM-90m) на фоне применения различных вариантов сопроводительной терапии, и на основании полученных данных (клинические особенности, частота развития лекарственных осложнений, выживаемость), обосновать эффективность применения новых лечебных технологий
Задачи исследования:
Проанализировать первичную заболеваемость лейкозами на территории Красноярского края за период с 1991 по 2004 год с учетом клинических форм, возраста и пола детей
Изучить клинические особенности дебюта ОЛЛ у детей на современном этапе по данным выявляемое основных клинико-лабораторных симптомокомплексов заболевания
Определить характер, частоту и тяжесть инфекционных и неинфекционных осложнений, возникших в процессе программной химиотерапии
4 Оценить вклад сопроводительной терапии в достижение конечного результата лечения ОЛЛ у детей (частота достижения ремиссии, выживаемость)
Научная новизна.
Впервые представлены данные по заболеваемости лейкозами у детей Красноярского края, определены основные частотные характеристики данной патологии, установлено преобладание данной патологии в краевом промышленном центре по сравнению с вне индустриальными районами края, показано превышение средних показателей первичной заболеваемости в отдельных территориях региона (в тч в закрытых административных территориальных образованиях - ЗАТО)
Определена нозологическая структура и тяжесть инфекционных осложнений программного лечения при различных вариантах сопроводительной терапии и в разных возрастно-половых группах, выделены наиболее уязвимые органы и системы, подверженные токсическому влиянию химиопрепаратов, показана эффективность современной сопроводительной терапии ОЛЛ в снижении тяжести мукозитов и сокращении количества случаев инфекции верхних отделов респираторного тракта
Установлены снижение частоты выявляемое и тяжести эметических реакций программной химиотерапии, а также особенности ответа на противорвотные препараты в младшей возрастной группе (недостаточный эффект от назначения стандартных схем и доз 5НТЗ рецепторов серотонина) Стероидный сахарный диабет и острые нарушения мозгового кровообращения диагностированы только в возрастной группе 10-15 лет
Доказана эффективность новой многокомпонентной терапии в уменьшении частоты фебрильных нейтропении (при одновременном укорочении периода «выхода из агранулоцитоза» в 2 раза), в сокращении случаев геморрагического синдрома, аллергических проявлений IV степени токсичности
Впервые определен вклад современной сопроводительной терапии в достижении конечного результата лечения ОЛЛ с доказанным снижением летальности на программной терапии и увеличением общей и бессобытийной выживаемости детей при данной патологии
Практическая значимость.
Получены показатели первичной заболеваемости лейкозами (за последние 14 лет) у детей Красноярского края, выявлены различия в частоте встречаемости лейкемий в отдельных территориях, определены возрастно-половые группы, наиболее подверженные данной патологии, что позволяет планировать стратегию и программные мероприятия по раннему выявлению лейкозов в регионе
Показана эволюция клинических проявлений дебюта ОЛЛ на современном этапе (снижение случаев лихорадки и геморрагического синдрома), что является отражением растущей онкологической настороженности среди педиатров
Выделены наиболее частые инфекционные осложнения программной терапии ОЛЛ у детей, к которым отнесены патология желудочно-кишечного тракта с преобладанием случаев энтеропатий у детей раннего возраста и болезни органов дыхания
Установлено уменьшение случаев инфекции верхних отделов респираторного тракта и снижение тяжести мукозитов при проведении современной сопроводительной терапии, обеспечившей доступность противогерпетических препаратов, использование антимикотиков и антибиотиков нового поколения, а также внедрение новых схем селективной деконтаминации
Обозначена частота выявляемое и тяжесть основных
неинфекционных осложнений программной химиотерапии
(миелотоксичность, эметические реакции, проявления анафилаксии и т д) и представлены преимущества новой многокомпонентной терапии по предупреждению тяжелых осложнений (новое поколение антиэметиков,
кардиопротекторов, КСФ, адекватная заместительная терапия компонентами крови и т д)
Достигнуто сокращение среднего койко-дня у больных с острым лимфобластным лейкозом с 26,6 до 15,3 при использование современных препаратов сопроводительной терапии
Представлены убедительные подтверждения взаимосвязи сопроводительной терапии с целевыми показателями терапии ОЛЛ у детей (выживаемость, достижение ремисии)
Положения, выносимые на защиту.
Красноярский край относится к регионам со средним уровнем первичной заболеваемости лейкозами у детей с преобладанием ОЛЛ Территориальной особенностью лейкозов является преимущественная встречаемость лейкемий в мегаполисах, ЗАТО и определенных географических зонах
Характер сопроводительной терапии у детей определяет частоту и тяжесть осложнений при лечении по протоколу ALL-BFM-90m
Применение современной многокомпонентной терапии по защите организма от токсического воздействия химиопрепаратов и предупреждению тяжелых осложнений позволило снизить летальность на программной терапии и увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость детей с ОЛЛ
Внедрение результатов работы. Результаты исследования изложены в информационном письме «Об улучшении организации амбулаторной помощи детям со злокачественными заболеваниями крови в Красноярском крае» и методических рекомендациях «Острые лейкозы у детей, клинические проявления, диагностика, принципы лечения, диспансеризация» Практические рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней КрасГМА, в работу отделения гематологии/онкологии КГУЗ «Красноярская краевая детская больница», в практическую деятельность педиатров г Красноярска и районов края
Структура и объём диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций Список литературы содержит 96 работ отечественных и 82 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 26 таблицами, 7 рисунками, 1 картой и клиническими примерами, изложена на 146 страницах печатного текста
Личный вклад автора в проведенное исследование.
Автором непосредственно осуществлялось наблюдение и лечение большинства больных, выполнение врачебных диагностических манипуляций, статистическая обработка и анализ материала, обоснование научных выводов и рекомендаций.
Апробация материалов диссертации.
Основные положения работы изложены на II Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г Москва, 2003 г), VIII конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (г Москва, 2003 г), краевой педиатрической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (г Красноярск, 2004 г), на краевом педиатрическом обществе (г Красноярск, 2005 г), на XII Российско-японском симпозиуме медицинского обмена (г Красноярск, 2005 г), Сибирском конгрессе «Здоровье человека как основа национальной безопасности» (г Красноярск, 2006 г)
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 4 в рецензируемых журналах
