Содержание к диссертации
ГЛАВА 1. БРОНХИАЛЬНАЯ ОБСТРУКЦИЯ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ (обзор литературы) 19
Особенности лечения больных туберкулезом легких с бронхообструк- тивным синдромом 49
2.6.2. Программа лечения пациентов туберкулёзом лёгких с сопутствующим
БОС с включением реаферона или янтарь-антитокса 102
Результаты анкетирования по респираторному опроснику пациентов туберкулезом легких с обструктивными нарушениями вентиляции и без функциональных признаков обструкции бронхов 112
Сравнительный анализ клинических данных у больных туберкулезом легких с обструктивными нарушениями вентиляции и без функциональных признаков обструкции бронхов 114
Параметры вязкостного дыхательного сопротивления у больных туберкулезом легких с бронхообструктивными нарушениями 119
Информативность комплекса методов (МФО, СГ, регистрации кривой П- ОФВ) в изучении реакции бронхов у больных туберкулезом легких при проведении бронхолитической пробы с фенотеролом 128
Клинико-функциональные параллели у больных туберкулезом легких с
Клиническая характеристика туберкулезного процесса у больных с бронхообструктивными нарушениями различной степени выраженности... 143
Функциональные маркеры начальной бронхиальной обструкции у
Клиническими особенностями туберкулезного процесса у пациентов с начальными нарушениями бронхиальной проходимости являются: а) преимущественно малосимптомное течение заболевания, проявляющееся лишь непостоянным редким кашлем с выделением мокроты; б) ограниченный объем поражения с преобладанием инфильтративной формы ТЛ, невыраженных деструктивных изменений, с наличием катарального эндобронхита умеренной степени выраженности.
Применение диагностической программы у больных туберкулезом органов дыхания позволяет повысить выявление бронхиальной обструкции на ранней стадии ее развития и улучшить диагностику бронхоспазма при проведении бронхолитической пробы. Функциональными критериями диагностики начальной обструкции бронхов являются повышение вязкостного дыхательного сопротивления и/или наличие частотной зависимости вязкостного дыхательного сопротивления при нормальных значениях показателей спирографии и регистрации кривой поток-объем форсированного выдоха.
На формирование бронхиальной обструкции оказывают сочетанное влияние специфические и неспецифические факторы: продолжительность заболевания, распространенность процесса, характер деструктивных изменений, туберкулезное поражение бронхов, неспецифические эндобронхиты, «интенсивное» курение. По мере утяжеления туберкулезного процесса частота обструкции бронхов и степень ее выраженности возрастают.
Изменение показателей вязкостного дыхательного сопротивления в процессе лечения взаимосвязано с клинико-рентгенологической динамикой туберкулезного процесса и является прогностическим критерием его течения. Нормализация- функциональных показателей чаще наблюдается у больных с начальными обструктивными нарушениями, одним из ведущих патогенетических механизмов которых является бронхоспазм.
Результатами воздействия лечебной программы с иммунотерапией реафероном у больных туберкулезом легких с сопутствующим бронхообст- руктивным синдромом являются: а) ускорение клинико-рентгенологической инволюции специфического процесса; б) улучшение вентиляционной функции легких; в) коррекция иммунного дисбаланса.
