Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные данные о взаимосвязи бронхиальной астмы и ЛОР-патологии в детском возрасте
1.1. Эпидемиология и влияние'инфекционного фактора на развитие бронхиальной астмы у детей 11
1.2. Патогенетические основы бронхиальной астмы 18
1.3. Механизмы формирования хронических очагов инфекции в носоглотке и их влияние на течение бронхиальной астмы в детском возрасте 24
1.4. Бактериальные иммунокорректоры: современная классификация, опыт применения Рузама 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Клинические методы исследования 37
2.2. Иммунологические методы исследования 40
2.3. Кожные пробы 42
2.4. Бактериологические методы исследования 43
2.5. Цитологические методы исследования 44
2.6. Другие методы исследования 44
2.7.Фармакоэкономический анализ эффективности препарата Рузам 44
2.8. Статистическая обработка данных 45
Глава 3. Клинико-иммунологическая характеристика бронхиальной астмы у детей с очагами инфекции в носоглотке
3.1. Клиническая характеристика детей с бронхиальной астмой и патологией ЛОР-органов 46
3.2. Преморбидный фон и факторы риска у детей с бронхиальной астмой и очагами инфекции в носоглотке 57
3.3. Иммунологические показатели у детей с бронхиальной астмой, ассоциированной с очагами инфекции в носоглотке 67
Глава 4. Эффективность фармакотерапии препаратом Рузам у детей с бронхиальной астмой и очагами инфекции в носоглотке
4.1. Клиническая эффективность и экономическая целесообразность применения иммуномодулятора Рузам 79
4.2. Динамика иммунного статуса у детей с бронхиальной астмой и очагами инфекции в носоглотке на фоне фармакотерапии препаратом Рузам 97
Заключение 114
Выводы 133
Практические рекомендации 134
Список литературы
- Патогенетические основы бронхиальной астмы
- Бактериальные иммунокорректоры: современная классификация, опыт применения Рузама
- Цитологические методы исследования
- Иммунологические показатели у детей с бронхиальной астмой, ассоциированной с очагами инфекции в носоглотке
Введение к работе
Актуальность проблемы. Бронхиальная астма является серьезной, глобальной проблемой и не теряет своей актуальности в связи с высокой распространенностью, сложностью терапии, проблемным прогнозом (Л.С. Намазова, 2000; Л.Т. Садовничая, 2004; И.И. Балаболкин, 2005; Н. Ridophi, 2004). Более половины случаев персистирующей астмы начинается в возрасте до 3 лет и 80% - в возрасте до 6 лет, при этом, если астма манифестирует до 3 лет, то она отличается большей тяжестью, более выраженной бронхиальной гиперреактивностью и значительным дефицитом роста легочной функции (Л.М. Огородова, 2003; Т.Б. Сенцова, 2006). По данным ВОЗ бронхиальная астма является причиной 0,4% всех случаев смерти и уносит примерно 180 тыс. жизней в год (И.В. Демко, 2007; О.А. Полевая, 2007). Несмотря на успехи диагностики, предупреждения и развитие новых терапевтических стратегий, заболеваемость и смертность не имеют тенденции к снижению.
Бронхиальная астма у детей в 50 - 80% случаев ассоциируется с развитием хронических очагов инфекции в ЛОР-органах, что приводит к частым ее обострениям и утяжелению заболевания с развитием поливалентной сенсибилизации, что, безусловно, сопряжено со снижением качества жизни (Б.А. Черняк, 2000; А.Г. Чучалин,2003; А.Ю. Матвеева,2005; Е.П. Карпова, 2007). Между тем, в литературе крайне малочисленны сведения о нозологической структуре патологии ЛОР-органов при бронхиальной астме у детей, об особенностях иммунного ответа и микроэкологии слизистой носоглотки.
Иммуномодулирующая терапия не является этиотропным методом лечения при аллергических болезнях, тем не менее, за последние годы иммуномодуляторы нашли свою нишу в терапии аллергопатологии (И.И. Балаболкин, 2009). Весьма актуальным является применение иммуномо-дуляторов при бронхиальной астме у детей с хроническими очагами инфекции в носоглотке, поскольку они имеют серьезные нарушения функционирования иммунной системы. К одним из современных бактериальных иммуномодуляторов относится Рузам, обладающий противовоспалительным и мембраностабилизирующим действием (Г.Л. Осипова, 2002; И.И. Балаболкин, 2006). Отсутствие данных о клинико-иммунологи-ческой и экономической эффективности применения препарата Рузам в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей с очагами инфекции в носоглотке обусловило целесообразность настоящего исследования.
