Введение к работе
Актуальность проблемы, Синдром нарушенного кишечного всасывания остается одним из наиболее сложных и трудных разделов клинической гастроэнтерологии. Значимость заболеваний с синдромом мальабсорбции (СМА) определяется тем, что они являются хроническими, отличаются склонностью к рецидивированию с формированием тяжелых расстройств обмена веществ, вызывают сложные сопряженные нарушения функций всей системы пищеварения, что оказывает отрицательное влияние на рост и развитие ребенка, приводит к ранней инвалидизации (Изачик Ю А , 1991, Мухина ЮГ, 1993, 2002, Баранов А.А., Климанская ЕВ, 1999, Рославцева Е.А. с соавт , 2004; Ревнова М О., 2005, Лаврова Т.Е., 2004, 2006, Аверкина Н.А, 2007; Парфенов А.И., 2007; Cook Н.В. et al, 2000, Fasano A , 2006; Greco L, 1996, Каширская НЮ., 2001; Капранов Н.И, Каширская Н.Ю., 2005, Sinaasappel М. et al, 2002)
Наиболее частыми болезнями, протекающими с синдромом нарушенного кишечного всасывания, требующими дифференциальной диагностики у детей являются целиакия, муковисцидоз и хронический энтерит. Первые две нозологии имеют доказанную генетически-обусловленную природу, последняя - приобретенную Предполагаемая распространенность в Российской Федерации целиакии составляет 1'ЮОО (Бельмер С В. с соавт., 2004), а частота рождения детей с муковисцидозом -от 1:2500 до 1.10000 новорожденных (Капранов Н И, 2007) В структуре всех заболеваний органов пищеварения у детей на долю приобретенной полиэтиологической патологии тонкой кишки, объединенной понятием «хронический энтерит» (Корниенко Е.А, Шабалов Н П, 2000), падает до 27%(ПайковВЛ, 1998)
В последние годы благодаря расширению представлений о физиологии процессов пищеварения и всасывания пищевых веществ, внедрению современных морфологических, аллерго-иммунологических, биохимических и генетических тестов значительно углубились знания о патологической сущности заболеваний с синдромом мальабсорбции. В то же время, приходится признать, что многие стороны неблагоприятного воздействия нарушенного кишечного всасывания на организм ребенка до настоящего времени окончательно не изучены.
Мало уделяется внимания особенностям течения заболеваний, хотя современный врач в своей практической работе все чаще сталкивается с проблемой нетипичности проявлений болезней (Еремина Е Ю, Ткаченко ЕЙ, 2003) Анализ клинико-лабораторных характеристик больных в процессе динамического наблюдения зачастую носит обобщенный характер и четко не учитывает влияния таких постоянно действующих патогенетических факторов как степень выполнения диетологических рекомендаций, что особенно важно при целиакии и хроническом энтерите.
При заболеваниях с синдромом мальабсорбции требуют дальнейшего изучения и осмысления многочисленные функциональные, структурные, метаболические, иммунологические и другие изменения, что наиболее
плодотворно, если рассматривать их в едином методическом и комплексном подходе через призму целостного организма, его адаптивного потенциала. Такую возможность дает применение системного подхода, а также положений теории функциональных систем (Анохин П.К., 1975, Аболенская А.В., 1996; Судаков К В , 1999).
В обеспечении нормальной жизнедеятельности организма определяющая роль принадлежит поддержанию постоянства его внутренней среды, структурного гомеостаза, в которых участвуют многочисленные барьерно-защитные звенья местного, органно-тканевого и общего (организменного) уровня. Включение тех или иных звеньев происходит по принципу взаимодействия во имя достижения полезного приспособительного для организма результата, что можно охарактеризовать как гомеостатическую функциональную систему защиты
В патогенезе целиакии, муковисцидоза, хронического энтерита недостаточно раскрыты особенности структурных основ защитного барьера пищеварительного тракта, а также характер местных иммунных и неспецифических факторов защиты. Не определена роль изменений желчеобразования и желчевыделения в нарушениях защитного барьера желудочно-кишечного тракта у детей при болезнях с синдромом мальабсорбции, несмотря на частую вовлеченность в патологический процесс гепатобилиарной системы Требует изучения при болезнях с синдромом мальабсорбции роль общего биохимического звена защиты, в частности ферментов первой и второй фазы биотрансформации с участием прямых и непрямых антиоксидантов. Заслуживает внимание вопрос об особенностях характера системного иммунитета и неспецифической естественной резистентности - нейтрофильном фагоцитозе, лизоцимной активности при мальабсорбционной патологии у детей В лечебной тактике заболеваний, протекающих с синдромом нарушенного кишечного всасывания, мало учитываются наличие и особенности хронической эндогенной интоксикации. Этим можно объяснить недостаточную эффективность проводимой терапии, поскольку известно, что эндогенная интоксикация обладает выраженным отрицательным влиянием на течение болезни и во многом определяет развитие полиорганной недостаточности.
