Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология и социальные аспекты ларингитов и ларинготрахеитов в детском возрасте 12
1.2. Этиологические факторы острых и рецидивирующих ларингитов/ларинготрахеитов у детей 13
1.3. Патогенетические механизмы возникновения ларинготрахеита и синдрома крупа у детей 17
1.4. Роль цитокинового звена в развитии острых и рецидивирующих ларинготрахеитов. Современные аспекты прогнозирования течения ларинготрахеита у детей 20
1.5. Современные принципы лечения ларинготрахеитов 26
1.6. Иммунокорригирующая терапия при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах у детей 28
Глава 2. Материалы и методы 34
2.1. Лабораторная диагностика у больных ОРЛ и РЛТ 34
2.1.1. Определение этиологии заболевания методом ГЩР-диагностики 34
2.1.2. Определение вирусной этиологии заболевания методом люминесцентной микроскопии 35
2.1.3. Постановка серологических реакций 35
2.1.4. Определение микробиоценоза верхних дыхательных путей с помощью бактериологического исследования 35
2.2. Иммунологические исследования 36
2.2.1. Определение уровня общего иммуноглобулина Е 36
2.2.2. Определение показателей цитокинового звена 36
2.3. Методы иммунокоррекции детей с ОЛТ и РЛТ 37
2.4. Методы статистической обработки материала 38
Глава 3. Результаты собственных исследований 40
3.1. Характеристика групп больных. Клинико-анамнестические особенности острых и рецидивирующих ларинготрахеитов у детей 40
3.2. Этиологические особенности острого и рецидивирующего ларинготрахеита у детей 50
3.3. Состояние цитокиновой регуляции при ОЛТ и РЛТ 61
3.4. Прогнозирование течения ларинготрахеита у детей 63
3.5. Сравнительная оценка эффективности применения иммунокорригирующих препаратов у больных ОЛТ и РЛТ 74
Обсуждение полученных результатов 95
Выводы 108
Практические рекомендации по
Список литературы 111
- Этиологические факторы острых и рецидивирующих ларингитов/ларинготрахеитов у детей
- Иммунокорригирующая терапия при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах у детей
- Определение показателей цитокинового звена
- Характеристика групп больных. Клинико-анамнестические особенности острых и рецидивирующих ларинготрахеитов у детей
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Заболевания верхних дыхательных путей особенно широко распространенны особенно среди детского населения, при этом они не только наносят вред детскому организму, но и приносят колоссальный экономический ущерб, как отдельным лицам, так и обществу в целом [20, 48, 94, ПО, 112, 125, 158]. Инфекции дыхательных путей представляют собой одну из самых главных причин заболеваний в детском возрасте; около 70% этих инфекций поражает верхние дыхательные пути [135].
Одним из наиболее частых клинических синдромов, встречающихся при ОРВИ у детей, является острый ларингит/ларинготрахеит. Актуальность проблемы острого ларинготрахеита обусловлена не только его высокой распространенностью, возможностью развития бактериальных осложнений и наступлением летального исхода, но и склонностью к рецидивированию [102, 107].
Повторные респираторные заболевания существенно влияют на развитие ребенка. Они приводят к ослаблению защитных сил организма, способствуют формированию хронических очагов инфекции, вызывают аллергизацию, препятствуют проведению профилактических прививок, отягощают преморбидный фон и задерживают физическое и психомоторное развитие детей [35, 83, 96, 130, 141, 153,213].
Несмотря на большой интерес педиатров к данной проблеме, до настоящего времени остаются не до конца изученными этиопатогенетические особенности ларинготрахеитов при остром и рецидивирующем течении [79, 107, 145].
В существующей педиатрической и инфекционной практике сформировалось представление о том, что ларингит/ларинготрахеит является синдромом, наиболее часто возникающим при острых вирусных инфекциях различной этиологии [73, 79, 102, 119, 132, 125, 183, 184, 207].
Этиологическая расшифровка острых респираторных вирусных инфекций, в целом и ЛТ в частности, в настоящее время достаточно широко распростране-
на. Однако этиологические аспекты при остром и рецидивирующем течении ЛТ в полной мере не изучены. Изучение этиологического спектра с использованием современных методов диагностики (люминесцентный, серологический, ПЦР) в генезе как острых, так и рецидивирующих форм ларинготрахеита позволило бы уточнить содержание и направленность этиотропной терапии (антибактериальной, противовирусной).
