Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Часто болеющие дети (обзор литературы) 10
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Клиническая характеристика больных 39
2.2. Методы исследования 47
Глава 3. Анализ распространенности ОРИ у детей мегаполисов 55
3.1. Анализ распространенности ОРИ у детей мегаполисов по отчетам Министерства Здравоохранения 55
3.2. Анализ распространенности ОРИ у детей мегаполисов по структуре вызовов СМП 58
3.3. Анализ распространенности ОРИ у детей мегаполисов по опросникам родителей 70
Глава 4. Цитокиновыи статус детей мегаполисов и его динамика при проведении иммуномодулирующей терапии 77
4.1. Цитокиновыи статус детей мегаполисов 77
4.2. Динамика цитокинового статуса при проведении иммуномодулирующей терапии 80
4.3. Клиническая эффективность терапии ОРИ с включением в комплексную терапию бактериальных вакцин местного действия 82
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 87
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список литературы
- Методы исследования
- Анализ распространенности ОРИ у детей мегаполисов по структуре вызовов СМП
- Динамика цитокинового статуса при проведении иммуномодулирующей терапии
- Клиническая эффективность терапии ОРИ с включением в комплексную терапию бактериальных вакцин местного действия
Методы исследования
По данным МЗ РФ, в 1999 году было зафиксировано 26 454 975 случаев острых инфекций верхних дыхательных путей и 6 055 029 случаев гриппа. В 2000 г. заболеваемость ОРИ, в России выросла на 12% по сравнению с предыдущим годом (4, 25). При этом заболеваемость в г. Москве (а Москва — это крупнейший мегаполис страны) превышает таковую по стране (для взрослого населения в 1,3 раза, для детского — в 1,4 раза), причем заболеваемость у детей в 2,3 раза выше, чем у взрослых (рис.1).
Следует помнить, что приведенные данные — это цифры «заболеваемости по обращаемости». Очевидно, что на практике реальные уровни заболеваемости ОРИ намного выше, поскольку часть заболевших официально не обращается за медицинской помощью в лечебные учреждения. Кроме того, достаточно сложно учесть случаи обострения хронических и рецидивирующих заболеваний респираторного тракта, пусковым механизмом которых являлась острая респираторная инфекция, но которые не регистрируются в официальных статистических отчетах по ОРИ.
Хочется особо подчеркнуть, что хотя определение ЧБД достаточно четкое, цифры распространенности частой заболеваемости также могут различаться очень сильно, что связано с изучаемой группой детей и методикой обследования. Сведения, получаемые из диспансерных карт (форма 30) детских поликлиник, обычно дают более низкие цифры распространенности (1-5%), чем получаемые при анкетировании родителей и, тем более, при сплошном осмотре детей, особенно посещающих ДДУ. Это связано с тем, что родители могут не обращаться к врачу с легкими ОРИ (об этом также сказано выше), забывать о них, тогда как в ДДУ они фиксируются достаточно полно (56, 74, 32).
В группу ЧБД нередко, по крайней мере, на первых этапах наблюдения, включают многих больных с определенными нозологическими формами, диагноз которых устанавливается позже при углубленном обследовании. После проведения такого обследования численность группы
ЧБД сокращается, иногда значительно. Так, в одном из исследований было показано, что из общего числа часто болеющих детей раннего возраста 80% был поставлен конкретный диагноз (75). Таким образом, ЧБД - не диагноз, а группа диспансерного наблюдения (53), у которых следует исключить следующие заболевания: - хроническую ЛОР-патологию (хронический тонзиллит, аденоидит); - бронхиальную астму, рецидивирующий и обструктивный бронхит, дермо-респираторный синдром (сочетание астмы с кожными проявлениями аллергии). На эти группы, по данным ряда авторов, приходится 80-90% ЧБД (32, 33,75).
