Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 2. Обзор литературы 11
2.1. Патогенетические особенности фиброгенеза при хроническом гепатите и
циррозе печени 11
2.2. Методы диагностики хронических диффузных заболеваний печени 17
ГЛАВА 3. Материалы и методы исследования 31
3.1. Объем и методы обследования наблюдавших больных 31
3.2. Клиническая характеристика обследованных больных 35
3.3. Клинические особенности хронического гепатита и цирроза печени 40
3.4. Статистическая обработка материала 47
3.5. Объем выполненных исследований 49
ГЛАВА 4. Исследование антител класса g к ламинину-1 в сыворотке крови больных с хроническими гепатитами и циррозами печени вирусной и невирусной этиологии 51
4.1. Количественный уровень антител класса G к ламинину-1 у наблюдавшихся больных 51
4.2. Гистологическая картина печени у наблюдавшихся больных, зависимость уровня антител класса G к ламинину-1 от активности патологического процесса и стадии фиброза печени 56
4.3. Связь повышения уровня антител класса G к ламинину-1 в сыворотке крови у наблюдавшихся больных с клиническими проявлениями ХГ и ЦП 66
4.4. Показатели общего и биохимического анализов крови и их связь с повышенным уровнем антител класса G к ламинину-1 в сыворотке крови
4.5. Ультразвуковые признаки поражения печени у наблюдавшихся больных и их связь с повышением уровня антител класса G к ламинину-1 в сыворотке
Заключение 86
Выводы
Практические рекомендации 101
Список сокращений и условных обозначений 102
Список литературы
- Методы диагностики хронических диффузных заболеваний печени
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Гистологическая картина печени у наблюдавшихся больных, зависимость уровня антител класса G к ламинину-1 от активности патологического процесса и стадии фиброза печени
- Показатели общего и биохимического анализов крови и их связь с повышенным уровнем антител класса G к ламинину-1 в сыворотке крови
Введение к работе
Актуальность темы
Актуальность выбранной нами темы обусловлена высокой распространенностью, ростом заболеваемости и летальных исходов больных с циррозом печени (ЦП). (Павлов Ч.С. с соавт., 2006; Penz-Osterreicher M.et al., 2011). Терапия декомпенсированного ЦП, зачастую оказывается малоэффективной, однако на начальных этапах (стадия компенсации) на этот процесс еще можно воздействовать и приостановить его. (Хазанов А.И., 2007; Павлов Ч.С. c соавт., 2008). Правильная и своевременная оценка выраженности фиброза печени (ФП) помогает вовремя начать лечение, что существенно увеличивает длительность и улучшает качество жизни таких больных (Мироджов Г.К. c соавт., 2010). Несмотря на то, что существует немало научных трудов и исследований по данному вопросу, эта проблема таит в себе много неясного и неизученного (Рачковский М.И., 2009; Бессонова Е.Н. c соавт., 2012).
Достоверным методом определения степени воспаления и стадии фиброза печени является гистологическое исследование при помощи пункционной биопсии печени. Однако недостатком этого метода является: отсутствие нормативных документов; нехватка квалифицированных морфологов; инвазивный характер процедуры и потенциальный риск развития осложнений (Серов В.В. с соавт., 1998; Павлов Ч.С. с соавт., 2007; Bataller R.et al., 2005).
Существует ряд неинвазивных методов диагностики фиброза печени:
метод, основанный на определении эластичности ткани печени с помощью аппарата «ФиброСкан» (фиброэластометрия). Однако на диагностическую точность метода влияет: возраст пациента (50 лет и больше) и ожирение (ИМТ 28 кг/м2). Кроме того, отсутствует возможность оценить степень активности гепатита, что не позволяет использовать его самостоятельно с целью мониторинга темпов прогрессирования ФП. (Ивашкин В.Т. с соавт., 2006; Павлов Ч.С. с соавт., 2008; Sporea I.et al., 2012).
индексы для оценки тяжести ФП: индекс APR1, Форнса, ФиброИндекс, FIB-4 и др. По литературным данным ряд этих индексов используется только у больных с вирусной этиологией заболевания (Курышева М.А., 2010; Poynard T.et al., 2003).
панель «ФиброМакс» для диагностики хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП). Однако, отмечено ограничение их использования при синдроме холестаза, хронических воспалительных заболеваниях соединительной ткани, наследственных гипербилирубинемиях по типу синдрома Жильбера, приёме любых лекарств. Кроме того, данный метод дорогостоящий, а максимальная диагностическая точность отмечена у больных со стадией фиброза F3 и F4. (Глушенков Д.В. с соавт., 2008; Ferard G.et al., 2006; Poynard T.et al., 2010).
