Введение к работе
Актуальность проблемы
Приобретенная апластическая анемия (ПАА) - расстройство костномозгового кроветворения, в основе которого лежит иммуноопосредованная деплеция пула ранних гемопоэтических предшественников, приводящая к остановке либо резкому снижению продукции зрелых форменных элементов крови Клинические проявления заболевания являются прямым следствием трехлинейной цитопении и включают анемический синдром, геморрагический синдром и инфекционные осложнения, спектр и тяжесть которых определяются глубиной и длительностью нейтропении (Young N, 2003) Современная сопроводительная терапия, основанная на компонентной трансфузионной терапии и интенсивной антибактериальной и противогрибковой терапии, позволяет защитить пациентов от ранних жизнеугрожающих осложнений панцитопении, однако случаи спонтанного восстановления кроветворения у пациентов с тяжелой формой апластческой анемии исключительно редки, и подавляющее большинство пациентов нуждается в проведении специфической терапии, направленной на восстановление утраченной функции костного мозга (Young N 1994) Выживаемость пациентов, не получивших специфическую терапию (получавших только сопроводительную терапию), не превышает 20% к концу первого года наблюдения
Оптимальным методом специфической терапии является трансплантация костного мозга (ТКМ) от геноидентичного родственного донора В группе больных младше 20 лет данная терапия обеспечивает полноценное восстановление гемопоэза, защиту от поздних клональных аномалий и долгосрочную выживаемость более 80% пациентов На практике лишь около 20% пациентов с приобретенной апластической анемией имеют совместимого родственного донора и, соответственно, могут рассчитывать на выполнение пересадки костного мозга в качестве терапии первой линии (Horowitz М, 2000, Bacigalupo А, 2000)
Основной альтернативой трансплантации и «золотым стандартом» в
консервативном лечении апластической анемии является комбинированная
иммуносупрессивная терапия (ИСТ) препаратами
антилимфоцитарного/антитимоцитарного побулина (АЛГ/АТГ) и Циклоспорином А (ЦсА) Комбинированная ИСТ позволяет получить, по данным разных авторов, гематологический ответ у 55-85% пациентов (Масчан А А , 1998, Михайлова Е А , 1997 , Fnckhofen N, 2000) Характер ответа на ИСТ варьирует в широких пределах от стойкого полного восстановления кроветворения до минимального ответа, определяемого как достижение показателей периферической крови, обеспечивающих независимость от заместительных трансфузий компонентов крови Безусловным недостатком ИСТ является относительно высокий риск рецидивов аплазии кроветворения, а также развития поздних
клональных аномалий, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелобластный лейкоз (ОМЛ)
Базисным компонентом комбинированной ИСТ является АЛГ/АТГ -поликлональная сыворотка, полученная путем гипериммунизации животных (лошадь, кролик, коза) лимфоцитами или тимоцитами человека Эффективность АЛГ у пациентов с ПАА была обнаружена случайно в первых клинических работах no ТКМ и была впоследствии подтверждена в многочисленных исследованиях (Mathe G, 1970, Speck В 1977, Gluckman Е,1982, Fnckhofen N, 1991, Rosenfeld S, 1995) Все препараты АТГ/АЛГ обладают выраженной иммуносупрессивной активностью, однако различаются по ряду фармакокинетических параметров, соотношением антител различной специфичности, удельной активностью в пересчете на массу белка (Bourdage J, ] 995)
Основными осложнениями терапии препаратами АТГ являются аллергические реакции немедленного типа (анафилаксия), инфузионные реакции (т н синдром высвобождения цитокинов), сывороточная болезнь - самоограниченный клинический синдром, в основе которого лежит иммунокомплексная реакция на гетерологичный белок, и увеличение потребности в компонентах крови, обусловленное повышенным клиренсом эритроцитов и тромбоцитов, опосредованным резидуальными антителами соответствующей специфичности (Tichelh А, 1999)
Стандартом иммуносупрессивной терапии ПАА традиционно является лошадиный АТГ (АТГAM, Лимфоглобулин), в то время как при трансплантации солидных органов и гемопоэтических стволовых клеток чаще используют кроличий АТГ (Тимоглобулин, АТГ-Фрезениус) (Bacigalupo А, 1994, Marsh J, 2003) Терапевтическая эффективность кроличьего АТГ (Тимоглобулин) при ПАА, особенно в терапии рефрактерных форм заболевания, хорошо документирована (DiBona Е, 1999), однако прямые сравнительные исследования препаратов АТГ/АЛГ различного происхождения не проводились Не проводились также клинические исследования препарата АТГ-Фрезениус в терапии ПАА Сравнительное исследование препаратов АТГАМ и АТГ-Фрезениус в терапии ПАА представляется актуальным, так как формальная демонстрация эквивалентной терапевтической активности препаратов позволит расширить арсенал медикаментов для лечения ПАА и станет основанием для выбора терапии в сложных клинических ситуациях, таких как анафилактическая реакция на стандартный препарат или недоступность его на фармацевтическом рынке