С другой стороны, при анализе частоты вызовов Скорой помощи, было выявлено, что каждый третий «детский» вызов «03» в г. Москве осуществляется к ребенку с гриппом или ОРИ. Эти данные также весьма неутешительны, т.к. Скорую помощь можно рассмотреть как своего рода индикатор эффективности медицинской помощи населению. Доказано, что эффективность внедрения современного лечения и контролируемое течение той или иной болезни выражаются, прежде всего, в снижении обращаемости к «03» за неотложной помощью при обострении. Т.е. по снижению количества вызовов Скорой помощи по поводу обострения какой-либо болезни (гипертонических кризов или приступов бронхиальной астмы) можно сделать вывод о том, что на данном этапе развития медицинской науки и практики течение этой гипертонической болезни или астмы находится под полным врачебным контролем. А если количество вызовов «Скорой» по поводу кризов или астматических приступов за год исчисляется тысячами, это значит, что и лечение заболевания, и профилактика его обострений проводится очень слабо. В данном случае огромная обращаемость к Скорой помощи ярко свидетельствует о том, что профилактика гриппа и ОРИ недостаточна, во многом сомнительно и проводимое лечение уже начавшегося заболевания. Единственно, что следует подчеркнуть, что проблема ОРИ присуща не только отечественной медицине. Как написано в вышедшей в 2002 г. книге американских авторов, ОРИ - частая общая причина обращений за неотложной помощью, особенно в случае существовавшего у пациентов ранее заболевания органов дыхания (90). Следует упомянуть и о существенных социально-экономических аспектах острых респираторных инфекций. Так, по данным Ю.Б.Белоусова с соавторами (4), общественные потери из-за недополучения общественного продукта вследствие одного случая ОРИ, составляют в среднем 50 долларов США, а суммарные потери достигают 1,32%, что означает - в течение почти пяти дней в году Россия не производит валовой внутренний продукт.
Итак, неуклонный рост заболеваемости респираторными инфекциями, отмечаемый в ежегодных отчетах Минздрава России, обусловлен многими причинами. Отсутствием адекватной массовой иммунопрофилактики и иммунореабилитации, синтезом новых антибактериальных и противовоспалительных средств, которые, как это ни парадоксально, могут обусловить формирование хронизации и рецидивирования инфекционного процесса и резистентности возбудителей. Тем более что иммунная система слизистых, «отвечающая» за защиту от возбудителей, испытывает все возрастающие негативные влияния (в частности, экологической обстановки, 80).
Анализ распространенности ОРИ у детей мегаполисов по структуре вызовов СМП
Рибомунил, выпускаемый в таблетках или пакетиках для приготовления растворов, содержит рибосомы K.pneumoniae, D.pneumoniae, S.pyogenes, H.ifluenzae и протеогликаны мембранной части K.pneumoniae. Клиническая эффективность препарата обусловлена сочетанием свойств пероральной вакцины и неспецифического иммунокорректора. Показаниями для его применения являются профилактика рецидивирующих инфекций ЛОР-органов и респираторного тракта (отиты, синуситы, риниты, фарингиты, тонзиллиты, бронхиты, трахеиты, пневмонии, бронхиальная астма). Препарат, являясь рибосомально-протеогликановым комплексом из наиболее распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей, относится к стимуляторам специфического и неспецифического иммунитета. Эффект вакцины обусловлен тем, что при попадании в организм входящих в состав Рибомунила рибосомальных антигенов, идентичных поверхностным антигенам возбудителей, вырабатываются специфические антитела к этим возбудителям. А мембранные протеогликаны клебсиеллы стимулируют неспецифический иммунитет (усиление фагоцитарной активности макрофагов и полинуклеарных лимфоцитов, повышение факторов неспецифической резистентности). Рибомунил стимулирует также функции Т и В лимфоцитов, продукцию сывороточных и секреторных Igg, цитокинов (ИЛ 1 и ИФН у).
Клиническая и иммунологическая эффективность бактериальных иммуномодуляторов или бактериальных вакцин.