По современным представлениям, формирование фиброзного рубца связано с нарушением равновесия процессов образования и деградации компонентов внеклеточного экстрацеллюлярного матрикса (Белобородова Е.В. c соавт., 2006; D.M. et al., 2007; Fujiyoshi M. et al., 2011). С учетом этого предложено определение молекулярных соединений, участвующих в этих процессах или являющихся их активаторами (гиалуроновая кислота, аминотерминальный пептид проколлагена 3-го типа, коллаген, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, трансформирующй фактор роста и др.) ( G. et al., 2011; J.et al., 2013). Одними из таких серологических биомаркеров фибротических изменений в печени являются ламинины. Их сывороточный уровень увеличивается при ХДЗП любой этиологии (Kropf I.et al., 1988; Engel, J. 1993, Colognato H.et al., 2000; Patarroyo M.et al., 2002). Однако в литературе встречаются данные о том, что сывороточная концентрация данных соединений увеличивается пропорционально воспалительной активности, в связи с чем возможна «ложная» диагностика ФП при наличии выраженного воспаления. Кроме того, есть предположения, что их уровень может увеличиваться при фибротических изменениях в других органах и тканях. (Бурневич Э.З. c соавт., 2007).
В связи с этим нами были предприняты попытки уточнить данный вопрос, но с помощью выявления и измерения уровня АТ класса G к ламинину в сыворотке крови у больных с ХГ и ЦП. Определение данного показателя в комплексе с другими клинико-биохимическими и инструментальными методами исследования повреждения печени даст возможность улучшить дифференциальную диагностику гепатита и ЦП.
Цель исследования: усовершенствовать дифференциально-диагностическую тактику при хронических гепатитах и циррозах печени посредствам включения в комплекс клинико-лабораторного обследования больных определения уровня АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови.
Задачи исследования:
1) определить уровень АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови при ХГ и ЦП вирусной и невирусной этиологии,
2) установить зависимость изменения данного показателя от клинико-биохимической активности ХГ и клинической стадии ЦП,
3) установить возможность выявления фиброза печени у больных путем определения уровня АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови, выявить дифференциально-диагностическое значение этого показателя при ХГ и ЦП,
4) установить возможную связь повышения уровня антител класса G к ламинину-1 в сыворотке крови с клинико-лабораторными показателями,
5) выявить ультразвуковые признаки поражения печени у наблюдавшихся больных и их связь с повышением уровня АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Автор непосредственно участвовал в курировании и обследовании больных, составлении электронных баз данных, включающих контрольные и клинические материалы по теме исследования. Аспирантом лично выполнены обобщение и статистическая обработка результатов исследований, написан текст диссертации, а также большинство публикаций по теме исследования. Автор лично принимала участие в сравнительных клинических исследованиях, на основании которых была подана заявка на изобретение. Личный вклад автора составляет 90% при получении результатов и 70% при оформлении публикаций по теме диссертации.
Научная новизна исследования
1) впервые у больных ХГ и ЦП вирусной и невирусной этиологии определен уровень АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови, впервые установлена возможность выявления фиброза печени путем определения этого лабораторного показателя;
2) впервые у больных ХГ и ЦП выявлены корреляционные связи повышения уровня АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови от клинико-биохимических показателей и ультразвуковых изменений в печени;
3) впервые установлено дифференциально-диагностическое значение определения уровня АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови при ХГ и ЦП (подана заявка на изобретение «Способ дифференциальной диагностики гепатита и цирроза печени» № 2012154926 от 18 декабря 2012 года).
Практическая значимость
1) на основании проведенных исследований выявлена информационная ценность определения АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови у больных ХГ и ЦП для выявления фиброза печени;
2) показана дифференциально-диагностическая значимость определения АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови при ХГ и ЦП, что позволило рекомендовать данный показатель в дополнение к существующим методам исследования;
3) выполненное комплексное обследование, учитывая изменившиеся в последнее время клинические особенности ХГ и ЦП, определило дифференциально-диагностические возможности общеклинического и биохимического анализа крови, морфологического и ультразвукового методов исследования с учетом выявления уровня АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных ХГ и ЦП имеет место достоверное по сравнению с контрольной группой повышение в сыворотке крови уровня АТ класса G к ламинину-1. Средние значения данного показателя у больных ЦП существенно выше, чем у больных ХГ.
Исследование в сыворотке крови уровня АТ класса G к ламинину-1 позволяет выявить фиброз и цирроз печени, провести дифференциальную диагностику между ХГ и ЦП.
Анализ клинических проявлений, изменений в общем и биохимическом анализах крови, показателях ультразвукового исследования у больных ХГ и ЦП, представленных с новых позиций с учетом исследования уровня АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови имеет важное значение в оценке тяжести состояния пациентов, постановке диагноза, клинической диагностике перехода ХГ в ЦП.
Внедрение результатов исследования
Наименование объекта и дата внедрения предложения: ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» МЗ Российской Федерации (Оформлен акт внедрения от 9 июля 2013 г.); ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» МЗ Краснодарского края (Оформлен Акт внедрения от 15 января 2013 г.); НУЗ «Отделенческой клинической больницы на станции Краснодар ОАО «РЖД» (Оформлен Акт внедрения от 17 января 2013 г.).
