Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Достижения и проблемы в изучении брюшного тифа (обзор литературы) 20
1.1. Эпидемиология брюшного тифа 21
1.2. Краткая характеристика возбудителя брюшного тифа и проблема резистентности к антимикробным препаратам 25
1.3. Ключевые звенья патогенеза брюшного тифа 32
1.4. Клинические проявления брюшного тифа 34
1.5. Осложнения и рецидивы брюшного тифа 38
1.6. Лабораторные методы, применяемые для диагностики 40
1.7. Принципы терапии больных брюшным тифом 44
1.8. Летальные исходы и патоморфология брюшного тифа 52
1.9. Заключение 58
Глава 2. Общая характеристика больных, методов исследования и лечения 61
2.1. Общая характеристика обследованных больных 61
2.2. Методы исследования 64
2.2.1. Лабораторные методы исследования 67
2.2.2. Методы изучения резистентности возбудителя
2.3. Лечение больных брюшным тифом 70
2.4. Патологоанатомическое исследование умерших больных 72
2.5. Статистические методы исследования 75
Глава 3 . Клинические проявления брюшного тифа 76
3.1. Клиническая характеристика брюшного тифа при спорадическом характере заболеваемости брюшным тифом 76
3.1.1. Общие данные 76
3.1.2. Результаты лабораторного подтверждения диагноза при спорадическом брюшном тифе з
3.1.3. Клинические проявления брюшного тифа 83
3.1.4. Ошибки в диагностике брюшного тифа 95
3.2. Эпидемическая вспышка брюшного тифа в организованном коллективе 96
3.2.1. Общие обстоятельства массового заболевания 96
3.2.2. Подтверждение диагноза брюшного тифа 100
3.2.3. Клиническая характеристика больных брюшным тифом во время массового заболевания в организованном коллективе 109
3.3. Заключение 120
Глава 4. Осложнения брюшного тифа 125
4.1. Структура осложнений у больных брюшным тифом со
спорадическим характером заболеваемости в Санкт-Петербурге 125
4.1.1. Перфорация брюшнотифозных язв 126
4.1.2. Кишечное кровотечение 134
4.1.3. Пневмония и плеврит у больных брюшным тифом 13 7
4.1.4. Инфекционно-токсический шок 140
4.1.5. Инфекционный психоз и поражение нервной системы 141
4.1.6. Миокардит у больных брюшным тифом 142
4.1.7. Другие осложнения, выявленные у больных брюшным тифом со спорадическим характером заболеваемости 145
4.2. Осложнения у больных брюшным тифом во время эпидемической вспышки 146
4.3. Заключение 162
Глава 5. Патоморфологическая характеристика брюшного тифа 167
5.1. Общая характеристика умерших от брюшного тифа 167
5.2. Ведущие осложнения и непосредственные причины смерти 168
5.3. Патоморфологические изменения при брюшном тифе 187
5.4. Иммуногистохимическое исследование 199
5.5. Заключение 206
Глава 6. Результаты применения антимикробных препаратов для лечения больных брюшным тифом 211
6.1. Антибактериальная терапия больных при спорадическом характере заболеваемости 211
6.1.1. Хлорамфеникол в терапии больных брюшным тифом 215
6.1.2. Ампициллин в лечении больных брюшным тифом 218
6.1.3. Применение аминогликозидов при брюшном тифе 221
6.1.4. Фторхинолоны в терапии больных брюшным тифом 226
6.1.5. Лечение цефалоспоринами больных брюшным тифом 229
6.1.6. Результаты применения других антимикробных препаратов для терапии больных брюшным тифом 232
6.2. Антибактериальная терапия брюшного тифа во время эпидемической вспышки в организованном коллективе 234
6.3. Общие заметки в отношении антимикробной терапии больных брюшным тифом 239
6.4. Эффективность различных антибактериальных препаратов, примененных для лечения больных брюшным тифом 247
6.5. Заключение 251
Глава 7. Обсуждение полученных результатов 254
Выводы 301
Практические рекомендации 305
Список литературы
- Ключевые звенья патогенеза брюшного тифа
- Методы изучения резистентности возбудителя
- Клинические проявления брюшного тифа
- Перфорация брюшнотифозных язв
Введение к работе
Актуальность исследования. Брюшной тиф относится к распространенным, в ряде случаев тяжело протекающим заболеваниям, приводящим к значительному экономическому и социальному ущербу во многих странах мира. В развитых странах во второй половине ХХ в. произошло существенное уменьшение заболеваемости в результате целенаправленных санитарно-противоэпидемических и лечебно-профилактических мероприятий, но болезнь остается серьезной проблемой здравоохранения в развивающихся странах. Длительность стационарного лечения, поражение многих органов и систем организма, развитие тяжелых осложнений и рецидивов, а в ряде случаев – и летальных исходов, ставят брюшной тиф в ряд актуальных инфекций. По современным оценкам в мире ежегодно регистрируется 16–21 млн новых случаев инфекции и 200–600 тыс. летальных исходов, связанных с брюшным тифом [Parry C.M. et al., 2002; Crump J.A. et al., 2004; Pegues D.A. et al., 2010].