Можно полагать, что методология лечения больных, включающая
восстановление системы защиты, значительно повышает его
эффективность. Ранее такой подход к исследованию целиакии, хронического энтерита и муковисцидоза у детей не применялся.
Вышеизложенное определяет актуальность проведенных научных исследований, которые позволяют с новых патогенетических позиций оценить причины рецидивирующего течения и прогрессирования заболеваний, протекающих с синдромом мальабсорбции, а также модифицировать терапевтическую тактику с учетом нарушений функциональной системы защиты с целенаправленной коррекцией звеньев, обеспечивающих сопротивляемость к действию повреждающих факторов
Цель исследования; Совершенствование диагностики и лечения заболеваний с синдромом мальабсорбции у детей на основе установления клинико-патогенетического значения нарушений функциональной системы защиты организма
Задачи исследования: 1. Определить клинические особенности течения болезней с синдромом
мальабсорбции, в том числе целиакии у детей, на современном этапе 2 Установить роль нарушений барьерной функции пищеварительного тракта при заболеваниях с синдромом мальабсорбции - снижения протективного резерва интестинальной слизистой оболочки, местных иммунных и неспецифических факторов защиты, изменений желчеобразования и желчевыделения
Выявить особенности системных изменений биохимических и иммунных звеньев защиты организма при различных нозологических формах синдрома мальабсорбции и их вариантах течения Разработать диагностические и прогностические критерии тяжести синдрома мальабсорбции.
Дать комплексную оценку и определить значимость основных маркеров эндогенной интоксикации у больных с различными нозологическими формами синдрома мальабсорбции и их вариантами течения.
5 Разработать программу дифференциальной диагностики целиакии, хронического энтерита, муковисцидоза и обосновать принципы терапии.
Научная новизна работы: Определены особенности течения у детей наиболее распространенных заболеваний, протекающих с синдромом мальабсорбции, в том числе целиакии, в современных условиях Впервые патогенетически обоснована целесообразность выделения периода ранней (до года после обострения) и поздней (более года после обострения) ремиссии целиакии
Впервые в педиатрии разработана информативная программа оптимизации дифференциальной диагностики целиакии, хронического энтерита и муковисцидоза.
Получены новые данные о взаимосвязи течения данных болезней у детей с изменением состояния тканевого, местного и общего уровня защитной системы организма, характером лечебно-профилактических мероприятий.
При целиакии, хроническом энтерите и муковисцидозе установлены морфофункциональные признаки нарушения целостности эпителиального и соединительнотканного защитного интестинального барьера, определяемых выраженностью и частотой дистрофических, атрофических, воспалительно-иммунных и местных протекционных изменений, которые зависят от нозологии, формы, тяжести, периода болезни, соблюдения патогенетически-обоснованной диетотерапии
Получены приоритетные данные об особенностях расстройства внешнесекреторной функции печени, развитии билиарной недостаточности, отклонениях процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в
гепатобилиарной системе у детей при заболеваниях с синдромом мальабсорбции, сопровождаемых широким спектром отрицательного воздействия, в том числе на состояние интестинальной слизистой оболочки (выраженность атрофических, воспалительных изменений)
Доказана важная роль в патогенезе рассматриваемых заболеваний нарушений секреторного иммунитета, местной неспецифической защиты, их связь с возрастом больных, характером течения патологического процесса.
Выявлены закономерности и особенности развития эндогенной интоксикации при целиакии, хроническом энтерите и муковисцидозе, характеризующие глубокие сдвиги в гомеостазе, связанные с клиническими особенностями заболеваний, структурными изменениями слизистой оболочки тонкой кишки, пролонгируемые билиарными нарушениями
Впервые у детей с целиакией, хроническим энтеритом и
муковисцидозом установлены выраженные нарушения процессов первой и
второй фаз детоксикации, ПОЛ, ферментных и неферментных (в том числе с
участием эссенциальных микроэлементов) компонентов антиоксидантной
защиты, мембранопатологические изменения, тесно сопряженные с уровнем
эндогенной интоксикации, степень и частота встречаемости которых
определяются характером заболевания, его тяжестью, длительностью,
морфологическими характеристиками патологического процесса в
интестинальной слизистой оболочке - активностью воспаления,
дистрофически-атрофическими сдвигами, снижением ее протективных
свойств. Доказано, что напряженность процессов детоксикации в редокс-
системе глутатиона с разнонаправленными отклонениями
глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы, а также угнетение фермента детоксикации активных форм кислорода - супероксиддисмутазы связано с характером патологического процесса при заболеваниях с синдромом мальабсорбции, что легло в основу разработки двух диагностических способов оценки степени тяжести и прогнозирования течения целиакии и хронического энтерита, защищенных патентами на изобретение.