Клинико-иммунологическая эффективность терапии ИРС 19 и Имудона изучена в значительном количестве исследований. Определение эффективности ИРС 19 у больных рецидивирующими респираторными заболеваниями проводили Караулов А.В. и соавторы (28). Авторы отметили, что у 86% детей, получавших ИРС 19, частота заболеваемости снизилась в 2,4 раза (р 0,001), течение болезни стало легче, эпизоды ОРИ короче, не требовалось назначения противомикробных препаратов. Иммунологические изменения выражались в увеличении относительного и абсолютного содержания CD4+ Т лимфоцитов, уровня slgA и повышении фагоцитарной активности нейтрофилов. Шмелева Н.И. и др (86) применяли ИРС 19 в лечении острых инфекций верхних дыхательных путей у детей. Было показано, что включение препарата с первых дней заболевания способствовало более быстрому регрессу клинических симптомов и ускорению выздоровления. Ни в одном случае не наблюдалось ухудшения течения заболевания и не требовалось добавление антибиотиков. В исследовании М.Р.Богомильского и соавторов (6,7) получены доказательства того, что механизм действия ИРС 19 реализуется на уровне системы местного иммунитета респираторного тракта (повышение уровня IgA в слюне), что позволяет отнести препарат к топическим лекарственным средствам, и повышает его безопасность. Профилактический эффект препарата проявляется в снижении частоты и длительности обострений инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Иммунологические изменения выражаются в повышении количества CD4+ клеток, уровней IgG и IgA в слюне. О выраженном не только лечебном, но и профилактическом действии препарата при терапии острых заболеваний верхних дыхательных путей у детей, предупреждающем развитие осложнений или облегчающем их течение или предотвращающем развитие повторных инфекций, пишут Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И. и др. (5, 8, 9). Это подтверждается работами Лучихина Л.А. и соавторов (40,41), Полевщикова А.В. и соавторов (59), Гунчикова М.В. и соавторов (16), получивших сходные результаты при применении ИРС 19 у взрослых пациентов, и T.Piotrowska et al. (104) и Кладовой О.В. с соавторами (27) при лечении детей с аллергическими и бронхолегочными заболеваниями. Сходные результаты клинико-иммунологической эффективности Имудона у длительно и часто болеющих детей и детей с хейлитом приводятся в исследовании Марковой Т.М. и Чувирова Д.Г. (46,47,48), зафиксировавших снижение частоты ОРИ в 2 раза, обострений хронического фарингита в 2,5 раза, уменьшении потребности в назначении антибактериальных средств, достоверное увеличение содержания в крови slgA и ИФН у (5), и Т.С.Лепешковой и соавторов (39), показавших высокую клиническую эффективность монотерапии Имудоном (87,5%), отсутствие ОРИ, повышение уровня лизоцима и секреторного IgA в слюне.
Мета-анализ результатов клинических испытаний рибосомальной вакцины Рибомунил в профилактике респираторных инфекций проведен P.Boyle et al. (97). Несмотря на неоднородное количество данных и небольшой размер выборки в некоторых исследованиях, авторы пришли к заключению, что у пациентов с частыми респираторными инфекциями рибосомальная вакцина по сравнению с плацебо существенно снижает количество респираторных инфекций и число курсов антибактериальной терапии. Данное исследование является убедительной и объективной демонстрацией эффективности рибосомальной вакцины в уменьшении числа ЛОР-инфекций у детей и взрослых. Об эффективности лечения детей с бронхиальной астмой препаратом Рибомунил пишут Лебеденко А.А. и Шортаньев А.А. с соавторами (38). Применение рибомунила у детей с бронхиальной астмой позволило добиться достоверного снижения частоты ОРИ (с 6-8 до 2-3 раз в год) и урежения приступов астмы, что позволило снизить интенсивность базисной терапии, сократить приступный период и удлинить ремиссию болезни. На фоне лечения рибомунилом у больных отмечалось также повышение относительного количества Т лимфоцитов, IgA и IgG, фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, повышение исходно сниженных индекса Тиффно и РБТЛ на ФГА. Побочных действий препарата не отмечено. Кроме того, доказано, что использование рибомунила в качестве монотерапии, в комбинации с местным иммуномодулятором бактериального происхождения ИРС 19 (16,60,86) или с вакцинацией против гриппа субъединичной вакциной Инфлювак, позволяет существенно снизить заболеваемость детей рецидивирующими респираторными заболеваниями. Огромный опыт применения рибомунила в в российской педиатрической практике обобщен в изданном в 2002 году под эгидой Союза педиатров России пособии (55).