3.4.1. Система оценки бронхолитической пробы при применении комплекса методов (МФО, СГ, регистрации кривой П-ОФВ) 128
3.4.2. Роль комплекса методов (МФО, СГ, регистрации кривой П-ОФВ) в
оценке бронхолитической пробы с фенотеролом у больных туберкулезом
различной степенью выраженности обструкции бронхов 143
Клинико-функциональные признаки начальной обструкции бронхов у больных туберкулезом легких 156
Результаты применения лечебной программы с включением реаферона у больных туберкулезом легких с бронхообструктивным синдромом 201
Иммунологические показатели у больных туберкулезом легких с бронхообструктивным синдромом 201
Эффективность лечебной программы с применением янтарь-антитокса у больных туберкулезом легких с бронхообструктивным синдромом 226
Целесообразность использования препарата янтарь-антитокса в комплексной терапии больных туберкулезом легких с сопутствующим БОС....226
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза БОС - бронхообструктивный синдром БП - бронхолитическая проба
ВДС - вязкостное (неэластическое ) дыхательное сопротивление ГУЗЛ - группа условно здоровых лиц ИК - индекс курящего человека ЖЕЛ - жизненная емкость легких
кривая П-ОФВ - кривая «поток-объем форсированного выдоха»
КОМПЛЕКС методов- комплекс методов (МФО, СГ, кривой П-ОФВ)
ЛУ - лекарственная устойчивость
МБТ - микобактерия туберкулеза
МВЛ - максимальная вентиляция легких
МДА - малоновый диальдегид
МЛУ - множественная лекарственная устойчивость
МСВ75 — максимальная скорость форсированного выдоха
на уровне 75% ЖЕЛ МСВ50 — максимальная скорость форсированного выдоха
на уровне 50% ЖЕЛ МСВ25 — максимальная скорость форсированного выдоха
на уровне 25% ЖЕЛ МФО - метод форсированных осцилляций ОЕЛ - общая емкость легких ОПТ - общая платизмография ОБ - обструкция бронхов
ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ПОЛ - перекисное окисление липидов ПСВ - пиковая скорость форсированного выдоха ПТП - противотуберкулезные препараты
ПТТ - противотуберкулезная терапия
ПРООКС-АНТИОКС — прооксидантно-антиоксидантная система
РФ - реаферон
PC - респираторные симптомы
РЭО — регуляторы энергетического обмена
СГ - спирография
TJI - туберкулез легких
ТФ - трансферин
ФВД — функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких
ХБ — хронический бронхит
ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания легких
ХОБ - хронический обструктивный бронхит
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких
ЦП - церулоплазмин
43 ВДС - частотная зависимость ВДС
43 Rrs - частотная зависимость неэластического сопротивления
ЭБ -эндобронхит
ЯНТ - янтарь-антитокс
а-ИФН - а-интерферон
Fr - резонансная частота
Raw - бронхиальное сопротивление
Rfo - ВДС при дыхательном объеме
Rin - ВДС на уровне вдоха при спокойном дыхании
Rex - ВДС на уровне выдоха при спокойном дыхании
Rrs - неэластическое сопротивление
Zrs - общее дыхательное сопротивление (дыхательный импеданс) Xrs - реактивный компонент дыхательного импеданса
Введение к работе
Актуальность проблемы
Туберкулез как социально зависимое инфекционное заболевание продолжает оставаться в России в ряду серьезных проблем для практического здравоохранения и медицинской науки (Урсов И. Г., Краснов В. А., 2000; Ерохин В. В. и соавт., 2005; Левашов Ю. Н. и соавт., 2005; Перельман М. И., 2007). Первые годы 21-го века характеризуются некоторой стабилизацией отдельных эпидемиологических показателей, но на высоком уровне; в клинической структуре по-прежнему значительное место занимают остропрогрессирующие и распространенные формы туберкулеза (Богородская Е. М., Шилова М. В., 2007; Голубев Д. Н., Корначев А. С., 2007). Одной из причин утяжеления заболевания, снижения результатов лечения пациентов является наличие бронхиальной обструкции (Омаров Т. О., 1991; Чучалин А. Г., 1998; Мишин В. Ю. и соавт., 2003; Визель А. А., 2007).
Бронхообструктивный синдром (БОС) встречается при всех формах туберкулеза легких (ТЛ), частота его развития зависит от длительности течения, распространенности специфического процесса, от выраженности остаточных изменений в легких и от наличия сопутствующего хронического бронхита (Вильдерман А. М., 1988; Евфимьевский В. П. и соавт., 1993; Сте- панян И. Э. и соавт., 2004; Яушев М. Ф., 2004; Шмелев Е. И., 2007). Обструк- тивные нарушения вентиляции являются одной из основных причин временной потери трудоспособности, инвалидизации и преждевременной смерти больных (Нефедов В. Б., ШергинаЕ. А., 1996; Ковганко А. А., 1997; Шмелев Е. И., 2006).
Важность своевременной диагностики и лечения обструкции бронхов (ОБ) требует применения методов исследования, позволяющих выявить об- структивную патологию на ранних, курабельных, стадиях её развития и хат рактеризовать патогенетические особенности функциональных нарушений (GOLD, 2006). Многочисленные исследования (Зильбер Н. А., Кузнецова В. К., 1985; Demedts М. et al., 1991; Van de Woestijne К. P. et al., 1994), выполненные у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких, продемонстрировали высокую информативность метода форсированных осцилляций (МФО) для диагностики обструктивных заболеваний легких. Принцип метода заключается в анализе частотного поведения аппарата вентиляции в ответ на внешние колебания воздуха, значительно превышающие обычную частоту дыхания.