Апробация диссертационного материла
Основные положения работы доложены на VII научном обществе гастроэнтерологов России (Москва, 2007 г.), XIII и XIV Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2007 г. и 2008 г.), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.), IV научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2008 г.), XIII и XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008 г. и 2009 г.), IX съезде научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОРГ, XXXV сессии ЦНИИГ (Москва, 2009 г.), XVII международной конференции и дискуссионном научном клубе (Тула, 2009 г.), IV и VIII научно-практической конференции Южного федерального округа с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Краснодар, 2012 г. и 2013 г.), IV и V ежегодном всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012 г. и 2013 г.)
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 17 печатных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, который содержит 256 источников, из которых 107 российских и 149 зарубежных. Работа иллюстрирована 5 рисунками, 31 таблицами и тремя клиническими примерами.
Методы диагностики хронических диффузных заболеваний печени
Основной путь прогрессирования ХДЗП вне зависимости от этиологического фактора, приводящего к её повреждению, – это процесс фиброгенеза. Завершающая стадия ФП, которая клинически манифестируется ЦП и его осложнениями (печёночная недостаточность и /или портальная гипертензия), во многом пре д-определяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки актуальной выживаемости данной группы больных [15, 32, 38, 77, 91, 149, 199].
ЦП до известной степени представляет собой в большей части случаев н е-благоприятный итог развития хронических вирусных и невирусных гепатитов. ЦП – это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов. Наблюдается при исходе ряда хронических болезней печени. Изменение метаболических функций органа связано как с уменьшением количества, так и с изменением функции отдельных клеток и их коммуникаций вместе с васкулярным компонентом. Формированию ЦП наиболее часто предшествуют некроз и воспаление гепатоцитов, приводящие в дальнейшем к фиброзу, деформации кровеносных сосудов и пролиферации оставшихся гепатоцитов. ЦП является конечной стадией развития неблагоприятно протекающих форм ХДЗП [45, 76, 83, 92, 96, 185, 201].
Гепатоциты являются мишенями для большинства повреждающих факторов, включающих вирусы гепатита, метаболиты алкоголя, токсичные желчные кислоты, лекарственные препараты и многое другое, а ФП и ЦП представляют собой последствие этого хронического повреждения органа. Основными причинами ФП у лиц, проживающих в индустриально развитых странах, являются ХГС, злоупотребление алкоголем и неалкогольный стеатогепатит. Несмотря на то, что хроническое заболевание, вызываемое гепатотропными вирусами, все чаще рассматривается отечественными и зарубежными авторами как системное заболевание инфекционной этиологии, классическим органом-мишенью этих инфекционных агентов является непосредственно печень. Именно с оценкой состояния этого органа связывают установление тяжести патологического процесса и прогноза дальнейшего развития заболевания, который определяется, в конечном итоге, скоростью формирования ЦП, а значит и темпами фиброзирования печеночной ткани. Хронические заболевания печени вирусной этиологии остаются актуальной проблемой в связи с широкой распространенностью, прогредиентным течением и недостаточной эффективностью современных методов лечения. В ответ на перси-стенцию гепатотропных вирусов орган включает воспалительную реакцию, регенерацию гепатоцитов, фиброгенез и тканевое ремоделирование. При этом длительно текущий воспалительно-некротический процесс приводит к и стощению факторов противофиброгенной системы, повышенной аккумуляции метаболитов внеклеточного матрикса, нарушению взаимосвязей между метаболизмом гепато-цитов и состоянием сосудистого русла [9, 11, 27, 82, 137, 151, 166, 170, 202].
Клинические проявления ЦП чрезвычайно разнообразны и, в зависимости от особенностей патологического процесса в печени и распространенности фиброза, варьируют от полного отсутствия симптомов до различных проявлений печеночной недостаточности. К основным осложнениям ЦП относятся: портальная гипер-тензия, печеночно-клеточная недостаточность, печеночная энцефалопатия, геп а-топульмональный синдром, гепаторенальный синдром, нарушения системы свертывания крови, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка и инфекции [6, 22, 30, 48, 173, 209].
По данным различных авторов, инфекционные осложнения наблюдаются у 38-47% больных ЦП. Из них непосредственной причиной смерти являются у 25%. Инфекционные осложнения ЦП возникают на фоне вторичного иммунодефицита, обусловленного нарушениями функции отдельных звеньев клеточного и гум орального иммунитета, вызванных длительным приемом алкоголя, вирусной пер-систенцией, аутоиммунными механизмами и комплексным повреждением, развивающимся под влиянием внешней среды, образа жизни, определенных генетических факторов [21, 84, 174]. Представления о ФП за последние 20 лет эволюционировали от сугубо лабораторного показателя до важного клинического понятия, которое имеет большое практическое значение для клинициста-гепатолога. Оно отражает не только рост представлений о фиброзе на молекулярном уровне, но также и о его естественном течении и методах выявления при ХДЗП. Существенное упущение современного определения ЦП это представление о его необратимости, поскольку имеется достаточно материалов и доказательств, свидетельствующих о возможности обратного развития цирроза. В итоге этот прогресс завершился четким пониманием возможности обратного развития ФП и даже ЦП, а также реалистическими представлениями о том, что эффективная антифибротическая терапия может сущ е-ственно изменить ведение пациентов с болезнями печени и обеспечит благоприятный прогноз даже уже при развившемся циррозе. В результате достигнутых успехов ФП можно рассматривать как клиническую проблему, поддающуюся определенным диагностическим исследованиям и лечебным мероприятиям. Настоящий обзор литературы – это попытка осветить современные достижения в изучении молекулярно-биологических основ развития ФП [1, 56, 99, 100, 121, 184, 200, 224].