В исследовании эффективности иммуномодулирующей терапии у ЧБД, много лет проводимом в Научном центре здоровья детей, получены следующие результаты (51). В течение 3 лет, с сентября 2000 г. по октябрь 2003 г., профилактику и лечение рецидивирующих ОРИ проводили 300 часто болеющим детям в возрасте от 3 до 17 лет. Среди них было 54% детей с бронхиальной астмой, 11% - с атопическим дерматитом, 12% - с сочетанными кожными и респираторными проявлениями (дермо-респираторным синдромом), а также 26% часто болеющих детей без аллергической патологии. Диагноз пациентам выставлялся на основании комплексного обще-клинического, аллергологического и иммунологического обследования, по результатам которого назначалось лечение. Все больные были разбиты на 4 рандомизированные по полу, возрасту и заболеванию группы: 75 из них лечились традиционно (ингаляционные противовоспалительные и симптоматические средства, антигистаминные препараты, наружное лечение, санация носоглотки), без назначения иммуномодулирующих средств (группа А), а 25 — помимо медикаментозного комплекса получали бактериальную вакцину местного действия ИРС 19 (группа Б), системный иммуномодулятор Рибомунил - СИ (группа В) или комбинацию системного и местного иммунокорригирующего средства — ИРС 19 + СИ (рибомунил) (группа Г). Бактериальная вакцина ИРС 19 назначалась в течение первых 7-10 дней ОРИ 3-4 раза в сутки, в дальнейшем - по 1 введению в каждый носовой ход 2 раза в день в течение месяца, системный иммуномодулятор
Динамика цитокинового статуса при проведении иммуномодулирующей терапии
Анализируя полученные данные, мы отчетливо видим, что из общего числа вызовов по Москве, СМП чаще всего вызывают по поводу ОРИ (53,46%), из них к детям в 61,29% случаев. Госпитализации больных с ОРИ от общего числа госпитализаций по СМП составляют 79,58%. Наибольшее количество вызовов к детям приходятся по поводу неосложненных ОРИ (61,29%) и госпитализируются дети в 31,73% случаев. Стоит отметить, что вызовы к детям по поводу осложненных ОРИ, составляют всего 22,23%), тогда как госпитализируются дети в 63,85%) случаев из них. Стоит также отметить, что вызовы к детям по поводу ОРИ с обструктивными проявлениями составляют лишь 16,78% от общего числа вызовов (50725), а госпитализируются дети в 59,48% случаев из них. Следует отметить, что среди взрослого населения зарегистрированы госпитализации по поводу осложненного ОРИ в 66,65% случаев, несмотря на то, что вызовы составляют только 24,21%.
Таким образом, актуальность проблемы ОРИ для детского населения Москвы, подтверждаются и данными структуры вызовов СМП и госпитализаций по неотложным показаниям. При проведении анализа данных о частоте вызовов и госпитализаций по СМП в Москве в каждой возрастной группе по заболеваниям мы получаем следующие данные:
Дети до года: Общее количество вызовов за год составляет — 18 694. Число вызовов по поводу неосложненных ОРИ и гриппа составляет 17 397, из них госпитализировано 7 212 (41,45%); по поводу ОРИ с обструктивными проявлениями - 941, госпитализировано 767 (81,5%); по поводу осложненных ОРИ —356, госпитализировано 333 (93,53%) пациентов.
Таким образом, к детям до года СМП чаще выезжает по поводу ОРИ с обструктивными проявлениями, из них госпитализируются четыре пятых (81,5%) детей. Стоит отметить, что вызовы по поводу осложненных ОРИ, составляют всего 356 за год, но колоссальное количество из них заканчиваются госпитализацией (93,53%).