Цель исследования: изучить особенности развития и течения бронхиальной астмы у детей с очагами инфекции в носоглотке и оценить эффективность иммуномодулирующей терапии на основании динамики клинико-параклинических проявлений и иммунологических показателей.
Задачи исследования:
Представить клиническую характеристику детей и предикторы формирования бронхиальной астмы, сочетанной с очагами инфекции в носоглотке.
Изучить показатели неспецифических и специфических факторов иммунитета в период ремиссии бронхиальной астмы, ассоциированной с очагами инфекции в носоглотке, у детей в зависимости от возраста.
Провести комплексную оценку клинической эффективности им-муномодулятора Рузам у детей с бронхиальной астмой и очагами инфекции в носоглотке.
Изучить влияние Рузама на отдельные показатели иммунного статуса у детей с бронхиальной астмой и очагами инфекции в носоглотке.
Оценить экономическую эффективность Рузама в терапии бронхиальной астмы у детей, ассоциированной с очагами инфекции в носоглотке.
Научная новизна работы. Впервые с помощью унифицированной оценочной шкалы уточнены сведения по данным обращаемости об особенностях тяжести и клинического течения бронхиальной астмы у детей с хроническими очагами инфекции в носоглотке.
Выявлена высокая частота семейной отягощенности и изучена структура хронической патологии ЛОР-органов при бронхиальной астме у детей, а также клинические, рино-фаринго-отоскопические, цитологические и микробиологические особенности, свойственные патологическим изменениям в носоглотке.
Впервые выделены клинико-анамнестические особенности, свойственные бронхиальной астме у детей, ассоциированной с очагами инфекции в носоглотке и без таковых.
Существенно дополнены сведения об особенностях иммунного статуса в отношении показателей неспецифической резистентности, клеточного и гуморального звеньев иммунитета при бронхиальной астме у детей разных возрастных групп с хроническими .очагами инфекции в носоглотке.
На основании результатов комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования научно обоснована необходимость и проведена оценка эффективности использования в терапии детей с бронхиальной астмой, ассоциированной с очагами инфекции в носоглотке, иммуномодулирующего препарата Рузам.
Впервые доказана фармакоэкономическая эффективность применения Рузама у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести, сочетанной с очагами хронической инфекции в носоглотке.
Практическая значимость. Полученные сведения о частоте ассоциативных связей бронхиальной астмы и очагов хронической инфекции в носоглотке, о нозологической структуре патологии ЛОР-органов, а также об особенностях микроэкологии слизистой носоглотки и иммунного ответа позволят существенно улучшить результаты диагностики, лечения и оптимизировать прогноз при бронхиальной астме у пациентов в возрасте отЗ до 15 лет.
Практическим врачам представлена научно обоснованная, клинически и экономически эффективная схема использования препарата Ру-зам, иммуномодулирующее действие которого сопряжено с облегчением клинических проявлений, снижением частоты приступов и обретением контролируемого характера течения бронхиальной астмы, ассоциированной с очагами инфекции в носоглотке, а также с другими топическими проявлениями аллергии.
Положения, выносимые на защиту:
Предикторы формирования бронхиальной астмы у детей, ассоциированной с очагами инфекции в носоглотке: семейная отягощенность по ЛОР-заболеваниям, рецидивирующие респираторные заболевания, лимфатико-гипопластический тип конституции, первый эпизод бронхо-обструкции на 1 -ом году жизни, пассивное курение, экопатогенные факторы, наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям, неблагоприятный акушерский анамнез, позднее прикладывание к груди, перинатальная асфиксия.
Структура ЛОР-патологии при бронхиальной астме у детей и особенности микробиоценоза слизистой носоглотки.
У детей с бронхиальной астмой, сочетанной с хроническими очагами инфекции в носоглотке, отмечаются изменения во всех звеньях иммунной системы, что повышает предрасположенность организма к бактериальным и вирусным инфекциям.