В развитии ФП можно условно выделить 3 типа: I – быстро прогрессирующий (менее 10 лет); II – средний (30-35 лет); III – медленно прогрессирующий (более 35 лет) (Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспекты фибро-генеза при хронических заболеваниях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии гепатологии. – 2009.– № 2. – С. 3-11).
На ранних стадиях ФП никаких явных клинических проявлений этого патологического процесса не отмечается и только морфологическое исследование би-оптата позволяет обнаружить признаки начинающихся структурных изменений, которые выражаются в чрезмерном накоплении экстрацеллюлярного матрикса. Развитие фиброза нельзя объяснить только избыточной продукцией компонентов внеклеточного матрикса, скорее оно связано с нарушением существующего равновесия процессов образования и деградации компонентов внеклеточного ма т-рикса. С егодня активно изучаются процессы регуляции синтеза и деградации экстрацеллюлярного матрикса, что явилось импульсом к созданию группы фармакологических препаратов, которые воздействуют на процесс фиброгенеза в печени. Кроме того, накоплен большой объем знаний о клетках, продуцирующих экстрацеллюлярный матрикс. При ЦП молекулярный состав измененной соединительной ткани примерно одинаков независимо от этиологии процесса. Повреждение гепатоцитов сопровождается высвобождением радикалов кислорода, фибро-генных медиаторов и активацией воспалительных клеток. Эти вещества активируют макрофаги печени (клетки Купффера) и эндотелий синусоидов. А они, в свою очередь, начинают секретировать биологически активные вещества, вызывающие активацию звездчатых клеток (клетки Ито, или ретиноидзапасающие клетки), расположенных в перисинусоидальном пространстве. Следующий этап закрепления, который сопровождается превращением звездчатых клеток в мио-фибробласты – клетки вытянутой формы, содержащие фибриллы альфа-актина (что придает им некоторую способность к сокращению). Эти клетки секретиро-вать фактор роста-1, а также проявляют свойство выработки внеклеточного мат-рикса печени. Миофибробласты способны к активному делению в участках воспаления и находятся в тесной функциональной связи с гепатоцитами и макрофагами печени, регулируя накопление, деградацию и отложение компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как коллаген 1, 3, 4 типа (так называемый «фибриллярный» коллаген), ламинин, фибронектин и других компонентов соединительной ткани, а так же экспрессию матриксных металлопротеиназ, их активаторов и ингибиторов в пространствах Диссе, что приводит к образованию базаль-ной (коллагеновой) мембраны эндотелиоцитов внутридольковых венозных капилляров – так называемый «феномен капилляризации синусоидов». Матриксные ме-таллопротеиназы (матриксины) представляют собой семейство кальцийзависимых ферментов, вовлеченных в разрушение компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллагены, протеогликаны, ламинин и фибронектин.
Клиническая характеристика обследованных больных
Диспепсический синдром (Таблица 3.10) у девяти из десяти больных обеих групп характеризовался чувством тяжести, распирания и полноты в эпигастраль-ной области. Второй по частоте симптом – тошнота – также встреча лся в обеих группах, был выявлен у 41,1% больных с ХГ и 42,9% больных с ЦП. Третий по частоте симптом – метеоризм – несколько чаще ассоциировался с наличием цирроза /Q=0,36/, зарегистрирован только у трёх из десяти пациентов с ХГ и почти у половины пациентов с ЦП. Остальные симптомы наблюдались у трети или менее больных в обеих группах. Сухость во рту , рвота , изжога, отрыжка, поносы н е-сколько чаще встречались у больных с ЦП, для этих симптомов зафиксирована ассоциативная связь умеренной силы с развитием ЦП, во всех остальных случаях связь была слабой. Таблица
Проявления астенического синдрома (общая слабость, быстрая утомляемость, недомогание и др.) являются частыми, а нередко – и единственными признаками ХДЗП. Одним из наиболее часто встречающихся симптомов в обеих группах была быстрая утомляемость, определяющая снижение трудоспособности, снижение объема доступной физической активности, появление ощущения слабости, недомогания, особенно во второй половине дня – при ЦП у 98,2% больных и ХГ у 87,5% больных. Мы обратили внимание, что у больных с ЦП чаще регистрировались снижение памяти и концентрации внимания /у трех из четырех больных с ЦП и только у половины больных с ХГ, Q=0,64/. Нарушение сна («зыбкость» сна, отсутствие ощущения утренней свежести, сонливость днем) зафиксировано более чем у трети пациентов с ЦП и только у каждого десятого пациента с ХГ /Q=0,72/. Понижение настроения, раздражительность встречались менее чем у половины больных с ХГ и в то же время – у 85,7% больных с ЦП /Q=0,76/. Тенденция к похуданию /Q=0,22/ и субфебрилитет /Q=0,15/ встречались в обеих группах одинаково нечасто, менее чем у четверти пациентов.
