Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 . Обзор литературы 9
Глава 2. Материалы и методы 35
Глава 3. Результаты терапии. Анализ раннего ответа на терапию 56
Глава 4. Анализ гематологической токсичности 66
Глава 5. Анализ инфекционных эпизодов 75
Глава 6. Специфическая токсичность аспарагиназы 77
Глава 7. Обсуждение полученных результатов 80
Выводы 86
Практические рекомендации 87
Список опубликованных работ 88
Список литературы 90
Приложение 103
Список сокращений 108
- . Обзор литературы
- Материалы и методы
- Результаты терапии. Анализ раннего ответа на терапию
- Анализ гематологической токсичности
Введение к работе
Индукционная терапия - первый, наиболее опасный этап лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Она представляет собой комбинацию одного из стероидных гормонов (дексаметазон, преднизолон или метилпреднизолон) с винкоалкалоидами (винкристин) и антрациклинами (даунорубомицин), а в некоторых программах - с ферментными препаратами, расщепляющими L-аспарагин - L-аспарагиназой. Как правило, в большинстве программ- ПХТ L-аспарагиназа применяется 'на 2-3 неделе индукции. Это классическая комбинация не менялась в течение многих лет от протокола к протоколу. Индукция ремиссии начинается с так называемой предварительной (циторедуктивной) фазы, созданной для более медленного разрушения опухолевых клеток с целью профилактики тяжелого поражения почек - уратной нефропатии - и представляющей собой постепенное увеличение дозы стероидных гормонов.
Для оптимизации лечения ОЛЛ в России в 1991 году совместно с клиникой Шарите (Берлин) был создан оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, одной из важных характеристик которого является интенсивное применение L-аспарагиназы [4, 6]. Однако в программе Москва-Берлин, в отличие от многих других режимов аспарагиназа была удалена из индукционной терапии, так как многочисленными исследованиями было показано, что комбинация аспарагиназы с винкристином, даунорубомицином и стероидами является довольно токсичной.
Дальнейший анализ результатов лечения ОЛЛ у детей в рамках мультицентрового исследования ALL-MB-91/BFM-90 и ОЛЛ-МБ-2002 показал, что в индукции ремиссии в России существуют две основные проблемы. 1. Высокий уровень индукционной летальности, составляющий более 4%, а в некоторых подгруппах пациентов группы стандартного риска достигающий 7% (по
/
4 сравнению с ведущими гематологическими клиниками мира, где этот показатель
колеблется в пределах 1%).
2. Поздний ответ на терапию. Существенная часть пациентов достигает клинико-
гематологической ремиссии только к 36 дню терапии, а это, в свою очередь, повышает
риск развития инфекции на этапе индукционной терапии, поскольку в течение
длительного периода у этих больных нормальному гемопоэзу препятствует бластная
инфильтрация костного мозга и вытекающая отсюда нейтропения.
Эти две проблемы тесно связаны между собой, так как ранний ответ на терапию
приводит к более быстрому восстановлению нормального кроветворения, и,
соответственно, уменьшает риск развития тяжелых инфекций.
В связи с этим у нас возникла идея использовать самый специфичный при ОЛЛ
препарат - L-аспарагиназу - очень рано, на предварительной фазе терапии. До сих пор
в мире L-аспарагиназа на этапе циторедуктивной фазы не применялась. Есть данные о
ежедневном введении этого препарата в начале индукции в течение 2 недель в ранних
исследованиях кооперативной группы BFM, однако это было сопряжено с высокой
токсичностью терапии, и в дальнейшем от этой идеи отказались (персональное
сообщение Хенце, Гёбель, 2007). Однако мы решили применить не нативную Coli-
аспарагиназу, а другую фармакологическую форму - пэгилированную (ПЭГ)
аспарагиназу. Аспарагиназа является не цитостатиком, а ферментным препаратом,
расщепляющим аспарагин, и поэтому сама по себе не вызывает миелотоксического
эффекта. Действие ПЭГ-аспарагиназы может продолжаться до 3 недель, и поэтому, в
отличие от нативной, нет необходимости ее вводить многократно в течение индукции.