Получены новые данные о том, что у детей с целиакией, хроническим энтеритом и муковисцидозом имеют место выраженные сочетанные нарушения в иммунной защите на системном уровне со стороны клеточного, гуморального иммунитета, неспецифического звена - нейтрофильного фагоцитоза с изменением реактивных свойств нейтрофилов, лизоцимной активности, которые коррелировали с фазой, формой, тяжестью и давностью заболевания, строгостью соблюдения диеты, а также уровнем эндогенной интоксикации и другими метаболическими сдвигами в организме, в частности процессами ПОЛ, антиоксидантной активности, биоэлементным гомеостазом
При заболеваниях с синдромом мальабсорбции дано патогенетическое обоснование программы лечебно-профилактических мероприятий с коррекцией нарушений системы защиты организма и доказана высокая клинико-метаболическая и иммунологическая эффективность использования в ней средств полимодального действия- вобензима, галстены и урсосана
Впервые установлено, что в спектр позитивного влияния препаратов вобензим и галстена входят, оптимизация процессов биотрансформации, нормализация ПОЛ, повышение барьерных свойств слизистых оболочек пищеварительного тракта, способствующих стабилизации патологического процесса в 1,5 раза чаще, чем на базис-терапии
Практическая значимость работы: Доказана целесообразность выделения у детей с целиакией периодов ранней и поздней ремиссии, а также типичной и атипичной формы, отличающихся состоянием системы защиты и в связи с чем требующих дифференцированного подхода к лечению.
Создана и предложена для практического применения диагностическая программа в виде таблицы коэффициентов клинических и параклинических признаков, помогающая своевременно дифференцировать целиакию, хронический энтерит, муковисцидоз
Разработаны и предложены практическому здравоохранению информативные показатели диагностики и прогнозирования течения целиакии и хронического энтерита по характеристикам антиоксидантного и детоксикационного процессов, защищенных двумя авторскими свидетельствовами
Разработаны информативные критерии эффективности проводимой терапии и прогноза течения при глютеновой энтеропатии по показателям морфофункционального состояния интестинального барьера, основанные на определении высоты ворсинок и их покровного эпителия, уровня его инфильтрации межэпителиальными лимфоцитами (МЭЛ), эозинофилами (МЭЭ), нейтрофилами (МЭН), глубины крипт, выраженности клеточной плотности инфильтрата стромы, числа бокаловидных клеток и клеток Панета, объективно отражающих влияние на них факторов повреждения и, прежде всего, различных уровней пищевого глютена.
Параметры накопления субстратов эндогенной интоксикации в крови у детей с целиакией и хроническим энтеритом (олигопептиды эритроцитов, плазмы, индекс интоксикации крови) могут быть использованы как маркеры тяжести состояния, адекватности проведения терапии на этапах медицинского наблюдения
Научно обоснована и разработана лечебно-профилактическая программа эффективного воздействия по устранению патогенетических нарушений звеньев системы защиты организма при синдроме мальабсорбции с использованием средств поливалентного действия - вобензима, галстены, урсосана, что способствует в 2-3 раза чаще по сравнению со стандартной терапией предупреждению рецидивирования и формирования тяжелых форм заболеваний, повышает качество жизни у 90%-95% больных детей, сокращает число дней по листам нетрудоспособности у родителей
Основные положения, выносимые на защиту:
1 При целиакии, хроническом энтерите и муковисцидозе у детей нарушения морфофункционального состояния слизистой оболочки тонкой
кишки, процессов желчеобразования и желчевыделения, изменения специфических и неспецифических факторов местной защиты определяют снижение барьерных свойств пищеварительного тракта, которые тесно сопряжены с нозологией, периодом, формой, тяжестью заболевания, возрастом больных, соблюдением патогенетически обоснованной диеты
2, Течение целиакии, хронического энтерита, муковисцидоза у детей тесно связано с состоянием метаболической и иммунологической защиты организма. Нарушения первой и второй фаз биотрансформации, антиоксидантной защиты, клеточного и гуморального иммунитета, функционального состояния нейтрофилов, особенности ПОЛ и эндогенной интоксикации зависят от периода, формы, тяжести, давности заболевания, возраста больных, морфофункционального состояния интестинальной слизистой оболочки, строгости выполнения диетологических рекомендаций
3 Использование в лечебных программах у больных целиакией, хроническим энтеритом и муковисцидозом препаратов, способствующих повышению барьерной функции пищеварительного тракта, метаболического и иммунного статуса, снижающих уровень интоксикации (вобензима, галстены, урсосана) повышает эффективность терапии в 1,5-2 раза.