4. Патогенетически обоснованная схема комплексного лечения
бронхиальной астмы, ассоциированной с патологией ЛОР-органов, с
применением иммуномодулятора Рузам значительно повышает клинико-
экономическую эффективность лечения и приводит к моделированию
основных иммунологических параметров. Наиболее эффективна иммуно
терапия Рузамом при легкой и среднетяжелой бронхиальной астме.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы врачей-педиатров пульмонологического отделения и врачей-аллергологов, иммунологов консультативной поликлиники ГУЗ «Краевая детская клиническая больница», врачей-аллергологов городского аллергологического центра и педиатриче-
ского отделения МУЗ «Детская городская клиническая больница им. Г.К. Филиппского» г. Ставрополя. Основные теоретические положения диссертации используются при чтении курса лекций и при проведении практических занятий со студентами 4 и 5 курсов на кафедре детских болезней лечебного и стоматологического факультетов и включены в программу подготовки и переподготовки врачей на кафедре педиатрии факультета последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы. Основные положения диссертационной работы нашли отражение в 14 опубликованных научных статьях и тезисах, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.
Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на: XI, XIII, XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2006, 2008); X съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005); международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005); научно-практической конференции «Клиническая фармакология - от теории к практике» (Ставрополь, 2005); X, XI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Здоровые города: роль межсекторального сотрудничества в сохранении и укреплении здоровья населения» (Ставрополь, 2006); IV международной конференции по иммунотерапии (Москва, 2008); XIV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2009); совместном заседании кафедр детских болезней лечебного и стоматологического факультетов и педиатрии факультета последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2009).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 рисунками, 16 таблицами и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованных литературных источников. Список литературы включает210 наименований (отечественные источники- 155, зарубежные источники - 55).
Диссертационная работа выполнена на кафедре педиатрии ФПО Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом НИР академии в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 15 «Педиатрия и детская хирургия». Номер государственной регистрации 01200501772.
Патогенетические основы бронхиальной астмы
На сегодняшний день очевидна ведущая роль аллергии в развитии бронхиальной астмы в детском возрасте. Центральное патогенетическое звено ее - гиперреактивность бронхов и связанный с нею синдром бронхиальной обструкции рассматриваются как следствие аллергического воспаления дыхательных путей, возникающего в результате сенсибилизации организма и генетических предпосылок [16, 19, 25, 28, 71, 83, 103, 111, 146] . Для атопической аллергии характерен дисбаланс активации различных типов Т-клеток и вследствие этого - повышенный синтез Ig Е [18, 33, 106, 138]. Хелперные Т-лимфоциты или СВ4+лимфоциты разделяются как, минимум на три класса: ThO, ТЫ, Th2 клетки. Т-хелперы до включения в специфическую иммунную реакцию определяются как ThO.
В результате распознавания антигена они- дифференцируются в одном из двух направлений. Т-хелперы 1 типа (ТЫ) характеризуются способностью вырабатывать Y-интерферон и интерлейкин 2 и занимают центральное место в клеточном иммунном ответе, так как Y-интерферон является мощным активатором фагоцитоза. ТЪ2-клетки вырабатывают другие цитокины, в частности интерлейкин 4 (ИЛ4), ИЛ5, ИЛ 10 и ИЛ13 и участвуют в формировании гуморального иммунного ответа [106, 150]. Цитокины ТЫ клеток, в частности Y-интерферон, индуцируют дифференцировку ThO в направлении ТЫ и ингибируют формирование Th2 клеток. Обратный эффект вызывают цитокины Th2 клеток: ИЛ4 направляет дифференцировку ThO в сторону Th2, а ИЛ10 и ИЛ13 вместе с ИЛ4 ингибируют образование ТЫ лимфоцитов и некоторые функции макрофагов. Необходимо отметить, что под воздействием ИЛ4 и ИЛ 13 происходит переключение В-клеток с продукции Ig М на выработку Ig Е [16, 71, 83, 88, 106, 133], а ИЛ5 является основным фактором, активирующим эозинофилы. В последние годы особое внимание исследователей привлекает еще одна субпопуляция Т-лимфоцитов с выраженной иммуносупрессивной функцией — CD4+CD25+FoxP3+peiyrwTopHbie клетки (Treg). Эта особая субпопуляция Т-клеток составляет 5-10% от циркулирующих СЭ4+клеток и обладает способностью ингибировать активацию периферических Т-лимфоцитов. Супрессорная функция Treg-лимфоцитов осуществляется путем подавления активности ИЛ-2, опосредованно синтезируемыми Treg-клетками ИЛ-10, трансформирующим фактором роста (TGF-бета) и лимфоцит-ассоциированным антигеном- (CTLA-4). Результаты экспериментов на моделях животных демонстрируют, что Treg способны ингибировать развитие Тп2-ответа и играют важную роль в механизме специфической иммунотерапии. Так, введение экспериментальным мышам аллергенспецифических Treg-лимфоцитов предотвращало развитие у них Th2 опосредованных реакций. Кроме того, у детей с бронхиальной астмой была выявлена значительно сниженная экспрессия ИЛ-10. Поскольку Treg являются основным, источником этого цитокина, можно предположить, что сниженная функция Treg субпопуляции лимфоцитов является важной частью патогенеза астмы. Взаимодействие причиннозначимых аллергенов с фиксированными на тучных клетках специфическими Ig Е приводит к активации тучных клеток [10, 18, 19].