Мы рассчитывали, что такое раннее введение аспарагиназы, не сопряженное по
времени с применением винкристина и даунорубомицина, длительной экспозицией
стероидных гормонов, позволит избежать токсических проявлений такой комбинации
5 препаратов. При этом мы решили у больных группы стандартного риска, которые
получали ПЭГ-аспарагиназу на 3 сутки терапии, антрациклины не использовать вовсе.
С марта 2005 г. в рамках текущего мультицентрового исследования Москва-
Берлин-2002 была выделена группа пациентов, лечившихся в гематологических
отделениях Москвы и Московской области, получавших уже на 3 день
циторедуктивной фазы терапии однократно ПЭГ-аспарагиназу в дозе 1 000 МЕ/м .
Произведена оценка непосредственной эффективности такой терапии по редукции
бластных клеток на 15 день в костном мозге и по сравнительному анализу
индукционной летальности и миелотоксичности. Таким образом, мы организовали и
провели пилотное исследование в онкогематологических отделениях Москвы и
Московской области, результаты которого изложены в данной работе. Группу
исторического контроля составили больные, лечившиеся по программе ОЛЛ-МБ-2002
до марта 2005 года в этих же клиниках.
Целью настоящей работы является анализ эффективности ПЭГ-аспарагиназы в ранний период (3 сутки) индукционной терапии программы Москва-Берлин.
ЗАДАЧИ.
Оценить уровень достижения ремиссии и индукционную летальность у пациентов, получивших ПЭГ-аспарагиназу на 3 сутки терапии в сравнении с группой исторического контроля.
Изучить и сравнить ранний ответ на терапию в группе пилотного исследования и в группе исторического контроля в зависимости от группы риска, пола, возраста,
иммунологического варианта ОЛЛ, инициального лейкоцитоза, применяемого в индукции кортикостероидного препарата.
Изучить и сравнить частоту и длительность эпизодов нейтропении, анемии, тромбоцитопении, оценить трансфузионную потребность у пациентов в группе пилотного исследования и в группе исторического контроля.
Изучить частоту, длительность и тяжесть инфекционных эпизодов на этапе индукции у пациентов, получавших ПЭГ-аспарагиназу, и в контрольной группе.
5. Оценить частоту проявлений специфической токсичности аспарагиназы на
индукции и консолидации в зависимости от варианта индукционной терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В данном исследовании впервые в мире противоопухолевый препарат ПЭГ-аспарагиназа был использован очень быстро, а именно в самом начале на 3 сутки индукции. Впервые в мире такое раннее применение ПЭГ-аспарагиназы позволило отказаться от введения антрациклинов, обладающих выраженной миелотоксичностью, у пациентов стандартного риска. Анализ эффективности и токсичности терапии показал, что применение ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии достоверно ускоряет санацию костного мозга от бластных клеток, особенно у пациентов группы стандартного риска, что является важным фактором для уменьшения риска тяжелых инфекционных осложнений и может улучшить долгосрочный прогноз.
7 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Проведенное исследование показало, что использование в циторедуктивной фазе препарата ПЭГ-аспарагиназы и отказ от применения антрациклинов не ухудшает результаты лечения детей с ОЛЛ. Исследование является значимым компонентом оптимизации терапии ОЛЛ в России и важным этапом в создании нового мультицентрового контролируемого клинического исследования МБ-2008.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ
Результаты работы внедрены в практику клиник, участвующих в пилотном исследовании. Данное исследование является обоснованием для создания нового мультицентрового рандомизированного исследования нового протокола ОЛЛ-МБ-2008 с использованием ПЭГ-аспарагиназы в индукции и отказом от антрациклинов у пациентов стандартного риска.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации доложены на рабочих совещаниях Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (июнь 2006 г, июнь 2007 г.), научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» Союза Педиатров России (сентябрь 2006 г), VII Всероссийском совещании руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, ноябрь 2006 г., Москва, 49-ом ежегодном совещании Американского общества гематологов (ASH) Атланта, США, декабрь 2007 г. Диссертация апробирована на научно-практической конференции научных
8 сотрудников ФГУ «ФНКЦ ДГОИ», МДГКБ, РДІСБ 13 ноября 2007 года. По материалам
диссертации опубликовано 6 работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя, включающего 35 работ отечественных и _86_работ зарубежных авторов и списка сокращений. Работа иллюстрирована 41_ таблицами, 12 рисунками и двумя выписками из историй болезни пациентов.