В Российской Федерации заболеваемость брюшным тифом носит спорадический характер (показатели заболеваемости в первое десятилетие XXI в. около 0,1 на 100 тыс. населения). Подъем заболеваемости в последние годы произошел в городах с наибольшим числом людей, выезжавших в эндемичные по брюшному тифу регионы (полуостров Индостан, Юго-Восточная Азия и др.), а также мигрантов из Средней Азии и Закавказья, прежде всего в Москве и Санкт-Петербурге. Увеличение числа больных брюшным тифом в этих мегаполисах произошло и среди местного населения, относящегося к социально неблагополучным группам населения [Марамович А.С. и соавт., 2006; Жебрун А.Б. и соавт., 2009]. Периодически отмечаются и групповые вспышки брюшного тифа [Мефодьев В.В., 2003].
Существует мнение, что во второй половине XX в. произошел патоморфоз брюшного тифа. Облегчение тяжести заболевания обосновывали действием социальных факторов, приведших к повышению неспецифической резистентности организма человека, созданию иммунной прослойки в результате вакцинации населения в эндемичных регионах, изменением биологических свойств возбудителя, а также с применением антибактериальной терапии [Бунин К.В. и соавт., 1976; Белозеров Е.С. и соавт., 1978].
Эти обстоятельства вместе с резким снижением смертности от брюшного тифа привели к мнению о том, что заболевание перестало быть проблемой как в эпидемиологическом, так и в клинико-терапевтическом отношении. Изучение проявлений заболевания в период войны в Афганистане [Иванов К.С., 1985–2004; Волжанин В.М., 1993–2004; Ляшенко Ю.И., 1994] и во время эпидемических вспышек в Таджикистане и Киргизии [Рафиев Х.К., 2003; Жолдошев С.Т., 2003] поставило под сомнение представление о более легком течении «современного» брюшного тифа. Имеются многочисленные сообщения о тяжелом течении болезни в странах Юго-Восточной Азии и полуострова Индостан [Parry C.M. et al., 2002; Bhan M.K. et al., 2005].
Полиорганность поражений, присущая брюшному тифу, проявляется в полной мере при тяжелом течении заболевания, приводя к развитию функциональной недостаточности жизненно важных органов и систем. Вместе с тем данные о непосредственных причинах смерти и осложнениях, выявленных у погибших от инфекции больных, относятся преимущественно к первой половине XX в. и не всегда базируются на детализированных патологоанатомических исследованиях [Дерман Г.Л. и соавт., 1933; Аничков Н.Н. и соавт., 1935; Вальдман А.А., 1937]. Кроме того, ряд положений нуждается в пересмотре с точки зрения современных представлений о критических состояниях. Многие вопросы патогенеза и патоморфогенеза болезни не могут считаться вполне решенными или требуют переосмысливания с современных методических позиций.
На протяжении десятилетий хлорамфеникол (левомицетин) оставался стандартом антимикробной терапии брюшного тифа. Во второй половине XX в. широко применялись также ампициллин и ко-тримоксазол, что привело в 1990-х гг. к развитию повсеместной резистентности к ним. Глобальное распространение устойчивых сероваров возбудителя брюшного тифа (Salmonella enterica серовар Typhi, допустимое сокращение S. Typhi) стало основным препятствием применения этих лекарств. Поэтому к настоящему времени препаратами выбора этиотропной терапии стали фторхинолоны. Однако в начале XXI в. появились сообщения о снижении и их терапевтической эффективности [Dashti A.A. et al., 2008; Mahmud A.K. et al., 2008]. Следовательно, в настоящее время складывается ситуация, в которой имеется реальная угроза появления брюшного тифа, не поддающегося терапии известными антимикробными препаратами.
В связи с изменяющейся резистентностью S. Typhi к антибиотикам актуально совершенствование этиотропной терапии. Сравнение эффективности применения препаратов из групп цефалоспоринов и фторхинолонов до настоящего времени в отечественной литературе не нашло достаточного отражения. Необходима оптимизация подходов к антибактериальной терапии брюшного тифа в условиях роста лекарственной резистентности возбудителя и недостаточной эффективности антибиотиков.
Таким образом, проблема совершенствования клинической и патоморфологической диагностики брюшного тифа, а также антимикробной терапии инфекции представляется актуальной для современного научного и практического учения об инфекционных болезнях и патологической анатомии.
Цель исследования. На основании комплексной клинико-морфологической характеристики современного течения брюшного тифа и результатов антибактериальной терапии разработать стратегию ведения больных с брюшным тифом.
Задачи исследования
1. Сравнить клинические проявления современного брюшного тифа в условиях спорадической заболеваемости и в период эпидемической вспышки.
2. Изучить структуру и характер осложнений, возникающих у больных при спорадической заболеваемости и во время эпидемической вспышки брюшного тифа.
3. У больных с летальным исходом брюшного тифа сопоставить характер осложнений и непосредственных причин смерти в зависимости от проводившейся терапии.
4. По данным анализа патоморфологических проявлений у умерших от брюшного тифа уточнить характер воспалительных клеточных реакций в патогенезе болезни.
5. На основании изучения применения антимикробных препаратов разных фармакологических групп обосновать этиотропную терапию брюшного тифа.
Научная новизна исследования
Определена оптимальная стратегия ведения больных брюшным тифом, направленная на купирование основных клинических проявлений заболевания с учетом клинико-морфологических особенностей современного течения болезни и анализа эффективности применения антимикробных препаратов.
