Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современные данные о действии препаратов вальпроевой кислоты (обзор литературы) 12
1.1 Основные побочные эффекты препаратов вальпроевой кислоты 15
1.2 Взаимодействие препаратов вальпроевой кислоты с другими препаратами 29
1.3 Предосторожности при использовании препаратов вальпроевой кислоты 31
ГЛАВА II. Объем и методы исследований 34
ГЛАВА III. Клиническая характеристика наблюдаемых пациентов 42
ГЛАВА IV. Клиническая эффективность и фармакоэкономические аспекты применения вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей 51
ГЛАВА V. Побочные эффекты терапии вальпроатами и методы их профилактики и коррекции 65
ГЛАВА VI. Показатели иммунного статуса детей при терапии эпилепсии вальпроатами и карбамазепином 86
ГЛАВА VII. Обсуждение 98
ВЫВОДЫ 116
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 119
ПРИЛОЖЕНИЕ 134
- Основные побочные эффекты препаратов вальпроевой кислоты
- Объем и методы исследований
- Клиническая характеристика наблюдаемых пациентов
- Клиническая эффективность и фармакоэкономические аспекты применения вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей
- Побочные эффекты терапии вальпроатами и методы их профилактики и коррекции
Введение к работе
Актуальность. Эпилепсия представляет собой одно из наиболее распространенных неврологических расстройств. Многообразие ее проявлений, внезапность развития приступов, тяжелые нарушения сознания и жизненных функций, трудности в подборе терапии определяют неизменную актуальность данной проблемы. В настоящее время распространенность эпилепсии среди детей остается сравнительно высокой, достигая в популяции уровня 0,4-2% [4, 22,39,46,125].
Современные представления об адекватном лечении эпилептических синдромов предусматривают широкое применение препаратов вальпроевои кислоты [16,21,23, 30,53, 75,102].
Внедрение в клиническую практику в конце 1970-х годов препаратов, являющихся производными вальпроевои кислоты, произвело революцию в лечении эпилепсии. Указанные препараты обладают высокой эффективностью, являются препаратом выбора в лечении большинства форм эпилепсии. При многих формах идиопатической эпилепсии они применяются преимущественно в виде монотерапии, у больных с другими формами в качестве базового препарата при политерапии [13, 24, 26, 34, 35, 47, 109, ПО]. В последние годы появилось множество публикаций, свидетельствующих о высокой эффективности вальпроата натрия также в лечении симптоматических парциальных форм эпилепсии [27, 38,61,70,77,79,91,94,137,154,163].
В то же время, в доступной литературе имеются данные о целом ряде побочных эффектов при лечении детей и взрослых антиконвульсантами этого класса [12, 32, 37, 45, 50, 86, 88,104]. В некоторых случаях достижение полной ремиссии дается ценой возникновения тяжелых побочных эффектов, значительно снижающих качество жизни пациентов, что сводит к минимуму терапевтическую ценность препарата.
Спектр возможных побочных эффектов при терапии вальпроатами не исчерпывается гепатотоксичным действием, они проявляются в виде идиосинкразии и дозозависимых реакций. Сообщается о возможности неблагоприятного влияния указанных препаратов на систему кроветворения, иммунную, эндокринную систему и т.д. [103,107,108,127,131].
В отделении психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН на протяжении ряда лет продолжается изучение различных аспектов терапии эпилепсии с использованием антиконвульсантов различных классов (в том числе, препаратов вальпроевой кислоты) [1, 2, 14, 17, 25, 44]. При вьшолнении указанных исследований в клиническую практику внедрены методики контроля за содержанием антиконвульсантов в крови, использование тестовых компьютерных систем для контроля за состоянием когнитивных функций у пациентов педиатрического возраста, страдающих эпилепсией и т.д. [3, 9, 10, 15,18,19,31].
В этой связи научный и практический интерес представляет оценка не только клинической эффективности препаратов вальпроевой кислоты, как наиболее широко используемых в клинической практике антиконвульсантов, но и изучение основных побочных эффектов при их применении.
Все вышеизложенное определило актуальность выбранной нами темы исследовательной работы.
Цель исследования - изучить эффективность препаратов вальпроевой кислоты при лечении различных форм эпилепсии у детей, выявить и систематизировать основные побочные действия вальпроатов, оптимизировать терапию эпилепсии у детей с использованием этого класса антиконвульсантов.