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава (директор ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев) на базах детских отделений гематологии/онкологии Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы (главный врач - В.Л.Фомина), Российской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - проф. Н.Н.Ваганов), Московского областного онкологического диспансера г. Балашиха (главный врач к.м.н. Р.Ф. Савкова).
. Обзор литературы
Эффективность лечения ОЛЛ у детей в значительной степени связана с применением программной полихимиотерапии, одним из главных компонентов которой является препарат - L- аспарагиназа. Это единственный противоопухолевый химиопрепарат, не обладающий выраженной миелотоксичностыо, и специфически действующий на лимфобласты. Он является базисным компонентом в интенсивных химиотерапевтических программах терапии острого лимфобластного лейкоза.[78, 80, 83].
Открытие и изучение аспарагиназы как противоопухолевого препарата началось в 1953 году, когда Kidd впервые обнаружил, что лимфома у мышей и крыс регрессирует после использования в лечении сыворотки крови морских свинок [85, 111, 112]. В своих исследованиях он пытался выяснить, отвечает ли лимфома у мышей и крыс на иммунотерапию (по типу реакции «антиген-антитело» с участием комплемента). После его публикаций J.D.Broome показал, что провоцировал регрессию опухоли не комплемент, а энзим L-аспарагиназа обладающий особой специфичностью и вызывающий гидролиз аминокислоты L-аспарагина на аспарагиновую кислоту и аммоний [55, 88]. В 60-х гг. прошлого столетия J.D. Broome предположил, что аспарагиназа, содержащаяся в сыворотке крови морских свинок, эффективна против опухолевых клеток лимфоидной ткани [55]. Дальнейшие исследования Neuman и McCoy показали, что аспарагин является незаменимой аминокислотой для роста культуры клеток Walker carcinosarcoma 256 in vitro [88], a Haley с соавторами нашли, что лейкозные клетки мышей линии L 5178Y также нуждаются в аспарагине для своей жизнедеятельности [74]. ! t Окончательные доказательства противоопухолевого действия АСП были представлены Т.О Yellin и J.C. Wriston [121], которые выделили аспарагиназу с помощью иммуноэлектрофореза и продемонстрировали его мощный ингибирующий эффект на рост лимфом. L.T. Mashburn, J.C. Wriston и несколько позднее J.D. Broome выявили, что Ecsherichia coli (Е. coli) продуцирует аспарагиназу, которая ингибирует рост лимфоидных опухолей, в то время как другие бактерии, продуцируют менее активные, либо неактивные формы аспарагиназы [87, 55]. Данные наблюдения позволили заключить, что в силу определённых биохимических процессов злокачественные лимфобласты иногда не способны синтезировать достаточное количество аспарагина для собственного метаболизма, поэтому дефицит этой аминокислоты, вызванный введением аспарагиназы, ингибирует синтез белка в злокачественной клетке, нарушает её жизненный цикл, задерживая клетку в фазе клеточного цикла G1 и, в конечном счёте, ведёт к её гибели [88]. Отсутствие или снижение способности к синтезу собственного аспарагина является отличительной чертой не только лейкемических лимфобластов, но и миелобластов и целого ряда клеток других опухолей. Большинство здоровых, в том числе гемопоэтических, клеток способно синтезировать собственный аспарагин путём активации энзима аспарагинсинтетазы и менее чувствительны к истощению эндогенного аспарагина [47, 88]. Биологических продуцентов аспарагиназ множество, но только 2 из них способны синтезировать препараты, имеющие достаточную аспарагиназную активность: Escherichia coli Erwinia chrysanthemii
Фактически Escherichia coli способна синтезировать 2 энзима -ЕС1 (Michaelis-Menten constant (Km) -5 mmol/L) и EC2 (Michaelis-Menten constant -12,5 mmol/L) и только последний обладает противоопухолевым эффектом [46, 47]. Несмотря на более низкие показатели Km , ЕС2 был способен обеспечить более длительную циркуляцию в плазме реципиента, пролонгируя тем самым противоопухолевый эффект. Высоко очищенная Е. Coli АСП (ЕС2) стала доступна для фармацевтической индустрии, и это послужило началом широких клинических исследований [52. 88].