Дана характеристика современного течения брюшного тифа при спорадической заболеваемости и во время эпидемической вспышки. Преобладали среднетяжелое (75,9 % при спорадической заболеваемости и 65,1 % во время эпидемической вспышки) и тяжелое (21,0 % при спорадической заболеваемости) течение с ярким проявлением основных синдромов заболевания у большинства больных. Выявлены практически все известные осложнения брюшного тифа, в том числе при спорадической заболеваемости перфорация брюшнотифозных язв (1,9 %) и кишечное кровотечение (6,4 %). Свойственные «классическому» заболеванию неспецифические гнойно-воспалительные осложнения (абсцессы, флегмоны, остеомиелит и пр.) после введения в терапию антибактериальных средств установлены у небольшого числа больных (3,1%). Изменения периферической крови менее выражены, чем в доантибиотический период: отсутствует лейкоцитоз в первые дни болезни, в разгар инфекции при сохранении анэозинофилии не выявляется лейкопения менее 3109/л, при среднетяжелом и тяжелом течении наблюдается анемия, а у реконвалесцентов выявлен лимфомоноцитоз.
Сравнительное изучение патоморфологических проявлений за полувековой период позволило установить одновременное наличие нескольких осложнений (пневмония, инфекционно-токсический шок, перфоративный перитонит, кишечное кровотечение и др.) у умерших от брюшного тифа. После начала лечения антибиотиками в структуре осложнений, выявленных при наступлении летального исхода, уменьшилась частота пневмонии с 74,2 до 51,8 %. Одновременно возросла доля инфекционно-токсического шока с 25,8 % до 51,8 %. Непосредственной причиной смерти пациентов с брюшным тифом явились инфекционно-токсический шок (31,7 %), пневмония (28,6 %), перфоративный перитонит (26,2 %) и сепсис (8,7 %). Установлено одновременное наличие различных структурных изменений лимфатических образований кишечника (мозговидное набухание, некроз пейеровых бляшек, стадия очищения язв и т.д.) у большинства умерших (95,2 %). Этиотропная терапия способствовала уменьшению доли погибших от пневмонии.
В клеточном составе инфильтратов пейеровых бляшек, мезентериальных лимфатических узлов и печени преобладали макрофаги (CD68+ клетки), обнаружено подавление В- и Т-зависимого иммунного ответа. Установлена роль повреждения дендритных клеток (CD23+) в развитии патологических изменений.
Применение цефалоспоринов III поколения в ранние сроки болезни привело к более быстрому прекращению лихорадки (в среднем 4 суток), уменьшению частоты развития осложнений, острого бактериовыделения и сократить продолжительность стационарного лечения больных брюшным тифом до 25 суток.
Практическая значимость
Представление о клинико-морфологических проявлениях современного течения брюшного тифа и анализ эффективности применения антибактериальных препаратов позволили сформулировать новую стратегию в лечении больных брюшным тифом, направленную на скорейшее прекращение клинических проявлений заболевания, уменьшение частоты осложнений, рецидивирующего течения и длительности стационарного лечения.
Количественные оценки диагностической значимости клинических и лабораторных признаков современного брюшного тифа, а также его осложнений позволяют своевременно дифференцировать данную инфекцию в группе заболеваний со сходной клинической картиной.
Установлено одновременное поражение лимфатического аппарата кишечника, относящееся к различным морфологическим стадиям (мозговидного набухания, некроза пейеровых бляшек и др.), что необходимо учитывать в диагностике возможных ранних кишечных осложнений брюшного тифа, проведении комплексной этиотропной и патогенетической терапии, а также при патологоанатомическом исследовании.
Определена оптимальная по составу панель иммуногистохимических маркеров, которые должны использоваться при диагностике поражения лимфатического аппарата кишечника и печени у больных брюшным тифом.
Обосновано применение цефалоспорина III поколения (цефтриаксона) в ранние сроки болезни для достижения наилучшего терапевтического эффекта, заключающегося в уменьшении периода клинических проявлений болезни и частоты развития осложнений, рецидивирующего течения, острого бактериовыделения возбудителя и сокращении сроков стационарного лечения больных брюшным тифом.
Личное участие автора в получении результатов
Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статистическая обработка материала.
Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и патоморфологических исследований, а также мониторинг эффективности и безопасности антимикробной терапии. Автором изучены и подробно проанализированы результаты гистологических и иммуногистохимических исследований, полученных в настоящем исследовании. Автором лично проведена разработка всех архивных историй болезни и протоколов патологоанатомических вскрытий, сформулирована база данных. Полученные результаты статистически обработаны и обобщены.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Стратегия в лечении больных брюшным тифом, направленная на скорейшее прекращение клинических проявлений болезни, уменьшение частоты осложнений, рецидивирующего течения, острого бактериовыделения возбудителя у реконвалесцентов и продолжительности стационарного лечения пациентов.
-
Для современного течения брюшного тифа характерно:
– при спорадической заболеваемости преобладание среднетяжелой и тяжелой форм болезни при минимальном количестве легких форм; у значительной части больных отмечено осложненное течение инфекции;
– во время эпидемической вспышки при раннем активном выявлении в основном наблюдаются среднетяжелые и легкие формы брюшного тифа, тяжелые формы и осложнения сведены к минимуму.