Рисунок 3.2. Жалобы общего характера у обследованных больных
Наиболее часто больные с ЦП жаловались на отёки нижних конечностей (61%), увеличение в объёме живота (52%), носовые кровотечения, кровотечения из десен, склонность к кровоподтекам (50%). При этом больные с ХГ предъявляли схожие жалобы значительно реже – в 16-23% случаев (Рисунок 3.2.). В целом, пациенты с ХГ предъявляли жалобы реже, чем пациенты с ЦП, наиболее часто регистрируемые жалобы в этой группе – желтуха (39%), кожный зуд (34%), потемнение мочи, посветление кала (29%) – у больных с ЦП регистрировались примерно с той же час тотой. На одышку больные обеих групп жаловались нечасто, но больше – больные с ЦП – 21% против 5% /Q=0,66/. Одинаково редко пациенты обеих групп предъявляли жалобы на артралгии, миалгии и высыпания на теле.
В обеих группах преобладали пациенты с гиперстеническим телосложением – 55,4% больных с ХГ и 57,1% больных с ЦП, много было пациентов и с нор-45 мостеническим телосложением – по 41,1% пациента, астеническое телосложение встречалось редко. У пятой части больных с ХГ и почти у половины больных с ЦП /Q=0,52/ при осмотре выявлены признаки полигиповитаминоза и недостаточности микроэлементов в виде сухости и шелушения кожи, гиперкератозов, дерматитов, ломкости ногтей, выпадения волос , хейлитов, глосситов. Желтушность неба, кожных покровов и слизистых оболочек, наличие единичных телеангиоэкта-зий на коже лица, шеи и груди, наличие пальмарной эритемы также несколько чаще регистрировалось у больных с ЦП /Q=0,56, Q=0,51, Q=0,55 соответственно/. Желтушность в сравниваемых группах встречалась достаточно часто – у половины пациентов с ХГ и у четырех из пяти пациентов с ЦП.
При пальпации у пациентов обеих групп болезненность чаще всего определялась в правом подреберье (в 82,1% и 96,4% случаев у больных с ХГ и с ЦП соответственно) или в эпигастральной области (в 67,9% и 83,9% случаев у больных с ХГ и с ЦП соответственно). На болезненность в левом подреберье указывали примерно треть больных в обеих группах, 10 пациентов (17,9%) в обеих группах – на болезненность в околопупочной области, 2 человека с ХГ и 2 человека с ЦП на болезненность при пальпации жалоб не предъявляли. Если гепатомегалия встречалась в обеих группах практически с одинаковой частотой /Q=0,19/, то сплено-мегалия и асцит – чаще у больных с ЦП /Q=0,58 и Q=0,90 соответственно/.
Сопутствующая патология органов пищеварения была выявлена у большинства обследованных больных, при этом в ряде случаев выявлялись два и более заболеваний. Из них: хронический панкреатит в стадии обострения обнаружен у 78 больных, хронический гастрит (поверхностный гастрит – у 46, атрофический гастрит – у 5, смешанный гастрит – у 9, гиперпластический гастрит – у 7, геморрагический гастрит – у 3, катаральный гастрит – у 6, эрозивный гастрит – у 26 больных), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) – у 9, гастроэзофагеаль-ная рефлюксная болезнь с эрозивным рефлюкс-эзофагитом – у 34, недостаточность кардии – у 51, полипы желудка – у 6, хронический дуоденит (катаральный – у 57, эрозивный – у 9 больных), язвенная болезнь луковицы ДПК – у 4, дуодено-гастральный рефлюкс – у 26, язвенная болезнь вне обострения – у 7 больных. Отличительными особенностями эндоскопической картины слизистой об о-лочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с ХГ являлись: преобладание недостаточности кардии 31 (55,4%) и ГПОД 8 (14,3%); более частая встречаемость поверхностного 29 (51,8%), атрофического 4 (7,1%) и гиперпластического гастрита 4 (7,1%), а также признаков дуодено-гастрального рефлюкса 17 (30,4%) и папиллита 3 (5,4%). У больных с ЦП чаще встречался рефлюкс-эзофагит 18 (32,1%) и расширенные вены пищевода 38 (67,9%); эрозивные изменения в слизистой оболочке антрального отдела желудка 18 (32,1%), а также смешанный 7 (12,5%), катаральный 4 (7,1%) и геморрагический гастриты 2 (3,6%). В группе с ЦП чаще регистрировались катаральный 30 (53,6%) и эрозивный бульбит 6 (10,7%), активная язва 3 (5,4%) и рубцово-язвенная деформация луковицы ДПК 4 (7,1%).