Начиная с 70 годов прошлого века аспарагиназы являются базовым компонентом полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза. Именно введение этого препарата в педиатрические протоколы лечения ОЛЛ позволили достигнуть 80% 5 летней бессобытийной выживаемости в общей группе детей, включающей все группы риска [27, 67, 105].
Материалы и методы
В качестве стандарта сравнения был взят за основу протокол ОЛЛ МБ-2002. Исследование ОЛЛ-МБ-2002 предусматривает распределение пациентов на три группы риска: группа стандартного риска (SRG), группа промежуточного риска (ImRG) и группа высокого риска (HRG). Распределение по группам риска производится согласно следующим критериям: инициальный лейкоцитоз (если имеется несколько анализов крови, например в выписке и при поступлении в клинику, то для распределения выбирается анализ крови с максимальным количеством лейкоцитов) возраст пациента (определяется в момент постановки диагноза) инициальное поражение центральной нервной системы pre Т/Т-иммунофенотип бластных клеток и/или увеличение средостения. Наличие транслокаций t(4; 11) и t(9;22), причем t(4; 11) имеет неблагоприятное прогностическое значение лишь у детей до 1 года Достижение ремиссии на Збй день терапии. ГРУППА СТАНДАРТНОГО РИСКА (SRG). К этой группе относятся пациенты, если у них: 1. Инициальный лейкоцитоз менее 50 000/мкл; 2. Возраст более 1 года; 3. Нет инициального поражения ЦНС; 4. Нет pre Т/Т-иммунофенотипа бластов и/или поражения средостения; 5. Нет транслокаций t(4;ll) и/или t(9;22) по данным молекулярно-генетического исследования костного мозга 6. Ремиссия на Збй день терапии. Для того чтобы данный случай был определён в группу стандартного риска - SRG, должны выполняться все 6 критериев.
ГРУППА ПРОМЕЖУТОЧНОГО РИСКА (ImRG). К этой группе относятся пациенты без t(4;l 1) и/или t(9;22), достигшие ремиссии на 36-й день терапии, для которых верен хотя бы один из ниже приведенных критериев: 1. Инициальный лейкоцитоз более 50 000/мкл; 2. Возраст менее 1 года; 3. Инициальное поражение ЦНС; 4. Pre Т/Т-иммунология ОЛЛ и/или увеличение средостения Каждого критерия в отдельности достаточно для того, чтобы данный случай был определён в группу промежуточного риска - ImRG.
ГРУППА ВЫСОКОГО РИСКА К этой группе относятся пациенты, для которых верен хотя бы один из ниже приведенных критериев: 1. Наличие t(4;ll) 2. Наличие t(9;22), 3. Отсутствие ремиссии на Збй день терапии Каждого критерия в отдельности достаточно для того, чтобы данный случай был определён в группу высокого риска - HRG. Дальнейшая рандомизация проводилась среди пациентов стандартной и промежуточной группы риска в случае достижении ремиссии на Збй день терапии. ПЛАН ТЕРАПИИ Терапевтический план для SRG:
Пациенты, определённые в терапевтическую группу SRG рандомизировались и получали индукционную терапию с медролом 60 мг/м2/сут или 120 мг/м2/сут или дексаметазоном 6 мг/м /сут в зависимости от рукава рандомизации. В случае достижения ремиссии к 36 дню пациенты рандомизировались повторно перед консолидирующей терапией и в зависимости от рукава рандомизации получали 3 курса консолидации: SI, S2, S3 с L-АСП 5 000 или 10 000, и затем поддерживающую терапию. Терапевтический план для ImRG:
Пациенты, определённые в терапевтическую группу ImRG рандомизировались и. получали индукционную терапию с медролом или дексаметазоном в зависимости от рукава рандомизации, так же как в группе стандартного риска. В случае достижения ремиссии пациенты рандомизировались повторно и в зависимости от рукава рандомизации получали консолидацию: SI Low Mtx + L-asp 10 000 или HD МТХ + L-asp 10 000, S2 и S3 Low MTX + L-АСП 10 000, краниальное облучение и поддерживающую терапию.