Результаты применения МФО в Новосибирском НИИ туберкулеза (Вохминова JI. Г., 2002; Краснов В. А. и соавт., 2005; Вохминова J1. Г., Жукова Е. М., 2006) свидетельствуют о возможности повышения выявления ОБ у больных TJ1. В настоящее время данные об особенностях вязкостного дыхательного сопротивления (ВДС) у пациентов TJI не могут считаться полными. Для совершенствования диагностики ранней ОБ актуальным является изучение клинических особенностей, функции внешнего дыхания (ФВД), в том числе параметров ВДС у пациентов TJI с различной степенью выраженности бронхообструкции.
Необходимо отметить и другую проблему сочетания TJ1 с БОС — отсутствие индивидуализированной программы лечения. Одна только противотуберкулезная терапия не приводит к значительному улучшению бронхиальной проходимости (Нефедов В. Б., Шергина Е. А., 1996; Васильева М. В., 2001; Щербакова Г. В., 2008). Решение данной проблемы возможно лишь на основе изучения патогенетических механизмов сочетания БОС и TJI. Данные единичных исследований с использованием рекомендаций GOLD для купирования БОС показали возможность повышения результатов лечения пациентов TJI (Степанян И. Э. и соавт., 2004; Шмелев Е. И., Куклина Г. М., 2004, 2005). Однако широкого распространения в практике фтизиатрической службы современные стандарты лечения бронхиальной обструкции не получили.
Данные исследователей (Мамедбеков Э. Н., 2001; Мохначевская А.И., 2005; Ждакаев М. С., 2006; Габараев А. С., 2007) свидетельствуют о наличии у больных TJI с сопутствующей патологией бронхиального дерева выраженных изменений иммунитета. Актуальность использования в лечении TJI им- мунокоррекции общепризнана. Перспективным направлением в клинической медицине является применение цитокинов, одним из которых является реа- ферон (а-интерферон). Действие препарата как инициатора сбалансированной продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов показано при инфекционной патологии (Змызгова А. В., 1999; Кузнецов В. П., 1998; Малиновская В. В., 1999; 2етТМ. >!., 1998). Имеется единственное указание на использование реаферона (РФ) во фтизиатрической практике (Петренко Т. И., 2008). Данное исследование демонстрирует свойства препарата воздействовать на процессы репарации легочной ткани, что и явилось обоснованием применения РФ у пациентов ТЛ с БОС.
Согласно современным представлениям, развитие воспаления и иммунных расстройств при инфекционных заболеваниях сопровождается метаболическими дисфункциями, а также сопряженной с ними интенсификацией свободнорадикального окисления липидов биологических мембран (Гаври- шева Н. А., Антонова Т. В., 1999; Шепелев А. П. и соавт., 2000; Кондра- шова М. Н. и соавт., 2001; Каминская Г. О. и соавт., 2006; Старостен- ко Е. В., Борисов С. Е., 2007). В связи с этим, наряду с этиотропной химиотерапией, специалисты придают большое значение адьювантным патогенетическим средствам, корректирующим неблагоприятные метаболические сдвиги в очаге поражения, окружающих тканях, а также жизненно важных органах и системах организма.
В последние годы в клинической практике, в терапии инфекционной патологии (описторхозно-боррелиозных микст-заболеваний) успешно применяется препарат янтарь-антитокс (ЯНТ), содержащий в качестве действующего вещества митохондриальный субстрат — янтарную кислоту (Хаза- нов В. А., 2002, 2004; Лукашова Л. В., 2006). Механизм действия ЯНТ связан с поддержанием активности сукцинатдегидрогеназы, предупреждением снижения скорости либо разобщения окислительного фосфорилирования. Янтарь-антитокс оказывает антиоксидантное действие, что и явилось основанием изучения возможности использования препарата во фтизиатрической клинике.
Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования, посвященного важным вопросам диагностики и лечения пациентов ТЛ с сопутствующим БОС.
Цель исследования. Оптимизация ранней диагностики бронхообст- рукции, оценка ее клинического значения и разработка патогенетически обоснованной терапевтической тактики ведения больных туберкулезом легких с нарушениями бронхиальной проходимости.
Задачи исследования:
Разработать информативную диагностическую программу для выявления бронхиальной обструкции у больных туберкулезом легких. Изучить взаимосвязь выраженности бронхиальной обструкции с клиническими проявлениями туберкулеза органов дыхания.
Определить информативность доклинических функциональных маркеров бронхиальной обструкции и установить диагностические критерии начальных обструктивных нарушений у больных туберкулезом легких.