Клинические и лабораторные показатели регистрировались в специально разработанной карте и обрабатывались методами вариационной статистики с применением персонального компьютера. Полученные результаты обрабатывались в программе Microsoft Excel. Строились таблицы сопряженности на основе сгруппированных значений уровня ламинина и стадии фиброза печени по данным биопсии. Оценка связи между этими показателями рассчитывалась методом о т-ношения шансов (odds ratio), дополнительно вычислялись стандартная ошибка отношения шансов и строились доверительные интервалы для отношения шансов (уровень значимости нулевой гипотезы принимался равным 0,05). Для колич е-ственной оценки статистической значимости полученных значений использовался критерий согласия Пирсона (хи-квадрат) с поправкой Йейтса на непрерывность или, в зависимости от ситуации, одно- или двусторонний точный критерий Фишера – Ирвина. Вычислялись средняя арифметическая вариационного ряда (М), стандартное отклонение (Sх), средняя ошибка среднего арифметического (m) общепринятыми методами
Гистологическая картина печени у наблюдавшихся больных, зависимость уровня антител класса G к ламинину-1 от активности патологического процесса и стадии фиброза печени
Сравнительный анализ полученных результатов показал, что у больных с ЦП независимо от этиологии заболевания отмечалось достоверное снижение уровня гемоглобина, гематокрита и эритроцитов в крови, что скорее всего связано с нарушением белкового обмен, дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты (р 0,05). Статистически значимое снижение гемоглобина было отмечено в обеих группах с ЦП и у больных с ХГ невирусной этиологией (р 0,05). Значительное снижение среднего показателя тромбоцитов отмечено у больных с ЦП вирусной этиологии, что было статистически значимо по сравнению с контрольной группой (р 0,05) и группой больных с ЦП невирусной этиологией (р 0,05). Данный факт можно объяснить тем, что помимо нарушения образования тромбоцитов в печени и повышенного разрушения их в селезенке при гиперспленизме, при вирусном поражении органа запускаются аутоиммунные механизмы разрушения в результате образования антитромбоцитарных АТ. У больных с ЦП отмечено статистически значимое повышение СОЭ, что является одним из проявлений мезенхи-мально-воспалительного синдрома, который свидетельствует о прогрессировании хронического процесса (р 0,05 по сравнению с контрольной группой).
Проявления цитолитического синдрома и синдрома холестаза были отмечены как у больных с ХГ, так и с ЦП. Во всех группах выявлено статистически значимое по сравнению с контрольной группой повышение среднего значения общего и прямого билирубина, АлАТ, АсАТ, ЩФ и ГГТП (р 0,05).
При анализе уровня панкреатических ферментов в крови, мы обнаружили, что у больных с ХГ и ЦП вирусной этиологии были повышенные показатели амилазы крови, что было статистически значимо при сравнении с контрольной группой (р 0,05). Можно предположить, что именно вирус, обладая системным действием, активизирует процессы как печеночного, так и внепеченочного поражения органов.
Для больных с ЦП было характерно пониженное содержание альбумина в сыворотке крови, что характеризует снижение синтетической функции печени (р 0,05 по сравнению с контрольной группой). Имело место статистически значимое удлинение протромбинового времени у больных с ЦП при сравнении с ХГ, как вирусной, так и невирусной этиологии (р 0,01).
Выявлена сильная ассоциативная связь между положительным значением АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови ( 18 Ед/мл и более) и увеличением активности ГГТП больше нормы /Q=0,84/ и снижением альбумина /Q=0,71/. Умеренная связь установлена со снижением гемоглобина /Q=0,45/, гематокрита /Q=0,55/, эритроцитов /Q=0,44/ и тромбоцитов /Q=0,51/, с увеличением СОЭ /Q=0,59/, п овышением активности АлАТ 2 норм /Q=0,49/, общего билирубина /Q=0,35/ и удлинением протромбинового времени /Q=0,52/. Слабая связь обнаружена с повышением активности амилазы /Q=0,19/, ЩФ /Q=0,05/ и АсАТ 2 норм /Q=0,07/.