Число вызовов по поводу неосложненных ОРИ и гриппа составляет 11 260, из них госпитализировано 3 569 (31.69%); по поводу ОРИ с обструктивными проявлениями — 1 203, госпитализировано 579 (48.12%); по поводу осложненных ОРИ — 886, госпитализировано 805 (90.85%) детей, Подытоживая данные полученные в этой группе, мы видим, что наибольшее количество вызовов СМП связаны с не осложненными ОРИ (11 260), а госпитализируются все же дети с осложненными ОРИ (90,85%), т.е. практически все дети, вызывающие «03» по поводу
Общее количество вызовов за год составляет— 10 786. Число вызовов по поводу неосложненных ОРИ и гриппа составляет 8 948, из них госпитализировано 3 277 (36,62%); по поводу ОРИ с обструктивными проявлениями — 737, госпитализировано 79 (37,04%); по поводу осложненных ОРИ— 1 101, госпитализировано 972 (88,28%) детей.
В этой рассматриваемой группе вызовы СМП также связаны с не осложненными ОРИ (8 948), а госпитализации связаны с осложнениями острых респираторных инфекций -88,28% детей.
Если же выразить заболеваемость ОРИ и гриппом в пересчете на 1 000 детского населения г. Москвы, то получается 47,6%о.
Таким образом, анализируя полученные нами данные можно сделать вывод, что: - СМП в Москве чаще всего (в 53,5%) вызывают по поводу ОРИ; - из общего количества вызовов СМП по Москве вызовы к детям по поводу ОРИ, за 2003 год составляют 41,9%, а госпитализации 31,7%; - из общего количества вызовов СМП по Москве к детям 65,4% осуществляется по поводу ОРИ; - наибольшее количество вызовов к детям приходится на не осложненные ОРИ (78,2%) и госпитализируются дети в 31,7% случаев; - вызовы к детям по поводу ОРИ, с гнойно-воспалительными осложнениями составляют всего 12,9% всех вызовов, по поводу ОРИ, а госпитализируются дети в 63,9% случаев из них; - вызовы к детям по поводу ОРИ, с обструктивными проявлениями составляют 8,9% всех вызовов СМП, тогда как госпитализации 59,5% всех случаев; - при этом к маленьким пациентам в возрасте от года до 7 лет мчится более половины карет СМП Москвы - 55,0%, что соответствует общепринятым данным о том, что чаще ОРИ, болеют дети раннего и дошкольного возраста. Детей 1-7 лет чаще всего и госпитализируют (51,3% от всех направленных на стационарное лечение), при этом чаще госпитализируются пациенты с ОРИ с обструктивными проявлениями (86,4)% и гнойно-воспалительными осложнениями ОРИ ($1,2%); - однако в процентном отношении чаще всего госпитализируются - дети в возрасте до года (44,5% от всех вызвавших СМП по поводу неосложненных ОРИ, 81,5% всех вызовов по поводу ОРИ с обструктивными проявлениями и 93,5% - с гнойно-воспалительными осложнениями ОРИ; для детей в возрасте от 8 до 18 лет госпитализации связаны с осложненными ОРИ (90,9 и 88,3 % случаев).
Клиническая эффективность терапии ОРИ с включением в комплексную терапию бактериальных вакцин местного действия
Определение интерлейкинов 4 и 8, интерферона у проводили до и после иммуномодулирующего лечения. Интерлейкин 4 (ИЛ 4), интерлейкин 8 (ИЛ 8) и интерферон-гамма (ИФН у) определяли методом иммуноферментного анализа («ELISA») в сыворотке крови с использованием реактивов DioSource international (USA). Полученные данные при определении ИЛ 4, ИЛ 8, ИФН у в исследуемых группах сравнивались с показателями цитокинов у здоровых детей, полученными в лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики Научного центра здоровья детей РАМН (заведующая лабораторией - д.м.н., профессор Ботвиньева В.В.) и с показателями контрольной группы. Контрольную группу составили 12 практически здоровых детей изучаемого возраста (от 6 до 14 лет), которым на базе отделения стационарозамещающих технологий проводилась диспансеризация. Заборы крови производились для определения биохимических показателей и определения уровня иммуноглобулинов А, М, G по просьбе родителей и с согласия детей.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием компьютерной программы Microsoft Excel с расчетом среднего арифметического (среднего геометрического для IgE) значения (М) и стандартного отклонения (8). Достоверность различий между количественными показателями вычисляли с использованием критерия Стьюдента. Результаты считали статистически достоверными при р 0,05.