-
Применение антибактериальных препаратов изменило структуру осложнений у умерших и непосредственных причин смерти за счет уменьшения доли пневмонии. Основной причиной летальных исходов в последние годы был инфекционно-токсический шок, на втором месте – перфоративный перитонит. Патоморфологические проявления брюшного тифа у большинства умерших (95,2 %) характеризуются одновременным проявлением нескольких морфологических стадий изменений лимфоидного аппарата кишечника, а у 36,5 % – всеми известными стадиями структурных изменений лимфоидного аппарата кишечника, при этом стадийность морфологических изменений прослеживается в отношении каждой отдельной пейеровой бляшки.
-
Этиотропная терапия цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон) обладает преимуществом в сравнении с антимикробным лечением фторхинолонами (ципрофлоксацин) или комбинированной терапией (цефалоспорин III поколения и ципрофлоксацин), что проявляется уменьшением длительности и выраженности клинических проявлений, сокращением числа осложнений и уменьшением трудопотерь.
Реализация и внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в учебную и практическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний), кафедр патологической анатомии, микробиологии, общей и военной эпидемиологии ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, кафедры патологии медицинского факультета ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет». Разработанные критерии клинико-лабораторной диагностики и терапевтические схемы применяются в практической работе инфекционных отделений лечебных учреждений МО РФ и в ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им С.П. Боткина» (Санкт-Петербург).
Исследование выполнено в рамках плановых научно-исследовательских работ. Материалы исследования легли в основу подготовленных указаний по клинике, диагностике, лечению и профилактике брюшного тифа, паратифов А и В в Вооруженных Силах Российской Федерации (2009 г.) и указаний по клинике, диагностике, лечению и профилактике дизентерии и других острых кишечных инфекций в Вооруженных Силах Российской Федерации (2009 г.).
Апробация и публикация материалов исследования
Результаты и материалы исследования доложены и обсуждены на VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (г. Санкт-Петербург, 2000 г.), V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), симпозиуме «Инфекции и сердце», (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), IV Международном конгрессе по антимикробной терапии (г. Москва, 2001 г.), Всероссийской научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии «Клинические перспективы в инфектологии» (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), VII Республиканской научно-практической конференции «Брюшной тиф: актуальные вопросы в клинике» (г. Махачкала, 2001 г.), научно-практической конференции «Актуальные инфекции XXI века», посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина (г. Санкт-Петербург, 2002 г.), IX Российском научном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002 г.), научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» (г. Санкт-Петербург, 2002 г.), VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (г. Санкт-Петербург, 2006 г.), II съезде Российского общества патологоанатомов (г. Москва, 2006 г.), заседании общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов Санкт-Петербурга (2006 г.), научно-практической конференции «Современные аспекты острых кишечных инфекций» (г. Ташкент и г. Самарканд, 2006 г.), VII Российском съезде инфекционистов (г. Нижний Новгород, 2006), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Международном евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням (г. Витебск, 2008 г.), Международной конференции «Инфекционные заболевания в чрезвычайных ситуациях» (г. Киев, 2008 г.), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008 г.).
По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов исследований, выполненных на соискание ученой степени доктора медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 353 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, пять глав результатов собственно исследований), обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Текст сопровожден пятью клиническими примерами, 44 таблицами, 62 рисунками и одним приложением. Библиографический указатель включает 437 источника литературы, в том числе 165 отечественных и 272 иностранных авторов.
Ключевые звенья патогенеза брюшного тифа
Брюшной тиф относится к кишечным антропонозам. Единственным источником и резервуаром инфекции является человек. Источником инфекции чаще всего являются хронические бактерионосители возбудителя брюшного тифа, которые, оставаясь практически здоровыми, выделяют S. Typhi в течение многих лет. Представляют также опасность больные легкими и атипичными формами заболевания, продолжающие трудовую деятельность, в особенности на объектах питания и водоснабжения [23, 26, 46, 131].
Механизм передачи возбудителя брюшного тифа фекально-оральный. Контактно-бытовой путь передачи возбудителя наблюдается редко, преимущественно среди детей. Водные вспышки брюшного тифа возникают при загрязнении водоисточников сточными водами, технической неисправности водопроводной, канализационной систем и сооружений, а также вследствие нарушения режима очистки воды [254, 319]. Возбудитель брюшного тифа способен выживать даже в морской воде [423]. При водных вспышках заболевание имеет более длительный инкубационный период и протекает относительно более легко, чем при пищевых, что связано с меньшей концентрацией возбудителя в воде. Возможность пищевого заражения обусловлена тем, что в некоторых продуктах (молоко, прохладительные напитки, мясные продукты) S. Typhi может не только сохраняться в течение длительного времени, но и размножаться, особенно в жаркое время года и при нарушении условий хранения. Риск возникновения заболевания в этих случаях увеличивается вследствие большой инфицирующей дозы возбудителя.