Цель исследования
Сравнение эффективности различных препаратов АТГ в составе комбинированной ИСТ детей с тяжелой (тПАА) и сверх-тяжелой (стПАА) формами приобретенной апластической анемии
Задачи исследования
-
Определить частоту гематологического ответа на терапию первой линии ПАА у детей препаратами АТГ различного происхождения
-
Оценить качество гематологического ответа на терапию первой линии, частоту рецидивов и эффективность терапии рецидивов альтернативным препаратом АТГ у детей с ПАА
-
Определить общую и бессобытийную выживаемость, частоту развития и характер осложнений при терапии препаратами АТГ различного происхождения
-
Исследовать частоту и качество гематологического ответа на терапию второй линии у пациентов с ПАА, рефрактерных к первой линии терапии, в рамках перекрестного исследования
Научная новизна
Впервые в мире выполнено проспективное рандомизированное сравнительное исследование эффективности препаратов АТГ различного происхождения в терапии детей с ПАА Впервые выполнено исследование препарата АТГ-Фрезениус в терапии второй линии у пациентов с рецидивом ПАА Проанализированы характеристики гематологического ответа на комбинированную ИСТ с использованием препаратов АТГ различного происхождения Выявлена корреляция эффективности терапии с возрастом пациентов и тяжестью апластической анемии Показано отсутствие различия в общей и бессобытийной выживаемости при терапии различными препаратами АТГ При сравнении препарата АТГАМ с АТГ-Фрезениус в терапии первой линии, в составе комбинированной ИСТ ПАА, продемонстрирована большая эффективность препарата АТГАМ Показана эффективность кроличьего АТГ (АТГ-Фрезениус) в терапии первой линии в контексте комбинированной ИСТ Показана эффективность АТГ-Фрезениус в терапии рецидивов ПАА Показано отсутствие различия как в скорости достижения гематологического ответа, так и в частоте развития рецидивов заболевания при использовании различных препаратов АТГ Показана высокая эффективность кроличьего АТГ (АТГ-Фрезениус) в терапии пациентов младше 12 лет
Практическая ценность работы
На основании данных, полученных в настоящем исследовании, даны рациональные практические рекомендации по применению препаратов АТГ различного происхождения в терапии пациентов с ПАА Впервые получено доказательное обоснование выбора препарата АТГ для терапии первой линии детей с ПАА Сформулированы принципы выбора препарата АТГ в терапии первой и второй линии ПАА у детей, а также в терапии рецидивов ПАА Данные рекомендации внедрены в практику специализированных отделений детской гематологии Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 20-ом съезде европейской группы по трансплантации костного мозга (30-й конгресс Европейской группы по трансплантации костного мозга (ЕВМТ), март 2004 года, Барселона), рабочем совещании руководителей отделений детской гематологии (ноябрь 2005 года, Москва)
Публикации по теме диссертации опубликовано 4 печатные работы Структура н объем диссертации
Диссертация построена по традиционному плану и включает следующие разделы введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы и практические рекомендации Работа содержит 9 таблиц, 10 рисунков, занимает 100
страниц машинописного текста Библиография включает источников
отечественной и источников зарубежной литературы
Работа выполнена в ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (директор - член-корреспондент РАМН, профессор Румянцев А Г), на базе отделения общей гематологии Российской детской клинической больницы (главный врач - профессор Ваганов Н Н )
Автор выражает благодарность А А Масчану, Н Ю Богачевой, Е Г Кравченко, А И Карачунскому, врачам и медсестрам отделения общей гематологии, врачам РДКБ, принимавшим участие в лечении и уходе за пациентами
![Сравнительная оценка переносимости и эффективности отечественных препаратов интерферова-[A]2b в составе комбинорованной противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами](/i/i/4603/391054.png "Сравнительная оценка переносимости и эффективности отечественных препаратов интерферова-[A]2b в составе комбинорованной противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами Петрова Екатерина Игоревна")