Задачи исследования:
Оценить клиническую эффективность препаратов вальпроевой кислоты в зависимости от формы эпилепсии и типов приступов.
Выявить распространенность и выраженность основных побочных реакций препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей.
Классифицировать основные побочные реакции терапии вальпроатами (клинически манифестные признаки и параклинические данные).
Изучить особенности иммунологического статуса (гуморального и клеточного) на фоне лечения эпилепсии у детей вальпроатами и карбамазепином.
Разработать схему обследования детей, получающих препараты вальпроевой кислоты.
Предложить методы профилактики и коррекции основных побочных реакций при лечении эпилепсии у детей антиконвульсантами данного класса.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка эффективности лечения различных видов эпилепсии у детей препаратами вальпроевой кислоты в составе моно- и политерапии.
Выявлено, что эффективность вальпроатов достоверно зависит не от характера приступов, а от формы эпилепсии (идиопатическая, криптогенная или симптоматическая).
Впервые получены объективные данные о частоте и характере побочных эффектов при назначении разных форм препаратов вальпроевой кислоты детям в составе моно- и политерапии. Выявлено, что в структуре основных побочных реакций вальпроатов представлены: гастроинтестинальные, неврологические, нейроэндокринные и гематологические изменения.
Изучен иммунный статус (гуморальный, клеточный иммунитет) детей, страдающих эпилепсией и получавших препараты вальпроевой кислоты, продемонстрированы изменения со стороны лимфоидных популяций крови, зависящие от указанной терапии.
На основе данных клинических, параклинических и специальных методов исследования классифицированы основные побочные реакции лечения детей вальпроатами и выделены дозозависимые, идиосинкратические эффекты и реакции гиперсенситивности.
Выработан комплекс диагностических исследований для достоверного мониторинга действия препаратов на организм детей получавших препараты вальпроевой кислоты.
Впервые созданы и представлены практические рекомендации по предупреждению и коррекции побочных действий вальпроатов у детей: дан план обследования детей, получавших препараты вальпроевой кислоты, и предложена схема лечебных мероприятий.
Практическая значимость
Осуществлена объективная оценка клинической эффективности различных форм вальпроатов и их побочных реакций при лечении эпилепсии у детей.
На основании результатов наблюдения выделены диагностические критерии, позволяющие отнести детей, страдающих эпилепсией, в группу риска по реализации побочных эффектов терапии препаратами изучаемого класса.
Схема коррекции основных побочных эффектов терапии препаратами вальпроевой кислоты позволит обеспечить своевременное устранение патологического воздействия на различные органы и системы детей в ходе лечения. Проводимые исследования отображает область так называемой "соматоневрологии", представляющей интерес для неврологов, эпилептологов и представителей других медицинских специальностей.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность психоневрологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (руководитель - засл. деятель науки РФ, д.м.н., профессор Маслова О.И.), Консультативно-диагностического центра НЦЗД РАМН (главный врач - д.м.н. Намазова Л.С.), Центра обучения ГУ НЦЗД РАМН (руководитель центра -д.м.н., профессор Альбицкий В.Ю.).
Основные побочные эффекты препаратов вальпроевой кислоты
К 1984 году (в результате проведения 16-и независимых исследований, проведенных в различных клиниках Западной Европы) был составлен список основных побочных эффектов терапии препаратами вальпроевой кислоты (всего побочные эффекты отмечены у 26%, т.е. у 300 пациентов из находившихся под наблюдением 1140).
При монотерапии список включал следующие состояния: 1) повышенный аппетит (1,4%), 2) сонливость (1,4%), 3) выпадение волос (1,3%), 4) тремор (1%), 5) парестезии (1%), а также 6) избыточная прибавка в весе (0,7%).
При проведении политерапии число зарегистрированных побочных эффектов было существенно больше: 1) сонливость (14,4%), 2) анорексия (4,8%), 3) выпадение волос (4%), 4) тошнота (3,2%), 5) избыточная масса тела (3%), 6) симптомы со стороны ЖКТ (2,9%), 7) лимфопения (2,3%), 8) рвота (2%), 9) тремор (1,5%), 10) гиперсаливация (0,7%), 11) атаксия (0,6%), 12) повышенный аппетит (0,6%), 13) тромбоцитопения (0,4%), 14) потеря веса (0,3%), 15) кома (0,3%), 16) головные боли (0,3%), 17) нарушения поведения (0,3%), 18) гиперактивность (0,2%), 19) головокружения (0,2%), 20) диарея (0,2%), 21) лейкопения (0,1%), 22) кровоточивость (0,1%), 23) повышенная спастичность (0,1%), 24) ощущение шума в ухе/ушах (0,1%), 25) периферические отеки (0,1%), 26) макулярные высыпания (0,1%) [119,144].