Заболевание встречается во всех климатических зонах и частях света. Однако в большей степени оно характерно для стран с жарким климатом и низким уровнем санитарии. В настоящее время брюшной тиф наиболее широко распространен в развивающихся странах, что обусловлено низким уровнем санитарной культуры, высокой плотностью населения, отсутствием централизованного водоснабжения и канализации. Эндемичными по этому заболеванию являются регионы Средней, Южной и Юго-Восточной Азии, Африки, Южной и Центральной Америки. Считается, что приблизительно 80 % случаев брюшного тифа приходятся на восемь азиатских стран: Бангладеш, Вьетнам, Индию, Индонезию, Китай, Лаос, Непал и Пакистан [211]. Достоверные данные по заболеваемости и смертности от брюшного тифа в этих регионах отсутствуют, так как в большинстве случаев не выполняется культуральное исследование крови у лихорадящих больных и до 90 % брюшнотифозных больных лечится амбулаторно [354, 432]. Патологоанатомические исследования при летальных исходах, как правило, не проводятся. Недавние исследования, проведенные в эндемичных по брюшному тифу регионах, показали, что реальные уровни заболеваемости значительно выше официальных данных эпидемиологических служб. Так, например, в районе дельты Меконга во Вьетнаме ежегодная частота брюшного тифа составляет 198 на 100 тыс. населения, а в Дели (Индия) — 980 на 100 тыс. населения [294, 383]. По недавним подсчетам, проведенным Всемирной организацией здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется 16-21 млн. новых случаев заболевания брюшным тифом и 200-600 тыс. летальных исходов, связанных с этим заболеванием [220, 432].
В странах Северной Америки и Европы, а также в России и в Австралии заболеваемость брюшным тифом намного ниже и носит спорадический характер, хотя регулярно регистрируются периодически возникающие небольшие вспышки [339]. Заболевание развивается в большинстве случаев у лиц, вернувшихся из эндемичных по брюшному тифу регионов с высокой заболеваемостью [218]. В Российской Федерации заболеваемость начиная с 1990 г. сохраняется на низком уровне и составляет 0,1-0,2 случая на 100 тыс. населения (ежегодное число заболевших брюшным тифом около 200 человек) [79]. В то же время сохраняются территории с повышенной заболеваемостью брюшным тифом, например Дагестан. В середине первого десятилетия XXI в. был отмечен подъем заболеваемости брюшным тифом в Москве и Санкт-Петербурге, некоторых других крупных городах. Увеличение количества больных брюшным тифом произошло за счет социально неблагополучных групп населения, а также трудовых мигрантов преимущественно из стран Средней Азии [97, 100, 129, 162].
В ближнем зарубежье наибольшая заболеваемость отмечается в республиках Средней Азии (Таджикистан, Узбекистан и Киргизия) и в Азербайджане. В конце 1996 г. возникла крупная эпидемия брюшного тифа в Таджикистане, названная «суперэпидемией», с десятками тысяч заболевших [238, 319]. Периодически отмечается подъем заболеваемости, вплоть до крупных эпидемических вспышек, в Узбекистане [7; 61, 111, 112], Киргизии [57, 152].
Методы изучения резистентности возбудителя
Исследование включало экспертный анализ протоколов вскрытия 126 больных, умерших от брюшного тифа, в КИБ в 1947-2007 гг., в том числе четыре наблюдения 2005-2006 гг., изученных детально с использованием дополнительных гистологических и иммуногистохимических окрасок. Проведенный анализ охватывал изучение клинических данных, результаты макро- и микроскопических, а также посмертных бактериологических исследований. Приведенные данные включают практически всех взрослых, умерших от брюшного тифа в Ленинграде - Санкт-Петербурге за более чем полувековой период.
Морфологические исследования проводились совместно с сотрудниками патологоанатомического отделения КИБ (заведующая отделением Д.В. Комарова и врач-патологоанатом кандидат медицинских наук В.Е. Карев).
Вскрытие трупов умерших проводилось через 12-24 ч после смерти в па-тологоанатомическом отделении больницы штатными прозекторами. Во всех наблюдениях проводилось изучение медицинской документации (историй болезни), а также сбор дополнительных анамнестических данных от родственников и знакомых умерших. Кусочки для гистологического исследования брались как из участков с наиболее четкими макроскопическими изменениями, так и из участков, казавшихся неизмененными.
Для гистологического исследования материал фиксировали не менее двух часов в 10 %-ном нейтральном растворе формалина. Обезвоживание проводили в спиртах восходящей концентрации, затем заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 4-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофукси-ном по Ван-Гизону, азуром-эозином по Романовскому, аналиновым фиолетовым по Граму, по Цилю-Нильсену по общепринятым методикам. Исследование препаратов осуществлялось с использованием светооптического микроскопа БИМАМР-11.
Окончательное заключение о связи летального исхода с заболеванием брюшным тифом (перфорации язв кишечника при оперативном вмешательстве) выносилось на основании комплексной оценки следующих критериев: — морфологическое исследование организма умершего, описанное при посмертном изучении в патологоанатомическом отделении КИБ; — гистологические исследования операционного материала, полученного в ходе хирургического лечения больных брюшным тифом с осложнениями (перфорация язв кишечника); — бактериологическое исследование трупного материала; — изучение истории болезни умершего больного.
Окончательный патологоанатомический диагноз брюшного тифа во всех случаях был установлен на основании анамнеза, в том числе эпидемиологического, клинико-лабораторных данных, включая бактериологические и иммунологические исследования, результатов морфологического исследования.
Иммуногистохимическое исследование проводилось совместно с сотрудником кафедры патологоанатомической анатомии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им И.П. Павлова» (заведующая кафедрой - профессор, доктор медицинских наук М.Г. Рыбакова) доцентом, доктором медицинских наук В.В. Байковым.
Исследование осуществлялось трехшаговым авидин-биотин-перокидаз-ным методом на срезах с парафиновых блоков толщиной 5 мкм. Срезы монтировали на стекла, предварительно обработанные поли-Ь-лизином (из расчета 1 мг поли-L-лизина (Sigma, США) на 10 мл дистиллированной воды); обработку проводили дважды в течение 10 мин, с промежуточной сушкой в термостате в течение 10 мин при 37С).