Перед началом индукции все пациенты стандартной группы риска (SRG) рандомизировались на 3 группы (ветви): - индукция с метилпреднизолоном 60 мг/м2 - индукция с метилпреднизолоном 120 мг/м2 - индукция с дексаметазоном б мг/м2 Метипреднизолон ГМедрол) per os или внутривенно в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно 12 часов; ДЕКСАМЕТАЗОН/FORTECORTIN ГРЕХА) per os или внутривенно в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов; Три рукава индукции абсолютно идентичны, за исключением стероидных гормонов, и поэтому описываются вместе. ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ФАЗА - ДНИ С 1-ГО ПО 7-ОЙ: При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза дексаметазона для профилактики синдрома острого лизиса опухоли должна составлять 0,5 - 1 - 1,5 мг/м , метилпреднизолон 6 -10мг/м . В дальнейшем исходя из клинического ответа (редукция количества лейкемических клеток/уменьшение органомегалии), лабораторным параметрам (мочевая кислота, креатинин, мочевина, электролиты, фосфат) и диурезу терапевтическая доза дексаметазона/метилпреднизолона должна быть достигнута не позднее 5-го дня от начала терапии.
При этом если на фор-фазе у пациента продолжается увеличение лейкоцитоза, а мочевина и креатинин, соответственно, не проявляют тенденции к росту, то полную терапевтическую дозу можно достигнуть к 3 дню
Если же происходит бурный распад опухоли, то скорость набора дозы глюкокортикоида должна быть замедлена.
Результаты терапии. Анализ раннего ответа на терапию
Инициальные клинические характеристики пациентов в зависимости от возраста, пола, группы риска, иммунологического варианта ОЛЛ, инициального лейкоцитоза и распределение их в зависимости от варианта стероидной терапии представлены в табл. 3. Таблица 3. Инициальные характеристики пациентов и распределение их в зависимости от стероида в индукции Статистически значимых различий в двух группах пациентов по возрастным, половым характеристикам, группе риска, иммунологическому варианту, инициальному лейкоцитозу получено не было, за исключением того, что в группе с использованием ПЭГ достоверно больше было пациентов в возрасте до 10 лет, чем в группе исторического контроля. В группе с использованием ПЭГ меньше пациентов получали индукцию с медролом в дозе 120 мг/м (р=0,07).
Видно, что хотя по уровню индукционной летальности различия между двумя группами и оказались статистически недостоверными, однако она оказалась ниже в экспериментальной группе по сравнению с таковой в группе исторического контроля, достигнув «психологически важного уровня» в 1%. Никаких различий по отсутствию ответа и по уровню достижения ремиссии не получено.
Результаты лечения за 5-летний период наблюдения в группе исторического контроля и за 2-х летний период наблюдения в экспериментальной группе представлены в табл. 5. Сравнительный анализ выживаемости между двумя группами оказался возможен только с помощью метода Каплан-Майер и представлен на рис. 6.
Видно, что никаких статистически значимых различий нет, однако за 2,5 -летний период наблюдения бессобытийная выживаемость оказалась 89% в экспериментальной группе, в то время как за этот же период в группе исторического контроля этот показатель составлял только 84%.