Установить диагностическую значимость использования комплекса методов (форсированных осцилляций, спирографии, регистрации кривой поток-объем форсированного выдоха) в изучении реакции бронхов у пациентов туберкулезом легких при проведении бронхолитической пробы.
Выявить и оценить влияние ведущих специфических и неспецифических факторов на развитие БОС у пациентов туберкулезом органов дыхания.
Охарактеризовать сопряженность клинико-рентгенологической динамики туберкулезного процесса с характером изменений бронхиальной проходимости, показателей вязкостного дыхательного сопротивления.
Разработать варианты лечебной программы с использованием бронхолитической терапии, интерферонотерапии, антиоксидантного лечения и оценить их эффективность у пациентов туберкулезом легких с сопутствующим бронхообструктивным синдромом.
Научная новизна
Показано, что разработанная диагностическая программа повышает на 20 % частоту выявления ранней обструкции бронхов у больных ТЛ. Установлены клинические и функциональные признаки начальной бронхиальной обструкции у пациентов ТЛ: повышение вязкостного дыхательного сопротивления и/или частотная зависимость вязкостного дыхательного сопротивления при неизмененных показателях спирографии и регистрации кривой поток- объем форсированного выдоха.
Разработанный способ диагностики бронхоспазма у больных ТЛ улучшает выявление обратимости обструктивных нарушений на 28,3 % (патент на изобретение № 2229834 от 20.01.2004). Показана высокая информативность показателей вязкостного дыхательного сопротивления в прогнозировании течения ТЛ.
Выявлен ряд важных особенностей формирования обструктивных нарушений при туберкулезном процессе: а) начальная обструкция бронхов, одним из ведущих патогенетических механизмов которой является бронхос- пазм, носит преимущественно обратимый (по данным проведения бронхоли- тической пробы) и устранимый (в процессе лечения) характер; б) обструкция бронхов значительной степени выраженности, в патогенезе которой ведущим является сочетание обратимых и необратимых механизмов бронхиальной обструкции, преимущественно сопровождается изменением вязкостного дыхательного сопротивления и носит неустранимый характер.
Установлены факторы, ассоциированные с выявлением бронхообст- руктивного синдрома у больных ТЛ. Показано, что на развитие и степень выраженности обструктивных нарушений при туберкулезном процессе оказывают сочетанное действие специфические и неспецифические факторы (продолжительность заболевания, распространенность процесса, характер деструктивных изменений, специфический и неспецифический эндобронхит, «интенсивное» курение).
Впервые для лечения пациентов ТЛ с сопутствующим БОС разработана иммунотерапия рекомбинантным а-интерфероном (реафероном) и обоснована необходимость ее использования (патент на изобретение №2228197 от 10.05.2004). Иммуномодулирующее, противовоспалительное и репаративное действие реаферона проявилось в коррекции иммунного дисбаланса (в 60 % случаев), увеличении частоты закрытия полостей распада (на 26,3 %), нормализации вентиляционной функции легких (в 35,7 %) и сокращении сроков восстановления показателей гемограммы.
Впервые в комплексном лечении больных ТЛ использован препарат янтарь-антитокс (патент на изобретение № 2243776 от 10.01.2005). Показано, что в группе пациентов ТЛ с БОС, получавших янтарь-антитокс, было больше больных, достигших на стационарном этапе прекращения бактериовыде- ления и закрытия полостей распада. Включение янтарь-антитокса в разработанную базисную лечебную программу способствовало коррекции проокси- дантно-антиоксидантного дисбаланса, ограничивало развитие гепатотоксиче- ского действия противотуберкулезных препаратов, привело к нормализации показателей ВДС (в 27,5 % случаев) и к сокращению сроков восстановления показателей гемограммы.
Для пациентов туберкулезом легких с БОС разработана тактика ведения, включающая диагностическую программу и патогенетически обоснованные индивидуализированные варианты лечения.
Теоретическая и практическая значимость
Материалы исследования расширяют существующие представления об особенностях БОС у больных туберкулезом органов дыхания: одним из ведущих патогенетических механизмов обструкции бронхов на ранней стадии ее развития является бронхоспазм, роль которого утрачивается при формировании значительно выраженной бронхообструкции. Показано негативное взаимно потенцирующее воздействие специфических и неспецифических факторов на развитие бронхиальной обструкции при туберкулезном процессе. Отмечена важность индивидуализированной этиопатогенетической терапии как фактора восстановления нарушений дыхательной функции у пациентов с туберкулезным поражением легких.