Сигнальный каскад очень быстро, в течение одной минуты, приводит к-активации тучной клетки и секреции преформировнных и вновь образующихся биологически активных веществ — медиаторов аллергии. Этот феномен благодаря морфологической перестройке клетки получил название дегрануляции тучной клетки [149, 150]. Секретируя- набор медиаторов, она вызывает эффекты, совпадающие с симптомами бронхиальной астмы, в острой фазе и во время отсроченной реакции, а именно - сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышение продукции слизи, сосудистые эффекты-спазм венул, повышение сосудистой проницаемости [16, 19, 150]. В результате активации тучной клетки происходит высвобождение- серии уже имеющихся липидных соединений, так называемых преформированных медиаторов (гистамин и др.), а также образующихся вновь медиаторов, к которым относятся простагландины D2 и Р2альфа, тромбоксан А2, а также фактор активации тромбоцитов и лейкотриены. С действием этих медиаторов связывают немедленный ответ — острый,бронхоспазм, отек слизистой бронхов, гиперсекрецию бронхиальной слизи при астме [88,, 118, 119;. 174]. Эти же медиаторы, главным образом фактор активации тромбоцитов и лейкотриен В4 ответственны, в свою очередь, за продолжительную- активацию эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов, за формирование воспаления в тканях и развитие отсроченной реакции [16, 28, 138, 150]. Существует строгая зависимость образования лейкотриенов от присутствия ионов кальция. При снижении Са2+ в межклеточной среде обнаружено подавление синтеза, лейкотриенов. В то же время 5-липооксигеназа - инициальный фермент на пути синтеза лейкотриенов, заметно стимулируется, под действием двухвалентного катиона. Таким образом, ион кальция действует не только как важный триггер при высвобождении медиаторов, из тучных клеток, активированных под влиянием иммунологических и неиммунологических стимулов, но и участвует в синтезе этих медиаторов [81, 88, 150].
Бактериальные иммунокорректоры: современная классификация, опыт применения Рузама
Терапия, направленная на восстановление нормального функционирования иммунной системы занимает одно из центральных мест в комплексном лечении бронхиальной астмы у детей [16, 18, 88]. В детской аллергологическои практике находят применение иммунотропные препараты тимического происхождения (тималин, тактивин, тимоген), костномозгового происхождения (миелопид), цитокины (интерферон человеческий, виферон, и др.) и их синтетические производные (циклоферон, амиксин), иммуностимуляторы растительного (иммунал) и синтетического происхождения (левамизол, полиоксидоний, галавит и др.), препараты микробного происхождения: 1) бактериальные лизаты (системного действия рузам, бронхо-мунал; местного действия- - имудон, ИРС 19); 2) комбинированные препараты, содержащие антигены бактерий и неспецифические иммуномодуляторы в виде: липополисахаридов и протеогликанов (рибомунил, ВП-4); 3) дрожжевые гидролизаты (натрия. нуклеинат), 4) синтетические аналоги бактериальных антигенов (ликопид) [18, 38- 78, 139, 141]. Известно более двухсот возбудителей респираторных заболеваний, поэтому создание специфических методов иммунопрофилактики маловероятно, а повсеместное применение- антибактериальной и противовоспалительной терапии не только не контролирует частоту этой патологии, а, напротив, приводит к формированию хронических, форм, увеличивает, число резистентных возбудителей; и аллергических заболеваний [11, 21, 38;, 51, 52, 72, 79, 96, 109, 137]. Респираторные инфекции вызывают обострение аллергических заболеваний, в частности,. до 70-80% обострений бронхиальной астмы связаны с этими инфекциями. Снижая- качество жизни больных детещ являясь причиной частых пропусков детских школьных и дошкольных учреждений, а следовательно,- и ухудшения успеваемости у школьников; респираторные инфекции увеличивают и экономические затраты на; эффективную медикаментозную терапию пациентов [50, 52, 56, 124]. Последствиями рецидивирования респираторных заболеваний могут быть нарушения физического и нервнопсихического развития, что способствует снижению функциональной активности иммунной системы и формированию хронических воспалительных процессов в органах дыхания [124].