Результаты индукционной терапии в зависимости от группы риска представлены в табл. 6 и 7. Как видно из таблиц, никаких статистически значимых различий в двух группах исследования обнаружено не было, хотя индукционная летальность у пациентов стандартного риска оказалась ниже в экспериментальной группе, чем в группе исторического контроля. ТОО? К1 8 СО 70: ё 50 К 40 о .S зо 20 Ю: о — PEG-: п=261, 193 живы (76%+3%) -PEG+: n=101, 90 живы (89%±}%) Годы Рис.6. Бессобытийная выживаемость в двух группах пациентов Таблица 6. Результаты индукционной терапии пациентов группы стандартного риска События Группа исторического контроля Экспериментальная группа Р N % п % Всего 163 100 69 100 Ранняя смерть 6 3,7 1 1,4 0,6772
Отсутствие ответа 0 0 Полная ремиссия 157 96,3 68 98,6 0,6772 Кривые бессобытийной выживаемости пациентов группы стандартного риска представлены на рис.7. Двухлетняя EFS в группе с использованием ПЭГ-аспарагиназы также выше, чем в группе исторического контроля. Различия статистически не значимы (р=0,7552). 10Q _ 90- 80: V) /и: и Ш ео g 50: Щ 40 р 20-3 PEG-: п=161, 121 живы (76%±4%) PEG+ : п=6Э, 64 живы 92%±3% ta і p=0.7SS2 10: ОН 1 1 1 1 , 1 0 1 2 3 4 5 6 Годы Рис.7. Бессобытийная выживаемость пациентов группы стандартного риска. У пациентов промежуточной группы риска случаи ранней смерти зарегистрированы не были, у всех пациентов достигнута полная ремиссия. События, регистрировавшиеся у пациентов стандартного и промежуточного риска представлены в табл.,9.
Ранний ответ на терапию мы оценивали по скорости элиминации бластов из костного мозга, а именно по таким показателям, как количество бластов в периферической крови на 8 день, процентное содержание бластов в миелограмме на 15 день. Данные по всем пациентам в целом представлены в табл.10.
Из таблицы видно, что количество пациентов с плохим ответом на 15 день терапии (в миелограмме более 5% и более 10% бластных клеток) оказалось в экспериментальной группе почти в 2 раза меньше, чем в группе исторического контроля (р<0,05). Количество пациентов, у которых на 8 день лечения в периферической крови было более 1 000 бластов в 1 мкл, в экспериментальной группе было также значительно меньше, чем в контрольной, различия близки к достоверным. Таблица 10. Ответ на терапию в зависимости от варианта индукционной терапии.
Анализ гематологической токсичности
Результаты проведенного пилотного исследования эффективности ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе терапии ОЛЛ показывают, что если уровень достижения ремиссии в группе исторического контроля составлял 98,5%, то в экспериментальной группе он составил 98% (р=0.6728), что свидетельствует об отсутствии различий. Таким образом отказ от введения антрациклинов в группе стандартного риска не повлиял на уровень достижения ремиссии. Показатель индукционной летальности в экспериментальной группе снизился и составил 1,0% по сравнению с 2,3% в группе контроля (р=0,6783). Хотя различия статистически не значимы, тем не менее, можно утверждать, что введение ПЭГ-аспарагиназы на 3 день циторедуктивной фазы как минимум не усиливает токсичность индукционной терапии, а, возможно, даже снижает ее.
Кривые бессобытийной выживаемости Каплан-Майер свидетельствуют о том, что 2,5-летняя EFS в эеспериментальной группе на 7% выше, чем в группе контроля, а у пациентов стандартного риска различия составляют 16%, и хотя эти различия статистически не значимы, клиническое значение их отрицать невозможно. . РАННИЙ ОТВЕТ НА ТЕРАПИЮ При анализе раннего ответа на терапию было выявлено, что на 15 день лечения в миелограмме более 5% бластов отмечалось достоверно реже у больных экспериментальной группы, чем в группе исторического контроля ( р=0,0003). Более 10% бластных клеток в костном мозге наблюдалось почти в 2 раза реже у пациентов экспериментальной группы по сравнению с группой исторического контроля.(р=0,0367). Ответ на 8 день в группе пилотного исследования был так же лучше (р=0,0761). Такие результаты скорее всего обусловлены очень ранним назначением специфичного в отношении лимфобластов препарата - ПЭГ аспарагиназы, что обусловливает раншоюэлиминацию бластов из костного мозга.