Отметим, что еще в семидесятых и восьмидесятых годах 20-го века проводились исследования по сопоставлению клинической эффективности моно- и политерапии, убедительно продемонстрировавшие предпочтительность первой из них, а кроме того, показавшие значительно меньшую встречаемость побочных эффектов при монотерапии ПВК [101, 134, 137,142,151,164].
Объем и методы исследований
Клинические методы исследования, которые применялись при обследовании всех пациентов, включали: сбор анамнеза, оценку соматического статуса, физикальный осмотр, оценку показателей физического развития (антропометрический метод), исследование психоневрологического статуса, катамнестическое наблюдение, а также ретроспективную разработку архивных историй болезни ГУ НЦЗД РАМН.
Анамнестический метод заключался в сборе и анализе жалоб, анамнеза жизни и заболевания, наследственного и социального анамнеза.
При исследовании соматического статуса оценивалось физическое развитие на основе анализа антропометрических данных с помощью сигмальных (центильных) таблиц, а также состояние отдельных органов и систем организма.
Исследование психоневрологического статуса проводилось с учетом возрастных особенностей и включало оценку психоэмоционального и интеллектуального развития, двигательной сферы, вегетативного статуса и социальной адаптации ребенка.
В оценке судорожных состояний использовались Международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов (1989), для оценки общей тяжести течения заболевания использовалась шкала с учетом частоты приступов и их степени воздействия на ЦНС.
Разработаны индивидуальные карты наблюдения пациентов, где детально изучались показатели лекарственного мониторинга, отмечались побочные эффекты антиконвульсантной терапии, оценивались также данные клинико-параклинических обследований (см. приложение).
Клиническая характеристика наблюдаемых пациентов
Клиническое обследование пациентов проводилось в психоневрологическом отделении НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (руководитель отделения — засл. деятель науки РФ, д.м.н., проф. Маслова О.И.).
Целью настоящего исследования явилось определение клинической эффективности и переносимости препаратов вальпроевой кислоты (ПВК) при лечении эпилепсии у детей и подростков.
Для выполнения намеченной цели нами по стандартному протоколу было обследовано 80 детей с разными формами эпилепсии, получавших ПВК (группа 1). В качестве группы сравнения (группа 2) нами наблюдались 30 детей, получавших терапию карбамазепином. Всего суммарно обследовано 110 пациентов.
Возраст больных основной группы наблюдения варьировал от 4 месяцев до 18 лет (среди них 34 девочки, 46 мальчиков). Основную часть группы 1 (65,0% пациентов) составляли дети школьного возраста.
В исследование были включены пациенты с верифицированным диагнозом эпилепсии. Все дети регулярно принимали антиэпилептические препараты (АЭП). Частота приступов у наблюдаемых пациентов варьировала от 2-х в течение 6 месяцев до 60 эпилептических пароксизмов за сутки. При нарушении рекомендованного режима приема АЭП (доза, кратность, продолжительность), а также несоблюдении других рекомендаций по лечению пациенты исключались из исследования.
Длительность наблюдения пациентов составила от 3 месяцев до 30 месяцев. Диагноз эпилепсия и ее формы устанавливались в соответствии с Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов, принятой в Нью-Дели (1989 г.).
Из всех ПВК нами наиболее широко использовался Депакин (вальпроат натрия) фирмы «Sanofi-Synthelabo» (Франция), который был применен у 88,7% пациентов (71 ребенок). Другие ПВК использовались значительно реже: Конвульсофин (вальпроат кальция) производства «Arzneimittehverk Dresden Gmbh», Германия «Pliva», Хорватия, - у 6,25% пациентов (5 детей), Конвулекс (вальпроевая кислота) компании «Gerot Pharmazeutika», Австрия- в 5,0% случаев (4 ребенка).
Дети первого года жизни получали Депакин в форме сиропа, от 1 года до 3 лет - преимущественно Депакин 300 энтерик (в таблетках), а пациенты старше 3 лет - препараты Депакин 300 энтерик и Депакин хроно в таблетках (см. рисунок №1).