Ультразвуковые признаки поражения печени у наблюдавшихся больных и их связь с повышением уровня антител класса G к ламинину-1 в сыворотке крови
Были изучены особенности сонографической картины органов брюшной полости в сравнительном аспекте у обследованных больных с ХГ и ЦП (Таблица 4.18). В результате проведенного исследования у 37 (66,1%) больных с ЦП и у 51 (91,1%) больного с ХГ были зафиксированы равномерно увеличенные размеры печени /Q=0,68/. Неровность и нечеткость контуров печени чаще выявлялась в группе пациентов с ЦП – 33 (58,9%), чем в группе с ХГ – 9 (16,1%) /Q=0,76/. Диффузно-неоднородная эхоструктура печени у больных с ХГ зарегистрирована в 26 (46,4%) случаях, у больных с ЦП в 45 (80,4%) случаях /Q=0,65/, что отражает более глубокое поражение и длительное течение патологического процесса в органе. Повышение эхогенности происходит при замещении паренхимы печени соединительной тканью и утрате функциональных единиц органа. На начальном этапе идет неравномерное повышение эхогенности. При длительном течении процесса и развитии фиброза наблюдается диффузно-повышенная эхогенность. В группе больных с ХГ чаще, чем с ЦП регистрировался нормальный сосудистый рисунок – 27 (48,2%) и 6 (10,7%) случаях соответственно /Q=0,77/. Для больных с ЦП был характерен такой ультразвуковой признак ФП, как обеднение сосудистого рисунка – в 43 (76,8%) случаях по сравнению с ХГ – в 26 (46,4%) /Q=0,58/. Усиление сосудистого рисунка отмечалось у 7 (12,5) больных с ЦП и у 3 (5,4%) больных с ХГ /Q=0,43/. Спленомегалия в процентном отношении чаще встречалась у больных с ЦП – в 45 (80,4%) случаев, по сравнению с ХГ – в 24 (42,9%) /Q=0,69/. Толщина правой доли печени у пациентов с ХГ в среднем была 147,0±2,29 см, с ЦП 154,0±3,4 см (р 0,05); средние значения толщины левой д
Нами обнаружена сильная ассоциативная связь повышения уровня АТ класса G к ламинину-1 и таких данных УЗИ как неровность и нечеткость контуров /Q=0,79/ и расширение селезеночной вены /Q=0,73/, умеренная с увеличением размеров печени /Q=0,43/, диффузной неоднородностью ее эхоструктуры /Q=0,34/, обеднением сосудистого рисунка /Q=0,43/ и увеличением размеров селезенки /Q=0,49/ (Таблица 4.19).
Таким образом, у больных с ЦП установлена сильная ассоциативная связь с такими признаками поражения печени, как неровность и нечеткость контуров /Q=0,76/. Умеренная связь выявлена между ЦП и диффузно-неоднородной эхоструктурой органа /Q=0,65/, увеличением размеров печени /Q=0,68/, обеднением /Q=0,58/ и усилением /Q=0,43/ сосудистого рисунка, признаками портальной гипертензии. У больных с ЦП диаметр воротной и селезеночной вен был существенно больше, чем у пациентов с ХГ (р 0,05). Между ЦП и спленомегалией имела место умеренная ассоциативная связь /Q=0,69/.
Показатели общего и биохимического анализов крови и их связь с повышенным уровнем антител класса G к ламинину-1 в сыворотке крови
Между повышением уровня АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови у наблюдавшихся больных и какими-либо клиническими симптомами сильной ассоциативной связи выявлено не было. Умеренная ассоциативная связь имела место с наличием болей в животе (независимо от локализации и интенсивности) /Q=0,49-0,69/, слабостью и быстрой утомляемостью /Q=0,36/, снижением памяти и концентрацией внимания /Q=0,33/, нарушением сна /Q=0,33/, кровотечениями из носа и десен /Q=0,39/, увеличением в объёме живота /Q=0,34/, а также наличием телеангиоэктазий /Q=0,48/, пальмарной эритемы /Q=0,49/, гепатомегалии /Q=0,63/ и асцита /Q=0,63/.
По данным ряда авторов, анемия при ЦП наблюдается часто, но ее патогенез может быть различным. Явление гиперспленизма наблюдается у 60-70% больных. Некоторые исследователи отмечают у больных с циррозом в периферической крови не только тромбоцитопению, но и низкую адгезивность тромбоцитов (Калинин А.В. с соавт., 2003; Рахманова А.Г., 2006).
Сравнительный анализ наших результатов показал, что у больных с ЦП независимо от этиологии заболевания отмечалось достоверное снижение уровня гемоглобина, гематокрита и эритроцитов в крови, что скорее всего связано с нарушением белкового обмен, дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты (р 0,05). Статистически значимое снижение гемоглобина было отмечено в обеих группах с ЦП и у больных с ХГ невирусной этиологией (р 0,05). Значительное снижение среднего показателя тромбоцитов отмечено у больных с ЦП вирусной этиологии, что было статистически значимо по сравнению с контрольной группой (р 0,05) и группой больных с ЦП невирусной этиологией (р 0,05). Данный факт можно объяснить тем, что помимо нарушения образования тромбоцитов в печени и повышенного разрушения их в селезенке при гиперспленизме, при вирусном поражении органа запускаются аутоиммунные механизмы разрушения в результате образования антитромбоцитарных АТ. У больных с ЦП отмечено статистически значимое повышение СОЭ, что я вляется одним из проявлений мезенхимально-воспалительного синдрома, который свидетельствует о прогрессировании хронического процесса (р 0,05 по сравнению с контрольной группой).
По данным А.Г. Рахмановой (2006 г.), большинство биохимических показателей у компенсированных больных ЦП не отличаются от параметров пациентов с ХГ. По мере снижения функционального резерва печени снижается уровень альбумина (43,8 против 59,6%).