Нами проанализирована заболеваемость населения Российской Федерации и Республики Азербайджан ОРИ и гриппом за 10 лет. Цифры заболеваемости ОРИ и гриппом были взяты из общих статистических отчетов Министерств здравоохранения двух государств. Показано, что распространенность этой группы инфекционных болезней за последние 10 лет в РФ изменялась незначительно (рис. 1). В то же время в Азербайджане за период с 1991 по 2003 гг., динамика ОРИ, и гриппа не была однозначной. В 2002 г., например, отмечалось резкое снижение заболеваемости ОРИ и гриппом (рис. 2).
Однако эти цифры, по нашему мнению, свидетельствуют лишь о неадекватной регистрации данных, что подтверждается и результатами распространенности ОРИ и гриппа среди детей Азербайджана 0-14 лет (в пересчете на 100 000 детского населения), представленными на рисунке 4. Так, показатели заболевших в 2002 г. ОРИ детей было не только не меньше, чем в 2001 г., а даже больше. Таким образом, в пересчете на 100 000 детского населения заболеваемость ОРИ и гриппом в 2003 г. в РФ составила 76 677 случаев, в Республике Азербайджан 8200. Однако, о случаях с наиболее тяжелым течением будет свидетельствовать анализ вызовов Скорой медицинской помощи по поводу ОРИ. Следует отметить, что статистика вызовов «Скорой» по поводу определенной группы заболеваний является своеобразным индикатором эффективности организации медицинской помощи пациентам с данной патологией.
Итак, из общего количества выездов бригад СМП по Москве (к взрослым пациентам и детям) за 2003 год вызовы по поводу ОРИ, имели место в 227 228 случаях, во время которых госпитализировано 80 686 человек (35,5%). Причем из этого числа 95 215 вызовов было осуществлено к детям, что составляет 41,9%. Т.е. практически каждый второй вызов по поводу ОРИ был к ребенку (!). Госпитализировано при этом 36 509 (38,3%) детей (каждый третий ребенок), что от общего числа госпитализированных больных по Москве составляет значительно большую цифру — 45,2% (почти половину).
Если выделить из общего количества вызовов СМП к детям (145 523) число вызовов по поводу ОРИ (95 215), то оно составит 65,4% случаев.
Структура вызовов СМП в каждой возрастной группе выглядит следующим образом: - вызовы к детям до года составляют 18 694 (19,6%) случаев, госпитализировано 8 312 пациентов (44,5% от всех вызовов СМП в этой возрастной группе и 22,8% от всех госпитализированных детей), к детям от года до 7 лет - 52 386 (55,0%), госпитализировано 18 722 (35,7%),
В документации, заполняемой на вызовах СМП, ОРИ кодируются по разным шифрам. Так, на подстанциях г. Москвы выделяют ОРИ, острый бронхит и острый бронхиолит, острый фарингит, трахеит, ларингит, насморк, синусит, фронтит, грипп, обструктивный ларингит, ангину, обструктивный бронхит, бронхиальную астму (на фоне ОРИ) и пневмонию. Поэтому в дальнейшем мы анализировали отдельно цифры по: неосложненным ОРИ (собственно ОРИ, острый бронхит, ринит, фарингит, ларингит, трахеит и грипп); ОРИ с обструктивными проявлениями (стенозирующий ларингит, острый бронхиолит, обструктивный бронхит, бронхиальная астма); и ОРИ с гнойно-воспалительными осложнениями (ангина, гнойный синусит, гнойный фронтит, пневмонии), требующие назначения антибактериальной терапии.
Общее количество вызовов по поводу неосложненньгх ОРИ к детям составляет 74 468 (78,2% от всех вызовов по поводу ОРИ), в том числе госпитализировано детей — 23 636 человек (64,7%) от общего числа госпитализаций по поводу ОРИ).
Общее количество вызовов по поводу ОРИ с обструктивными проявлениями к детям составляет 8515 (8,9% от всех вызовов по поводу ОРИ), в том числе госпитализировано 5065 человек (13,9% от общего числа госпитализированных детей).
Похожие диссертации на Клинико-патогенетическое обоснование иммуномоделирующей терапии у часто болеющих детей мегаполисов