Клиническая эффективность и фармакоэкономические аспекты применения вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей
Распространенность эпилепсии среди заболеваний нервной системы за последние годы не имеет тенденции ни к снижению, ни к увеличению (в общей и детской популяциях), оставаясь на достаточно высоком уровне. Это обстоятельство объясняет закономерный интерес неврологов к повышению эффективности и оптимизации терапевтической тактики при этом заболевании, созданию новых АЭП и совершенствованию применения традиционных актиконвульсантов. По рекомендациям Комиссии по фармакотерапии Международной противоэпилептической лиги (ILAE), лечение болезни следует начинать с препарата, обладающего при наибольшей эффективности и широким терапевтическом спектре, наименьшей вероятностью реализации побочных действий. В настоящее время к таким препаратам относятся вальпроаты.
Успех применения вальпроевой кислоты и ее солей в лечении эпилепсии определяется объективными факторами высокой эффективности, хорошей переносимостью, сравнительно низким риском аллергических реакций, возможностью быстрого наращивания дозы препаратов вальпроевой кислоты, отсутствием индукции ферментов печени и, что самое главное, широтой терапевтического спектра. Вальпроаты эффективны при всех видах эпилептических припадков, являются препаратами выбора в лечении большинства форм эпилепсии [43, 59,64, 85,152,155].
При некоторых формах эпилепсии препараты вальпроевой кислоты являются препаратами единственного или преимущественного выбора, поскольку карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал бывают противопоказаны, как могущие усиливать припадки или усугублять когнитивные и психические нарушения (Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000). К таким формам эпилепсии, например, относятся: детская доброкачественная роландическая,
детская доброкачественная затылочно-долевая,
абсансная,
юношеская миоклоническая,
эпилепсия с миоклонически-астатическими припадками,
с миоклоническими абсансами,
эпилептическая афазия Ландау-Клеффнера.
Предполагается, что действие вальпроатов имеет таламо-кортикальную направленность, потенцирует постсинаптическое торможение через ГАМК-эргическую систему, снижает потенциал деполяризации, блокирует потенциалзависймые натриевые каналы и поступление Na внутрь клетки [60, 133, 138]. Тем не менее, точные механизмы действия вальпроевой кислоты, как и большинства других антиконвульсантов, пока что мало изучены. Возможные механизмы действия ПВК отражены в таблице №5.
Побочные эффекты терапии вальпроатами и методы их профилактики и коррекции
Основным принципом проведения противосудорожной терапии при эпилепсии является длительное и непрерывное применение адекватных доз эффективного (для конкретного больного) антиконвульсанта (или сразу нескольких). Нередко пациенты вынуждены принимать антиконвульсанты в течение длительного времени. В соответствии с рекомендациями ВОЗ эти препараты могут быть отменены лишь спустя 2,5-4 года после полного исчезновения эпилептических приступов. Естественно, что столь длительное применение различных АЭП не проходит безразлично для организма. В условиях интенсивного роста и созревания органов и систем ребенка это обстоятельство имеет особую значимость [12, 31, 45,103,105,112,114].
В данной главе проанализирована частота и характер побочных эффектов при терапии эпилептических припадков у детей препаратами вальпроевой кислоты. Побочные реакции, зарегистрированные у наблюдаемых нами пациентов, оказались достаточно разнообразными, их выраженность и количество также зависели от проведения моно- или политерапии антиэпилептическими препаратами.
Используемые принципы классификации побочных реакций ПВК
При описании побочных реакций вальпроатов принято разделять их на ранние и поздние (в зависимости от времени появления после начала терапии), а также рассматривать их в следующих классах побочных эффектов:
1) дозозависимые (наиболее частые),
2) гиперсенситивные,
3) идиосинкратические.
Тем не менее, в данной главе мы сочли целесообразным представить зарегистрированные нами побочные реакции ПВК не в зависимости от их принадлежности к дозозависимым, гиперсенситивным или идиосинкратическим (а также ранним или поздним), а по принципу преимущественного поражений той или иной системы или органа организма. При этом нами дополнительно указывался предполагаемый класс побочных реакций.
![Иммунологические показатели у детей с эпилепсией при использовании традиционных и альтернативных методов терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4406/198902.png "Иммунологические показатели у детей с эпилепсией при использовании традиционных и альтернативных методов терапии [Электронный ресурс] Звонкова Наталья Георгиевна")
