Введение к работе
Актуальность проблемы
Число пациентов с хроническим гепатитом C (ХГС) постоянно увеличивается, занимая лидирующие позиции (60 – 70%) в структуре хронических заболеваний печени [Онищенко В.Г., 2013; Шахгильдян И.В. и др., 2008; Ющук Н.Д. и др., 2013].
Заболевание, обусловленное вирусом гепатита С (ВГС), широко распространено во всех регионах мира. Высокая распространенность в группах пациентов молодого возраста позволяет отнести ХГС к социально-значимым болезням [Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9 выпуск, 2013; Te H. S. et al., 2010; World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection, 2014].
За тринадцать лет наблюдения (1999 – 2012гг.) заболеваемость ХГС в Российской Федерации увеличилась с 12,9 до 39,10/0000, в Северо-Западном федеральном округе – с 34,6 до 68,40/0000. В 2010г. в Санкт-Петербурге этот показатель достиг 125,70/0000 [Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск, 2011; Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9 выпуск, 2013; Мукомолов С.Л. и др., 2011; Мукомолов С.Л. и др., 2012; Онищенко Г.Г., 2013].
ХГС – одна из ведущих причин формирования цирроза печени [Михайлов М.И. и др., 2013; Шахгильдян И. В., 2010; Shepard C. W. et al., 2005; World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection, 2014]. Установлено, что через 10 лет от момента инфицирования формируется цирроз печени в 5 – 10% случаев, а через 20 – 30 лет уже в 20 – 25%. В большинстве развитых стран ХГС с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени [Mellinger J. L. et al., 2013; Te H. S. et al., 2010]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время в мире около 350 тысяч пациентов ежегодно умирает от причин, обусловленных ХГС [World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection, 2014].
Именно цирроз печени в исходе ХГС является наиболее частым показанием к проведению ортотопической трансплантации печени (ОТП), как в Европе и США (до 40 – 50% всех трансплантаций печени), так и в ведущих российских центрах [Готье С.В. и др., 2013; Гранов А.М. и др., 2012; Хубутия М.Ш. и др., 2010; Mellinger J. L. et al., 2013].
По данным ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, 29 – 35% пациентов в листе ожидания на трансплантацию имеют цирроз печени в исходе ХГС [Герасимова О.А, 2008; Герасимова О.А. и др. 2012; Гранов Д.А. и др., 2010].
В случае выполнения трансплантации на фоне активно текущего вирусного гепатита С рецидив заболевания происходит в 90 – 100% случаев [Козлова А.В. и др., 2011; Firpi R. J. et al., 2009; Terrault N.A. et al., 2006].
Степень разработанности темы исследования
В клинической практике наиболее значимым является ведение пациентов с ХГС в цирротической стадии.
Проведение противовирусной терапии (ПВТ) с использованием интерферонов ограничено, с одной стороны, её низкой эффективностью, с другой стороны, наличием противопоказаний к назначению, длительностью курса и развитием нежелательных явлений, приводящих к ее отмене [Bota S. et al., 2011; Bruno S. et al., 2010]. Использование препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в сочетании с интерферонами и рибавирином может значительно повысить эффективность ПВТ [Абдурахманов Д.Т. и др., 2013; Bichoupan K. et al., 2014; Clark V. C. et al., 2013; Coco B. et al., 2014].
Возможности выполнения трансплантации печени в Российской Федерации в несколько раз меньше реальной потребности [Готье С.В. и др., 2013; Готье С.В., 2013]. Эффективность лечения пациентов с рецидивом ХГС в трансплантате сопоставима с эффективностью лечения компенсированного цирроза печени и не превышает 40% [Gonzalez S.A., 2010; Ponziani F. R. et al., 2013].
Несмотря на большое число пациентов, в России до сих пор окончательно не определена тактика ведения пациентов с диагнозом ХГС с исходом в цирроз печени, что и предопределило проведение настоящего исследования.