Проблема лечения хронических очаговых инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, всегда находилась в центре внимания врачей-клиницистові Особую актуальность она приобрела в последние десятилетия, когда на фоне широкого применения антибиотиков и целого потока, новой антигеннош информации, связанной с экологической ситуацией, все чаще стали выявляться случаи вторичной, иммунной недостаточности. Приобретенная иммунная недостаточность является важнейшим фактором, способствующим хронизации воспалительного процесса и формированию аллергического состояния [10]. В связи с этим понятен интерес к разработке новых методов эффективной иммунопрофилактики и иммунотерапии [63, 137, 143, 147]. Иммуномодуляторы бактериального происхождения стимулируют фагоцитоз и микробоцидность, активируют гуморальный и клеточный иммунитет [18,38, 44, 51, 77, 78]. В настоящее время накоплен достаточный позитивный опыт применения препаратов микробного происхождения в педиатрической практике, как в России, так и за рубежом [31, 37, 56, 59, 88, 94, 100, 105]. Однако чаще всего они используются для профилактики и лечения острых респираторных инфекций в группах часто болеющих детей [38, 52, 58, 79, 144]. Как уже говорилось выше, инфекция нередко является фактором, провоцирующим обострение аллергических заболеваний. Доказана способность бактериальных аллергенов индуцировать развитие аллергического процесса через индукцию синтеза к ним специфических Ig Е [86, 87, 151]. Эта способность была обнаружена у ряда микроорганизмов и в том числе у Staphylococcus aureus. В то же время известно, что пептиды, выделенные из термофильных штаммов Staphylococcus aureus, обладают способностью модулировать иммунный ответ и тормозить развитие аллергического воспаления. Эта особенность пептидовхи послужила основанием для разработки препарата Рузам [94].
Рузам разработан в НИИ пульмонологии группой российских ученых, во главе с академиком Чучалиным А.Г. В основу создания препарата положен принцип культивирования термофильных стафилококков, предложенный в середине прошлого века профессором Б.Л. Мазуром и Е.Б. Галкиной. По химической структуре представляет липопротеин, не содержит живой культуры стафилококков, а только комплекс растворимых антигенов, обладающих высокой противовоспалительной активностью. В экспериментальных исследованиях последних лет доказано антиаллергическое и противовоспалительное действие препарата, проявляющееся в уменьшении интенсивности общих и местных аллергических реакций.
Цитологические методы исследования
Для диагностики сопутствующей патологии и по показаниям, проводилось общеклиническое исследование мочи, исследование кала на дисбактериоз и гельминты, ультразвуковое исследование органов брющной полости с функциональными пробами, эзофагогастродуоденоскопия, электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, придаточных пазух носа, а также осмотр специалистов.
Одним из критериев применения лекарственных средств может явиться экономическая оценка эффективности и качества их использования, выполняемая с помощью современных фармакоэкономических методик. Известно, что достижение контроля бронхиальной астмы приводит к снижению затрат на лечение. Стоимость лекарственной терапии в течение года до и после применения Рузама, а также в группе сравнения рассчитывали по количеству ингалируемых симпатомиметиков, кромогликата и недокромила натрия, кортикостероидов, и применяемых внутрь препаратов теофиллина короткого и пролонгированного типа действия. Для этого рассчитывали количество доз препарата в среднем на группу больных за год с оценкой его стоимости.