После депарафинизации в ксилоле и проведения через спирты нисходящей концентрации срезы переносили в дистиллированную воду. В целях демаскировки антигенов срезы помещали в водяную баню в растворе натрия цитрата (2,94 г на 1 л дистиллированной воды) и обрабатывали в течение 40 мин от момента закипания. После остывания промывали в дистиллированной воде. Для блокирования эндогенной пероксидазной активности на срезы наносили 3 %-ный раствор перекиси водорода. Через 10 мин срезы ополаскивали и переносили в дистиллированную воду и затем в трис-буфер на 3 мин.
Затем на срезы наносили первичные антитела. Использовали поликло-нальные кроличьи антитела к CD3, моноклональные мышиные антитела к CD8 (клон С8 / 144В), CD20 (клон L26), CD68 (клон PG-1M), CD138 (клон Ml 15), Кі-67 (клон MIB-1) (все вышеперечисленные - производства Dako, Дания) и моноклональные мышиные антитела к CD10 (клон 56С6) и CD23 (клон 1В12) (Novocastra, Великобритания). Инкубацию с первичными антителами проводили во влажной камере в течение 15-30 мин (в зависимости от вида антитела) при комнатной температуре. После инкубации с первичными антителами срезы промывали 3 мин в трис-буфере (TBS, Dako, Дания) и инкубировали с вторичными (анти-кроличьими и анти-мышиными) биотинилированными антителами (система визуализации LSAB2, Dako, Дания) в течение 10 мин. После промывания в трис-буфере наносили на срезы стрептавидин-пероксидазный комплекс, инкубировали 10 мин и промывали. Выявление пероксидазной активности осуществляли с помощью раствора диаминобензидина в субстрате (1 капля диаминобензидина на 1 мл субстрата, Dako). Экспонировали в течение 5 мин. После ополаскивания и промывки в дистиллированной воде ядра докрашивали гематоксилином. Срезы заключали в полистирол под покровные стекла по обычной методике.
Клинические проявления брюшного тифа
Двенадцать культур возбудителя брюшного тифа, выделенных от больных курсантов, были направлены для идентификации по культурально-морфо-логическим, серологическим и биохимическим свойствам, чувствительности к антибиотикам в микробиологическую лабораторию ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Санкт-Петербург». В результате лабораторных исследований было установлено, что все 12 культур подтверждены как S. Typhi, расхождений по морфологическим, серологическим и биохимическим свойствам, а также чувствительности к антибиотикам нет, и были подтверждены результаты лабораторных исследований бактериологических лабораторий 442 ОВКГ и 985 ЦГСЭН (см. приложение 1).
Для более детальной идентификации выделенных культур по культу-рально-морфологическим, биохимическим, серологическим, биологическим и генетическим свойствам пять выделенных культур возбудителя брюшного тифа (полученные методом случайной выборки изоляты № 46, 50, 51, 54, 56) 14.10. были доставлены в 48 ЦНИИ МО РФ. Сравнение исследуемых штаммов проводилось с референс-штаммами музея 48 ЦНИИ МО РФ и штаммами, предоставленными ФГУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Российской академии медицинских наук, ФГУЗ «Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт» и штаммами, выделенными от больных брюшным тифом в Санкт-Петербурге в 2005-2006 гг., а также с культурой возбудителя брюшного тифа, выделенной от работницы пищеблока столовой № 3 ООО «Бизнес-торг» В. и культурами, предоставленными ФГУН СПбНИИЭиМ им. Пастера. Наряду с другими методами исследования, применялся метод сравнения выделенных культур по VNTR-профилю (Variable-Number Tandem-Repeat Analysis) [295, 296].
Культуры, выделенные в октябре 2006 г. от больных брюшным тифом курсантов ВКА (полученные методом случайной выборки изоляты № 46, 50, 51, 54, 56) были идентичны по совокупности изученных культурально-морфоло-гических, серологических, биохимических, биологических и генетических свойств и были отнесены к одному штамму возбудителя брюшного тифа, которому было присвоено наименование «Можайский».
Культура, выделенная от мойщицы посуды столовой № 3 ООО «Бизнес-торг» В., по VNTR-профилю, плазмидному составу, спектру и уровням антибиотикоустойчивости и другим изученным свойствам была идентична «Можайскому» штамму.
Штамм возбудителя брюшного тифа «Можайский», вызвавший массовое заболевание среди курсантов, возможно, был завезен в Санкт-Петербург в 2005 г. из Средней Азии. Об этом свидетельствуют выделение подобного штамма от больного А., 27 лет, прибывшего в Санкт-Петербург из Узбекистана, и лечившегося в КИБ по поводу брюшного тифа в марте 2005 г. (история болезни № 6714), в а также сходство «Можайского» штамма по VNTR-профилю и плазмидному составу с некоторыми штаммами, выделенными в 1997 г. при эпидемии брюшного тифа в Таджикистане.
Тридцать изолятов S. Typhi;, выделенноой от больных курсантов, были протестированы к налидиксовой кислоте. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) всех 30 испытываемых штаммов была 256 мкг/мл, что расценено как высокий уровень устойчивости к налидиксовой кислоте (чувствительные штаммы - до 16 мкг/мл, устойчивые - свыше 32 мкг/мл). [109].