Цель исследования
Оптимизировать тактику ведения пациентов с циррозом печени, этиологически обусловленным хронической ВГС-инфекцией, на основании анализа результатов комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования.
Задачи исследования
1. Охарактеризовать естественное течение цирроза печени в исходе ХГС и оценить влияние противовирусной терапии на дальнейшее развитие заболевания.
2. Проанализировать клинико-лабораторные и инструментальные характеристики пациентов, перенесших трансплантацию печени.
3. Оценить эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с диагнозом ХГС в цирротической стадии, до и после трансплантации печени.
4. Разработать оптимальный алгоритм тактики ведения пациентов с циррозом печени, этиологически обусловленным хронической ВГС-инфекцией.
Научная новизна
Получены новые данные о естественном течении цирроза печени, этиологически обусловленного ВГС, и о влиянии этиотропной терапии на дальнейшее развитие заболевания.
Впервые на основании комплексного динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования дана характеристика ХГС с исходом в цирроз печени с позиции формирования группы пациентов, нуждающихся в трансплантации печени.
Дополнено представление об обосновании проведения противовирусной терапии в дотрансплантационном периоде в качестве меры, позволяющей снизить потребность в трансплантации печени и отсрочить ее выполнение.
Получены новые данные о естественном течении возвратной ВГС-инфекции.
Впервые в Северо-Западном Федеральном округе внедрена программа этиотропной терапии рецидива гепатита С после трансплантации печени и получены новые данные о её безопасности и эффективности у данной группы пациентов.
Теоретическая и практическая значимость работы
Показано влияние противовирусной терапии на естественное течение цирроза печени в исходе ХГС.
Обосновано проведение противовирусной терапии в дотрансплантационном периоде в качестве меры, позволяющей снизить потребность в трансплантации печени и отсрочить ее выполнение.
Выявлены особенности течения возвратной ВГС-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию печени.
Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с циррозом печени в исходе ХГС.
Результаты исследования используются в практической деятельности СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Минздрава России, педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, а также в научной работе ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России и ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Минздрава России.
Методология и методы исследования
В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины. Продуктивно применены клинические, инструментальные, лабораторные методы оценки состояния пациента.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Противовирусная терапия ХГС на стадии цирроза печени приводила к стабилизации течения заболевания, увеличению длительности дотрансплантационного периода и снижению потребности в проведении трансплантации печени.
2. Возвратная ВГС-инфекция после трансплантации печени, являясь закономерной, протекала в субклинической форме с низкой цитолитической активностью, высокой вирусной нагрузкой и не сопровождалась спонтанной элиминацией вируса.
3. Эффективность этиотропной терапии с использованием пролонгированного интерферона-альфа в сочетании с рибавирином у пациентов, перенесших трансплантацию печени, достигала 41,7% и сопровождалась развитием гематологических нежелательных явлений в 61,5% случаев.
Степень достоверности и апробация работы
Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объемом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.
Результаты исследования доложены на 10-й Юбилейной Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Великий Новгород, 26 – 27 мая 2011г.), IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 26 – 28 марта 2012г.), 11-й Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Калининград, 24 – 25 мая 2012г.), LXXIV научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины – 2013» (г. Санкт-Петербург, 11 апреля 2013г.), XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье» (г. Санкт-Петербург, 20 апреля 2013г.), 10-м Международном симпозиуме гепатологов Беларуси «Актуальные вопросы гепатологии: экспериментальная гепатология, терапевтическая гепатология, хирургическая гепатология» (г. Гродно, респ. Беларусь, 26 – 27 сентября 2013 г.), заседании Ассоциации врачей-инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (г. Санкт-Петербург, 17 октября 2013 г.).
Стендовый доклад представлен на V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 25 – 27 марта 2013).
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 – в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 137 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, четырех глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка литературы, включающего 59 отечественных и 126 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 25 рисунками.