Информацию о затратах, связанных с бронхиальной астмой у детей, родители заносили в дневник наблюдения. Затраты на лекарственные средства рассчитывались на основе средних розничных цен аптек г.Ставрополя на фиксированный день (1.12.2007г.).
Обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Microsoft Office 2007 и дополнительной программы с набором функций для Excel, реализующих непараметрические методы проверки статистических гипотез и пакета программ Statgraff -2008, BIOSTAT for Windows ver. 5,0. Статистическая обработка результатов исследования проводилась путем определения дисперсионного анализа измерений, выборочной средней (М), средней квадратической ошибки (М±т) с использованием программы Ошибка 2.0. Для оценки межгрупповых различий использовали параметрический t-критерий Стьюдента, парный критерий Стьюдента, для определяния взаимосвязи признаков использовали коэффициент регрессии и корреляции (г). Достоверными считались результаты при р 0,05, что является общепринятым при проведении медицинских научных исследований.
Среди 127 исследуемых детей с бронхиальной, астмой и очагами инфекции в ЛОР-органах, в численном соотношении несколько преобладали мальчики- (62,2%). Учитывая тот факт, что- в разные возрастные периоды иммунологические параметры претерпевают изменения- в силу различной зрелости иммунной системы, мы разделили детей на возрастные категории. Распределение детей по возрасту и полу в исследуемых группах отражено в таблице 3.
В возрастной группе детей 3-7 лет различия по половому признаку статистически незначимы (р 0,05), в возрасте 8-15 лет количество девочек достоверно меньше (р 0,05), чем мальчиков. Длительность течения бронхиальной астмы у детей в нашем случае варьировала от 1 года до 12 лет, отмечена обратная корреляционная зависимость между длительностью течения астмы и количеством детей женского пола (г=-1, р=0) (табл. 4). Это можно объяснить тем, что, во-первых, девочки болеют бронхиальной, астмой реже, а во-вторых, клиническая манифестация болезни происходит у них несколько позже, чем у мальчиков.
Иммунологические показатели у детей с бронхиальной астмой, ассоциированной с очагами инфекции в носоглотке
Клиническое значение изучения иммунологических аспектов при патологии дыхательных путей обусловлено тем, что любой иммунный дисбаланс повышает вероятность развития заболевания, способствует развитию осложнений, аллергизации организма и хронизации процесса [70]. Оценка иммунного статуса в сочетании с клинической картиной позволяет проводить дифференцированную корригирующую иммунотерапию [139, 140, 144]. Анализируя иммунологические особенности процессов, протекающих у детей с бронхиальной астмой и хроническими очагами инфекции в ЛОР-органах, мы исходили из того, что иммунная- система подвержена онтогенетической последовательности «созревания» различных иммунных факторов.
В данном разделе анализируются факторы, которые определяют иммунологическую фазу патогенеза бронхиальной астмы: неспецифические факторы, резистентности, показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Как при любом другом иммунологическом ответе, первоначально аллерген сталкивается- с факторами неспецифической резистентности организма, главным образом, с потенциальными фагоцитами (микрофагами, нейтрофилами). Их эффекторная функция в качестве фагоцитоза реализуется при контакте с аллергеном, в очаге аллергического воспаления, куда они проникают из кровяного русла вследствие хемотаксиса, делая, в свою очередь, дополнительный вклад в формирование воспалительного процесса [118].
В своих исследованиях мы представили данные, характеризующие иммунологические процессы у детей, получавших лечение в условиях Детской краевой клинической- больницы г. Ставрополя- из различных регионов края и, следовательно, обнаруженные нами при этом данные отражают общую тенденцию изменений этих процессов в среднем по краю без учета экологических особенностей регионов. При этом показатели иммунногостатуса у таких детей определяли в период клинико-фармакологической ремиссии бронхиальной астмы и сравнивали с иммунологическими параметрами здоровых детей.
В соответствии с этапами развития бронхиальной астмы первоначально нами была изучена потенциальная активность к фагоцитозу нейтрофилов периферической крови. На-рисунке 9 видны обнаруженные нами при помощи реакции НСТ отличия активности переваривающей способности таких клеток в. различные возрастные периоды. При этом функциональная активность нейтрофилов у детей с бронхиальной астмой и очагами инфекции в ЛОР-органах в возрасте 3-7 лет (8,62±1,1%) значительно выше (р 0,01) чем у здоровых детей (7,5±1,2%); у детей 8-15-лет этот показатель также превышает норму (7,83±1,3%), но разница не существенна (р 0,05).