Внедрение и апробация результатов работы. Результаты работы, основные научные положения и выводы, разработанные критерии, схема дифференциальной диагностики целиакии с хроническим энтеритом и муковисцидозом и лечебно-профилактическая программа для детей с болезнями, протекающими с синдромом мальабсорбции, внедрены в клиниках Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии Росмедтехнологий, детской областной клинической больницы г. Нижнего Новгорода, на базе государственного Казанского медицинского университета, Уральской государственной медицинской академии, лечебно-профилактических учреждений городов Российской Федерации - Саратова, Чебоксар, Жуковска, Челябинска
Основные материалы работы отражены в 5 методических рекомендациях и инструктивно-методических указаниях, 3 пособиях для врачей, представлены в 74 печатных работах в журналах, сборниках, материалах и тезисах симпозиумов, конгрессов, съездов и конференций, 1 монографии и справочнике по детской гастроэнтерологии, Проекте рабочего протокола диагностики и лечения целиакии у детей, принятого на XXI Конгрессе детских гастроэнтерологов России (Москва, 2004 г.) По результатам работы имеются 3 патента. «Способ оценки степени тяжести синдрома мальабсорбции у детей» (№ 2154275 от 10 августа 2000 г), «Способ прогнозирования течения целиакии и хронического энтерита у детей» (№ 2185625 от 20 июля 2002 г.), «Средство для лечения диареи у детей с хроническими заболеваниями тонкой кишки» (№ 2138278 от 27 сентября 1999 г.)
Материалы диссертации обсуждены и одобрены на Республиканской научно-практической конференции «Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов
пищеварения у детей» (Н. Новгород, 1994), Республиканском рабочем совещании главных специалистов по детскому питанию «Лечебное питание» (Н Новгород, 1991); V Международном симпозиуме «Пищевая непереносимость у детей» (Москва, 1996); 2-ом Конгрессе педиатров России «Болезни органов пищеварения у детей Питание здорового и больного ребенка» (Москва - Н. Новгород, 1996); Второй Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1996); 1-ом Российском Конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание в гастроэнтерологии» (Москва, 1996), Симпозиуме по муковисцидозу «Муковисцидоз-97» (Москва, 1997), IV-ом Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997); Конференции «Нарушения микробиоценоза кишечника у детей клинические аспекты и вопросы рациональной терапии» (Н Новгород, 1999), Шестой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2000), XXVII научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии «Гастроэнтерология на рубеже нового тысячелетия» (Москва, 2000); XXVIII Научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва, 2001), Научно-практической конференции «Муковисцидоз Организация обследования и наблюдения больных муковисцидозом» (Н Новгород, 2003); Первом Всероссийском конгрессе «Медицина детям» в рамках программы IV Международного медицинского форума «Человек и здоровье» (Н. Новгород, 2003); 6-ом Национальном Конгрессе по муковисцидозу в рамках 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003), XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России (Москва, 2004); 7-ом Национальном конгрессе по муковисцидозу (Воронеж, 2005), 2-ой Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых» (Нижний Новгород, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее» (Н Новгород, 2007)
Результаты работы используются при постдипломной подготовке врачей-педиатров на Республиканских курсах по гастроэнтерологии на базе Республиканского гастроэнтерологического центра (Н. Новгород) и выездных семинарах. Барнаул 1991, Иркутск 1994, Абакан 1996, Вологда 1996, Краснодар 2003, Сочи 2003), при обучении клинических ординаторов и аспирантов
Диагностическая и лечебно-профилактическая программы, способы оценки тяжести и прогноза заболеваний, протекающих с синдромом мальабсорбции, рекомендованы в работу детских поликлиник, соматических, гастроэнтерологических стационаров и центров.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 5 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы; иллюстрирована 99