Механизм передачи возбудителя брюшного тифа от бактериовыделителя (источника заражения) к здоровым (в последующем заболевшим) людям в данном конкретном случае был фекально-оральный - из каловых масс и мочи бактериовыделителя через промежуточные факторы передачи (руки бактериовыделителя — столовую и кухонную посуду — пищевые продукты) возбудители попадали через рот в желудочно-кишечный тракт здоровых людей и приводили к развитию у них брюшного тифа.
В процессе проведения экспертизы была осуществлена дифференциальная диагностика между единственно возможными в данном конкретном случае пищевым и водным путями передачи брюшного тифа. При этом было установ 103 лено, что путь передачи возбудителя от бактериовыделителя к здоровому человеку был пищевой. Пищевой путь передачи брюшного тифа подтверждался следующими объективными данными: — выявление бактериовыделителя среди работников питания столовой № 3 ООО «Бизнес-торг» — мойщицы посуды В.; — наличие монокультуры возбудителя заболевания (S. Typhi, I ферментативный вариант) у заболевших курсантов и работника пищеблока В.; — наличие в целом благополучной эпидемиологической обстановки по брюшному тифу в Санкт-Петербурге, а также отсутствие этого заболевания среди личного состава соседних воинских частей, учреждений и отсутствие по вышения уровня заболеваемости брюшного тифа у окружающего гражданского населения (в районе расположения ВКА и в Санкт-Петербурге в целом); — наличие связи практически всех заболевших брюшным тифом курсантов (с окончательно подтвержденным диагнозом) с их питанием в одной курсантской столовой — столовой № 3 ООО «Бизнес-торг», статистически незначимое (единичное) количество заболевших брюшным тифом в подразделениях, питающихся в курсантской столовой № 2 ООО «Бизнес-торг», и полное отсутствие заболевших брюшным тифом среди военнослужащих, питавшихся в других столовых ВКА; — наличие неудовлетворительного санитарного состояния курсантской столовой № 3 ООО «Бизнес-торг»: повышенная обсемененность санитарно-показательной микрофлорой бактерий группы кишечных палочек (БГКП), неоднократно подтвержденная лабораторными методами исследования (35-70 % положительных результатов в смывах с различных предметов); — грубые нарушения санитарных правил технологии мытья столовой и кухонной посуды, инвентаря (промежуточный фактор передачи инфекции) -мытье холодной водой и без должного обеззараживания (объективно было подтверждено наличием их обсемененности БГКП);
Перфорация брюшнотифозных язв
Пример № 1. Больной Г. (37 лет, социально дезадаптированный, история болезни № 9813) поступил на лечение в инфекционный стационар 30.05.2005 г. Находясь в эпидочаге, заболел брюшным тифом, протекающим тяжело. Не лечился. Поступление в стационар, вероятно, соответствовало третьей неделе заболевания. На третий день стационарного лечения была отмечена картина перфорации полого органа брюшной полости. В ходе экстренной операции была выявлена перфорация брюшнотифозных язв. В дальнейшем лечение осуществлялось в ОРИТ с последующими неоднократными хирургическими вмешательствами. Длительно существующий гнойный процесс в брюшной полости привел к развитию инфекционного эндокардита с обширным метастатическим поражением почек. В последние дни жизни течение основного заболевания усугубила и правосторонняя крупноочаговая бактериальная пневмония. Смерть наступила 10.07, на 72-й день стационарного лечения от нарастающей интоксикации при явлениях острой сердечно-сосудистой недостаточности.
Данные вскрытия и результаты гистологического и бактериологического исследований (протокол патологоанатомического вскрытия № 66207/237 от 12.07, прозектор Карев В.Е.) позволили поставить диагноз: брюшной тиф (высев S. Typhi из крови и гноя при жизни). Лапаростома после экстренной операции от 05.05 по поводу язвенного брюшнотифозного илеотифлита с перфорацией кишечника, развития гнойного перитонита, повторных вмешательств по поводу рецидивирующих перфораций кишечника, желудка, с наложением анастомозов, санацией брюшной полости (29 релапаротомий). Гнойно-некротическая флегмона брюшной стенки с фокусами абсцедирования. Гнойно-некротический мезаденит с исходом в обширный кальциноз культи брыжейки кишечника. Трахеобронхит при исскуственной вентиляции легких. Тромбоэн-докардит митрального и аортального клапанов. Гнойный пристеночный приклапанный эндокардит. Множественные инфаркты почек. Двусторонняя очаговая пневмония (с поражением всех долей легких), правосторонняя нижнедолевая крупноочаговая, частью сливная пневмония. Правосторонний фибринозный плеврит (1000 мл жидкости в плевральной полости). Паренхиматозная дистрофия внутренних органов (масса печени 2350 г, сердца — 320 г). Истощение. Отек мягких мозговых оболочек. Очаговые кровоизлияния в ткани легких. Отек легких. Острое венозное полнокровие внутренних органов.
Данный пример иллюстрирует современное тяжелое течение заболевания у социально дезадаптированного больного. Перфорация брюшнотифозных язв кишечника, развитие множественных иных осложнений привели к летальному исходу, несмотря на применение всех доступных методов лечения.
Кишечное кровотечение было выявлено у 14 (11,1 ±2,8%) умерших больных. Кровотечения были отмечены в сроки, совпадающие с перфорацией язв: с третьей недели брюшного тифа (у шести умерших, 4,8 ± 1,9 %) по шестую неделю (двое больных, 1,6 ± 1,1 %, погибших во время рецидива).