Анализируя активность катионных белков, опосредующих кислороднезависимые процессы фагоцитоза, нами отмечено, что исходные показатели у обследуемых детей в-обеих возрастных группах (1,8±0,13 у.е.; 1,81±0,06 у.е.) значительно превышают (р 0,05) таковые у здоровых детей (1,52±0,18 у.е.). Сходные закономерности фагоцитарной активности обнаружены и при анализе миелопероксидазы (2,2±0,1 у.е.; 2,25±0,07 у.е.), участвующей в формировании кислородзависимых процессов фагоцитоза (р 0,01). Усиление функциональной активности фагоцитарных клеток, проявляющееся повышенным образованием активных форм кислорода, у детей с бронхиальной астмой и очагами инфекции в ЛОР-органах свидетельствует о наличии-в организме инфекционно-воспалительного процесса [139]. Значения естественных киллеров (СОІб+клетки) с Fc-рецепторами иммуноглобулинов по нашим данным у этих детей (0,42±0,05 109/л; 0,61 ±0,07 109/л) не отличаются (р 0,05) от значений контрольной группы (0,22±0,02 109/л; 0,36±0,03 109/л) (рис.9).
Следующим этапом в цепи развивающихся изменений в иммунной системе при бронхиальной астме является активация фагоцитоза макрофагов в тканях и моноцитов, проникающих из сосудистого русла к месту встречи с антигеном-аллергеном, где они реализуют свою эффекторную фагоцитарную функцию. Однако, такие макрофаги, наряду со своей фагоцитарной функцией, обладают способностью представлять подвергшийся процессингу аллерген другим иммунокомпетентным клеткам, участвующим в синтезе антител. К таким антигенпредставляющим клеткам, помимо указанных, относят дендритные клетки, а также В-лимфоциты [36]. Процессированный аллерген они представляют ThO-клеткам, которые под влиянием определенных цитокинов дифференцируются в ТЫ и Тп2-лимфоциты. В условиях формирования аллергического процесса, последние стимулируют активность В-клеток, ответственных за синтез IgE-антител [118].
Наряду с фагоцитозом нами были изучены клеточное и гуморальное звенья иммунитета. В аллергическом процессе участвуют помимо антигенпредставдяющих клеток, целый ряд различных популяций лимфоцитов, которые могут быть выявлены соответствующими методами. Результаты наших исследований показывают, что дети с бронхиальной астмой и хронической патологией ЛОР-органов имеют изменения в-экспрессии маркерных антигенов лимфоцитами периферической, крови. Сравнительная оценка статистически значимых показателей иммунного статуса у детей в возрасте 3-7 лет и 8-15 лет показала неодинаковый характер таких изменений (рис. 10). Они выражались в том, что у детей в группе от 8 до 15 лет отмечалось достоверное снижение (р 0,05) уровня содержания CD3-лимфоцитов (1,1 ±0,06 109/л) по сравнению со здоровыми детьми (1,49±0,07 109/л), что может быть связано с миграцией этих клеток в очаг воспаления, в то время как в группе детей от 3 до 7 лет достоверные различия (р 0,05) указанных показателей обнаружить не удалось (1,27±0,12 109/л; 1,47±0,06 109/л). Вполне возможно, это связано с изменениями в системе иммунитета, классифицируемыми как «поздно стартующий ребенок».
Совершенно иные закономерности были получены при изучении уровня содержания С04-лимфоцитов- и CDS-лимфоцитов у детей с бронхиальной астмой, ассоциированной с очагами инфекции в ЛОР-органах (рис 10). Статистически достоверное (р 0,01) увеличение СТ)4-клеток (1,42±0,11 109/л в группе 3-7 лет и 1,02±0,04 109/л в группе 8-15 лет) при снижении CDS-клеток (0,44±0,03 10?/л (р 0,05) и 0,42±0,02 109/л (р 0,05) соответственно) может свидетельствовать об их участии в формировании гуморального звена иммунитета.