Впервые создана система оценки функции внешнего дыхания и брон- холитической пробы у больных ТЛ при использовании комплекса методов (форсированных осцилляций, спирографии, регистрация кривой поток-объем форсированного выдоха). Применение диагностической программы, включающей разработанный опросник основных респираторных симптомов и комплекс методов исследования ФВД, алгоритмов диагностики и лечения позволяет своевременно выявить бронхиальную обструкцию у пациентов ТЛ, уточнить клинико-функциональный диагноз и индивидуализировать как диагностические мероприятия, так и бронхолитическую терапию.
Полученные данные о патогенетической значимости бронхообструк- ции, иммунного и прооксидантно-антиоксидантного дисбалансов явились основой для разработки вариантов лечения больных ТЛ с БОС. Применение трансректальной иммунотерапии реафероном в интермиттирующем режиме позволяет предотвратить побочные противовоспалительные эффекты препарата, способствует коррекции иммунного дисбаланса и улучшает результаты лечения пациентов ТЛ с БОС. Включение янтаря-антитокса в программу лечения приводит к коррекции прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса и обеспечивает позитивный клинический эффект у пациентов ТЛ с нарушениями бронхиальной проходимости. Данные проведенного исследования позволяют рекомендовать реаферон и янтарь-антитокс к практическому применению у больных ТЛ с БОС.
Осуществление дифференцированного подхода к использованию методов патогенетического воздействия в сформированной базисной лечебной программе позволит повысить результаты терапии больных ТЛ с сопутствующим БОС. Применение разработанных диагностической и лечебных программ (3 патента на изобретение) в практическом здравоохранении будет способствовать решению актуальной проблемы — оптимизации диагностики и лечения пациентов ТЛ с сопутствующим БОС.
Положения, выносимые на защиту:
6. Включение янтаря-антитокса в базисную программу лечения больных туберкулезом легких с БОС обеспечивает позитивный клинический эффект, позволяет улучшить показатели вязкостного дыхательного сопротивления, нивелировать гепатотоксическое действие противотуберкулезных препаратов, приводит к коррекции прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на Российском съезде фтизиатров (1997, 2003, 2007), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1996, 2001, 2002, 2003), научной конференции Новосибирского НИИ туберкулеза (1998, 2006, 2008), Юбилейной сессии «80-летие Центрального НИИ туберкулеза РАМН. 75 лет со дня рождения академика РАМН А. Г. Хоменко» (Москва, 2001), научно-практической конференции «Инновации в охране здоровья людей» (Новосибирск, 2001), II научной конференции с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 2002), Международной конференции «Туберкулез — старая проблема в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Туберкулез. Проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Санкт-Петербург, 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), I конгрессе фтизиатров Казахстана (Алматы, 2004), научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» (Санкт-Петербург, 2005).
Внедрение результатов исследования
Разработанная тактика ведения больных ТЛ с сопутствующим БОС внедрена в практику работы отделения функциональной диагностики, клиник Новосибирского НИИ туберкулеза, стационара областного противотуберкулезного диспансера Читинской области (г. Чита) и дневного стационара Томского областного противотуберкулезного диспансера (г. Томск). Результаты научной работы вошли в материалы, представленные НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН (г. Томск) в Росздравнадзор на регистрацию в Российской Федерации лекарственного средства янтарь-антитокса. Материалы диссертации, диагностическая и лечебная программы для больных ТЛ с БОС используются в практике обучения студентов, врачей- фтизиатров кафедр фтизиопульмонологии и туберкулеза факультета повышения квалификации Новосибирского государственного медицинского университета.
Результаты проведенного исследования представлены в пособии для врачей «Диагностика бронхообструкции путем определения вязкостного дыхательного сопротивления методом форсированных осцилляций» (2000) и аналитическом обзоре «Нарушения функции внешнего дыхания у больных туберкулезом легких» (2001). Материалы исследования были использованы в пособии для врачей «Метод форсированных осцилляций в оценке бронхоли- тической пробы у больных туберкулезом легких» (2003), в методических рекомендациях «Диагностика нарушений бронхиальной проходимости у больных туберкулезом легких методом форсированных осцилляций» (2004) и в медицинской технологии «Метод форсированных осцилляций в выявлении начальной бронхиальной обструкции у больных туберкулезом легких» (2008). Получено 3 патента на изобретение.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 40 работ, из них 10 в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для публикации основных научных результатов диссертации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 333 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы, включает 414 источника (291 отечественных и 123 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 109 таблицами и 18 рисунками.
