Введение к работе
Актуальность темы
Митохондриальные болезни - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурными и биохимическими дефектами митохондрий (De Vivo D.C., 1990, Вельтищев Ю.Е., 1998). Митохондрии, как основная система генерации АТФ в организме, одни из первых реагируют на изменения энергетических требований органов в условиях патологии. Исследование этих важнейших клеточных органелл (их количество, локализация, структура, активность внутримитохондриальных ферментов), анализ изменения их состояния в течение заболевания, позволяет оценить тяжесть энергетических нарушений, прогнозировать развитие патологического процесса.
Наличие дисфункции митохондрий доказано при самых различных заболеваниях детей и взрослых, таких как синдромы дыхательных расстройств новорожденных, внезапной детской смерти, хронического утомления, а также при мигрени, токсикозе беременности. Патология митохондрий описана и при ряде болезней и синдромов генетического происхождения - туберозный склероз, синдром Элерса-Данлоса, Ретта (Семячкина А.Н., 1995).
Постоянное увеличение частоты заболеваний, обусловленных дефектами митохондрий в связи с высокими возможностями современных методов диагностики, разнообразие митохондриальных дисфункций и нарушений заставляют обратить серьезное внимание на диагностику и эффективное лечение этих состояний.
Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению патогенетических механизмов и клинических особенностей митохондриальных нарушений, вопросы их лечения до настоящего времени остаются мало изученной проблемой.
Сведения об эффективности терапии митохондриальных нарушений весьма неоднозначны и противоречивы.
В связи с этим, остается актуальной проблема поиска новых средств для коррекции метаболических и энергетических нарушений при митохондриальных болезнях. Большой интерес представляет препарат янтарной кислоты - лимонтар. Янтарная кислота играет центральную роль в энергетическом обмене организма (Кондрашова М.Н., 1997). Ее применение в комплексе с другими лечебными и лекарственными воздействиями оказалось полезным при многих заболеваниях. Среди .терапевтических эффектов янтарной кислоты известны: детоксикационный, диуретический, антиоксидантный, антистрессовый, антигипоксический, противоопухолевый (Хазанов В.А., 1993).
У больных с митохондриальными нарушениями энергетический аппарат клетки постоянно находится в состоянии повышенной активности для компенсации гипофункции аномальных митохондрий. Участвуя в быстром пути цикла Кребса, янтарная кислота может обеспечить стабильность энергетического обмена, повысить эффективность функционирования нормальных митохондрий (Кондрашова М.Н., 1997). Входя в состав 2 комплекса дыхательной цепи, сукцинат может быть эффективен при дефектах 1 комплекса, обеспечивая бесперебойный перенос электронов на 3 и 4 комплексы. Эффективность окислительного фосфорилирования янтарная кислота может повысить также за счет выраженного поддержания мембранного потенциала митохондрий (Саакян И.Р., 1990). Мощный поток электронов в дыхательную цепь от сукцинатдегидрогеназы устраняет ведущую, но мало учитываемую компоненту метаболического ацидоза - отставание АТФ-синтазной реакции от АТФ-азной нагрузки; с высокой антиокислительной мощью системы окисления янтарной кислоты связано и сильное антиоксидантное действие сукцината (Маевский Е.И., 1997).
Эти данные свидетельствуют о том, что в комплексе терапии, направленной на повышение'резистентности и функциональной активности клеток, субстраты цикла Кребса и, в частности янтарная кислота, занимают ключевое положение, в значительной степени определяя эффективность фармакотерапии в целом.
Исходя из вышеизложенного, была обоснована цель исследования:
На основе анализа состояния энергетического обмена доказать клиническую эффективность применения препарата лимонтар в качестве метода патогенетической коррекции при комплексной терапии детей с митохондриальными нарушениями.
Для достижения поставленной цели в работе решались следующие
задачи:
-
Проанализировать клинические, биохимические и морфологические признаки митохондриальной недостаточности у детей с различными формами митохондриальных нарушений: митохондриальными энцефаломиопатиями, кардиомиопатиями, синдромом Элерса-Данлоса.
-
Оценить состояние энергетического обмена у детей с митохондриальными нарушениями.
-
Исследовать значимость и информативность параметров цитохимического анализа и морфометрии лимфоцитов периферии-ческой крови в оценке тяжести и динамики состояния детей с митохондриальными нарушениями в процессе комплексного лечения, включающего применение лимонтара.
-
Доказать эффективность использования лимонтара в комплексной терапии детей с митохондриальными нарушениями.
-
Исследование сравнительной эффективности использования лимонтара при различных состояниях, сопровождающихся нарушениями энергетического обмена.
Научная новизна работы.
Научно обоснована и доказана высокая клиническая эффективность препарата янтарной кислоты лимонтар в комплексной терапии митохондриальных заболеваний.
Доказана информативность цитоморфометрического анализа ферментного статуса лимфоцитов периферической крови в оценке тяжести состояния детей с митохондриальными нарушениями и анализе эффективности метаболического препарата лимонтар на фоне комплексного лечения митохондриальных нарушений.
Практическая значимость.
Полученные результаты использовались при разработке утвержденных
министерством здравоохранения Российской Федерации методических
указаний «Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными
заболеваниями» и пособия для врачей «Принципы терапии вторичной
митохондриальной недостаточности у детей с врожденными и
наследственными метаболическими болезнями».
Назначение лимонтара для коррекции митохондриальных нарушений повысило эффективность применяемой комплексной терапии, позволило снизить дозу используемых лекарственных препаратов, что способствовало улучшению социальной адаптации больных детей и снижению стоимости курса лечения у каждого ребенка.
Апробация и внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения врожденных и наследственных заболеваний детского возраста Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (директор - д.м.н., профессор А. Д. Царегородцев, главный врач - к.м.н. Г. Г. Осокина) и Детского Центра Минздрава РФ по наследственной патологии.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 1-ой Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений
клеточной энергетики /митохондриальная патология/» (г. Москва, 1999), II Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2000), Всероссийском рабочем совещании «Митохондрий в патологии» (г. Пущино, 2001), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них - 3 в зарубежной печати, 1 работа дана в печать.
Объем и структура диссертации.