При анализе раннего ответа в зависимости от группы риска было показано, что именно в группе стандартного риска выявлены наиболее достоверные различия в ответе на 15 день у пациентов экспериментальной группы по сравнению с группой контроля, хотя они и не получили введение даунорубомицина на 8 день лечения. Пациенты экспериментальной группы с плохим ответом на 15 день встречались практически в 3 раза реже, чем в группе исторического контроля (р=0,0231). В группе промежуточного риска, где пациенты получали и антрациклины на 8 день и ПЭГ на 3 день, подобные различия выявлены, но они статистически не значимы. Возможно, этот факт связан с малой численностью группы промежуточного риска или с тем, что пациенты промежуточного риска, в целом, хуже отвечают на химиотерапию, чем пациенты стандартного риска. Ответить на этот вопрос можно только с помощью рандомизированного мультицентрового исследования.
При оценке ответа на терапию в зависимости от пола получены данные, что и у мальчиков и у девочек, получивших ПЭГ, ранний ответ на 15 день достоверно лучше, чем в контрольной группе. Интересен тот факт, что количество девочек с плохим ответом на 15 день, которое в группе исторического контроля было весьма велико, в экспериментальной группе сократилось практически вдвое (р 0,05).
Анализируя ответ на терапию в зависимости от возраста, мы выяснили, что в возрастной группе от 1 до 10 лет ранний ответ в группе с использованием ПЭГ достоверно лучше, чем в группе контроля, скорее всего это связано со специфическим противоопухолевым эффектом пэгаспарагиназы. В старшей возрастной группе значимых различий не получено. Возможно причина в малой численности группы, а может быть в том, что дети старшего возраста, в целом, хуже отвечают на химиотерапию. В пользу этого свидетельствует тот факт, что ответ на 15 день в анализируемой группе достоверно лучше у детей от 1 до 10 лет, чем у детей старшего возраста. В контрольной группе различия такие же, но статистически они не значимы.
При изучении раннего ответа в зависимости от инициального лейкоцитоза на момент установления диагноза мы выяснили, что пациенты с иництальным лейкоцитозом 50 тыс/мкл в экспериментальной группе имели достоверно лучший ответ на 15 день, чем в контрольной группе. Это также свяхано, скорее всего со специфическим воздействие аспарагиназы на самом раннем этапе индукции. У детей с гиперлейкоцитозом достоверных различий не выявлено, что вероятно связано с тем, что эти пациенты медленнее отвечают на терапию за счет большой массы опухолевых клеток, в пользу этого утверждения говорит тот факт, что обеих группах ответ на 15 день хуже у детей с гиперлейкоцитозом.
При анализе ответа в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток показано, что у пациентов с В-линейным ОЛЛ ранний ответ достоверно лучше в группе с ПЭГ, при Т-клеточном варианте тоже получены подобные различия, однако они статистически не значимы. И в том, и в другом случае ускорение элиминации бластных клеток из костного мозга, вероятно, связано с рано начавшимся противоопухолевым действием аспарагиназы. Отсутствие достоверных различий у пациентов с Т-ОЛЛ, скорее всего, связано с малым числом больных в этой подгруппе.
При анализе раннего ответа в зависимости от стероидного препарата, применямого в индукционной терапии, показано, что ранний ответ достоверно лучше у детей экспериментальной группы на «рукавах» с дексаметазоном и медролом 120 мг/м. На ветви с медролом 60 эти различия не достоверны. Таким образом можно думать, что вариант стероидной терапии на ранний ответ не влияет, а раннее введение ПЭГ достоверно ускоряет его.
![Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс]](/i/i/4240/188772.png "Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс] Шамардина Анастасия Вячеславовна")
![Функциональное состояние почек у детей с острым лимфобластным лейкозом в процессе терапии по протоколу ALL-BFM-90m [Электронный ресурс]](/i/i/4499/199706.png "Функциональное состояние почек у детей с острым лимфобластным лейкозом в процессе терапии по протоколу ALL-BFM-90m [Электронный ресурс] Дунаев Сергей Михайлович")