На аутопсии у всех умерших были установлены значительные изменения миокарда дистрофического характера. Морфологическая картина выраженного миокардита была выявлена только у шести (4,8 ± 1,9 %) умерших. Миокард в этих наблюдениях был бледно-коричневого цвета, иногда с крупноочаговым геморрагическим пропитыванием в области левого желудочка и межжелудочковой перегородки. На остальном протяжении отмечались очаговые или мелкоочаговые кровоизлияния, пестрота или бледность ткани. Консистенция оставалась плотно-эластичной. Кроме того, отмечались отек стромы и очаговая, преимущественно периваскулярная, воспалительная инфильтрация (рис. 24).
Миокардит, установленный клинико-инструментальными методами прижизненно, при патоморфологическом исследовании подтверждения не получил. Напротив, установленный в ходе патологоанатомического исследования миокардит прижизненно диагностирован не был.
У 40 (31,7 ± 4,1 %) умерших больных совокупность клинических проявлений (снижение АД до критических цифр, глухость сердечных тонов, нарушение периферического кровообращения) и морфологических данных (неравномерное венозное полнокровие, единичные микротромбозы, петехиальные кровоизлияния) позволила установить наличие ИТШ.
Другие гнойно-воспалительные осложнения были обнаружены у 59 (46,8 ± 4,4 %) больных, у которых брюшной тиф закончился летальным исходом, в основном в период до введения в терапию антибактериальных препаратов широкого спектра (табл. 28). Были установлены пролежни у 14 умерших (11,1 ± 2,8 %), абсцессы и флегмоны мягких тканей - у 13 (10,3 ± 2,7 %), катарально-гнойный отит - у семи (5,6 ± 2,0 %), гнойный паротит - у шести (4,8 ±1,9%) и другие. При бактериологическом исследовании содержимого абсцессов и флегмон была выделена не только гноеродная флора (Е. coli, Streptococcae ssp, S. aureus и др.), но и S. Typhi - в девяти исследованиях (15,3 ± 4,7 % умерших с гнойно-воспалительными осложнениями). В основном высев возбудителя брюшного тифа у больных с данными осложнениями был в период 1947—1956 гг., т.е. до введения в терапию заболевания хлорамфеникола.
У погибших от брюшного тифа в XXI в. вновь стали обнаруживаться такие гнойно-воспалительные осложнения, как флегмоны и абсцессы мягких тканей.
Сепсис был диагностирован прижизненно и подтвержден в результате патологоанатомического исследования у 11 (8,7 ± 2,5 %) умерших от брюшного тифа. Высеянная из крови и гнойно-воспалительных очагов микрофлора наряду с S. Typhi включала различные микроорганизмы (Е. coli, Streptococcae ssp., S. aureus и др.). Бородавчатый эндокардит был обнаружен в шести (4,8 ± 1,9 %) наблюдениях.
Несмотря на использование больших доз антибиотиков широкого спектра действия, повторных оперативных вмешательств и переливания крови, методов экстракорпоральной детоксикации (гемосорбции, плазмафереза), инфузионной терапии и других методов интенсивной терапии, сепсис практически не поддавался лечению.
Отчетливые проявления ДВС-синдрома имелись у восьми (6,3 ± 2,2 %) умерших. Наряду с обширными кровоизлияниями в мягкие ткани отмечались диапедезные кровоизлияния в различные внутренние органы, в одном наблюдении имело место маточное кровотечение.
Отмечены были массивные кровоизлияния в ткани надпочечников (синдром Уотерхауз-Фридериксена) у двоих (1,6 ± 1,1 %) умерших.
В единичных наблюдениях (0,8 ± 0,8 % каждое) выявлены тампонада желудочков головного мозга, тромбоз сагиттального синуса твердой мозговой оболочки, крупный очаг красного размягчения стволовой части головного мозга. Уточнить механизмы развития этих патологических процессов не представилось возможным.
По результатам исследования к редким осложнениям брюшного тифа можно отнести выявленный рабдомиолиз прямых мышц передней брюшной стенки («ценкеровский некроз») у трех умерших (2,4 ±1,4%), менингоэн-цефалит - также у трех (2,4 ±1,4 %), и тромбоэмболию легочной артерии, - у двух (1,6 ± 1,1 %). В единичных наблюдениях (0,8 ± 0,8 % каждое) были установлены острая печеночная и почечная недостаточность, гепатит и нефрит. Можно считать, что пато- и танатогенетическое значение данных проявлений при брюшном тифе в исследуемой группе было минимальным.
Общее истощение было определено у 72 чел. (57,1 ± 4,4 %), в основном в послевоенный период (1947-1950 гг.), а также у социально дезадаптированных лиц в 2000-2006 гг., поступивших на лечение на поздних сроках заболевания. В резкой степени общее истощение было установлено у 50 (39,7 ± 4,4 %), в умеренной — у 22 (17,5 ± 3,4 %) умерших. Истощение, вероятно, явилось фактором, отягощающим течение инфекции и способствующим развитию летального исхода. Достоверно судить о сроках развития истощения по отношению к началу болезни как в конце 40-х - начале 50-х гг. XX в., так и у больных из числа социально дезадаптированных лиц в последние годы, не представилось возможным.