В наших наблюдениях у больных с ЦП при сравнении с ХГ отмечено статистически значимое снижение уровня альбумина и повышение уровня -глобулинов. Для больных с ЦП при сравнении с контрольной группой было характерно пониженное содержание альбумина в сыворотке крови (р 0,05). Кроме того, имело место статистически значимое удлинение протромбинового времени у больных с ЦП при сравнении с ХГ, как вирусной, так и невирусной этиологии (р 0,01). Изменения активности трансаминаз зависят как от степени активности патологического процесса, так и от этиологии заболевания. Проявления цитоли-тического синдрома и синдрома холестаза были отмечены как у больных с ХГ, так и с ЦП. Во всех группах выявлено статистически значимое по сравнению с контрольной группой повышение среднего значения общего и прямого билирубина, АлАТ, АсАТ, ЩФ и ГГТП (р 0,05).
В литературе имеются указания на частое сочетанное поражение печени и поджелудочной железы. Частота поражения поджелудочной железы при хроничеких д иффузных заболеваниях печени колеблется от 40,0 до 95,0% (Подымова С.Д., 2005). В наших наблюдениях при анализе уровня панкреатических ферментов в крови, обнаружено, что у больных с ХГ и ЦП вирусной этиологии при сравнении с контрольной группой было статистически зн ачимое повышение уровня амилазы в сыворотке крови (р 0,05). Можно предположить, что именно вирус, обладая системным действием, активизирует процессы как печеночного, так и внепеченочного поражения органов.
Выявлена сильная ассоциативная связь между положительным значением АТ класса G к ламинину-1 в сыворотке крови ( 18 Ед/мл и больше) и увеличением активности ГГТП больше нормы /Q=0,84/ и снижением альбумина /Q=0,71/. Умеренная связь установлена со снижением гемоглобина /Q=0,45/, гематокрита /Q=0,55/, эритроцитов /Q=0,44/ и тромбоцитов /Q=0,51/, с увеличением СОЭ /Q=0,59/, повышением активности АлАТ 2 норм /Q=0,49/, общего билирубина /Q=0,35/ и удлинением протромбинового времени /Q=0,52/. Слабая связь обнаружена с повышением активности амилазы /Q=0,19/, ЩФ /Q=0,05/ и АсАТ 2 норм /Q=0,07/.
При ЦП по данным УЗИ чаще отмечается увеличение ее эхогенности, реже диффузная неоднородность ее ткани и увеличение размеров, гепатомегалия, наличие свободной жидкости в брюшной полости, ВРВП (Шульпекова Ю .О., 2008; Пирогова И.Ю., 2010).
В результате проведенного УЗИ исследования у 37 (66,1%) больных с ЦП и у 51 (91,1%) больного с ХГ были зафиксированы равномерно увеличенные размеры печени. Неровность и нечеткость контуров печени чаще выявлялась в группе пациентов с ЦП – 33 (58,9%), чем в группе с ХГ – 9 (16,1%). Диффузно-неоднородная эхоструктура печени у больных с ХГ зарегистрирована в 26 (46,4%) случаях, у больных с ЦП в 45 (80,4%) случаях. В группе больных с ХГ чаще, чем с ЦП регистрировался нормальный сосудистый рисунок – 27 (48,2%) и 6 (10,7%) случаях соответственно. Для больных с ЦП был характерен такой ультразвуковой признак ФП, как обеднение сосудистого рисунка - в 43 (76,8%) случаях по сравнению с ХГ - в 26 (46,4%). Усиление сосудистого рисунка отмечалось у 7 (12,5) больных с ЦП и у 3 (5,4%) больных с ХГ. Спленомегалия в процентном отношении чаще была у больных с ЦП - в 45 (80,4%) случаев, по сравнению с ХГ - в 24 (42,9%). Толщина правой доли печени у пациентов с ХГ в среднем была 147±2,29 см, с ЦП 154±3,4 см (р 0,05); средние значения толщины левой доли - 71±1,67 см и 81±1,93 см соответственно (р 0,05). У больных ЦП диаметр воротной и селезеночной вены (13±0,26 мм, 8±0,24) был существенно больше чем у пациентов с ХГ (11±0,26 мм, 7±0,24 мм) (р 0,05). В результате у больных с ЦП установлена сильная ассоциативная связь с такими признаками поражения печени, как неровность и нечеткость контуров /Q=0,76/. Умеренная связь выявлена между ЦП и диффуз-но-неоднородной эхоструктурой органа /Q=0,65/, увеличением размеров печени /Q=0,68/, обеднением /Q=0,58/ и усилением /Q=0,43/ сосудистого рисунка, признаками портальной гипертензии. Между ЦП и спленомегалией имела место умеренная ассоциативная связь /Q=0,69/.
Нами была выявлена сильная ассоциативная связь повышения уровня АТ класса G к ламинину-1 и таких данных УЗИ как неровность и нечеткость контуров /Q=0,79/ и расширение селезеночной вены /Q=0,73/, умеренная с увеличением размеров печени /Q=0,43/, диффузной неоднородностью ее эхоструктуры /Q=0,34/ и увеличением размеров селезенки /Q=0,4/.