В то же время известно, что в патогенезе острого и, в большей степени, рецидивирующего течения ларинготрахеита имеют значение не только экзогенные, но и эндогенные факторы, а именно состояние иммунитета и иммуно-регуляторных систем, в частности, цитокиновой регуляции [62, 102, 133].
Цитокины участвуют в формировании и регуляции защитных реакций организма и его гомеостаза. Они вовлечены во все звенья гуморального и клеточного иммунного ответа, включая дифференцировку иммунокомпетентных клеток-предшественников, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию, экспрессию молекул адгезии и острофазового ответа. Некоторые из них способны проявлять множество биологических эффектов по отношению к различным клеткам-мишеням [109, 124].
Характер течения и исход инфекционных заболеваний во многом определяет баланс между провоспалительными и противовоспалительнми цитокина-ми. [109]. Соотношение провоспалительных и противовоспалительных факторов защиты, по-видимому, играет ключевую роль и в патогенезе острых и рецидивирующих ларинготрахеитов. Однако работы, посвященные изучению ци-токинового спектра при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах, практически отсутствуют.
В то же время изучение цитокинового, в частности интерферонового, статуса принципиально важно для определения остроты и характера воспаления — аллергического или неаллергического.
Кроме того, определение цитокинового баланса у больных острым и рецидивирующим ЛТ могло бы явиться важным критерием для назначения адек-
7 ватной иммунокорригирующей терапии, необходимым для прогнозирования течения заболевания и разработки методов противорецидивного лечения.
Цель работы:
Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение исследования показателей цитокинового звена иммунитета при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах у детей и обосновать использование иммунокорригирующей терапии.
Задачи исследования:
Выявить особенности этиопатогенеза и клинических проявлений при остром и рецидивирующем течении ларинготрахеита у детей Астраханской области.
Оценить состояние факторов иммунологической реактивности организма у больных ларинготрахеитом, включая показатели цитокинового статуса (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНа, ИФНу) и уровень общего IgE в периферической крови в зависимости от характера течения заболевания.
Определить диагностическую и прогностическую значимость клинико-анамнестических, микробиологических факторов и иммунорегуляторных изменений при рецидивировании ларинготрахеита у детей.
Оценить клинико-иммунологическую эффективность включения противовирусных и иммунокорригирующих препаратов (арбидол, виферон, имунофан) в комплексную терапию ларинготрахеита у детей при остром и рецидивирующем течении заболевания.
Разработать алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах у детей.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное вирусологическое, бактериологическое, клинико-иммунологическое и аллергологическое обследование детей с острым и рецидивирующим течением ларинготрахеита.
В результате проведенных исследований впервые выявлены различия в этиологии ларинготрахеитов при остром и рецидивирующем течении, состоящие в преобладании вирусной (в 84,1% случаев), в том числе парагриппозной этиологии заболевания (в 55,5% случаев) у детей с ОЛТ, наличии вирусно-вирусных и вирусно-бактериальных ассоциаций при РЛТ, при более низкой (до 50% случаев) частоте выявления респираторных вирусов, существенно более высоком удельном весе отягощенного аллергологического фона, подтверждающегося данными анамнеза у 93,7%) больных и повышением уровня общего IgE в 2,5 раза по сравнению с больными острым ларинготрахеитом.
Впервые установлены существенные различия в клинической картине заболевания при ОЛТ и РЛТ, состоящие в более частом развитии синдрома крупа 2-3 степени, более дистальном поражении респираторного тракта в виде трахе-обронхита у детей с РЛТ.
Впервые выявлены существенные изменения в цитокиновом звене иммунитета у больных с рецидивами ЛТ за счет повышения уровня ИЛ-4 (до 14,8 пк/мл) и уровня провоспалительных интерлейкинов в периферической крови: ИЛ-2 (до 17,2 пк/мл), ИЛ-6 (16,1 пк/мл) и дисбаланса интерфероногенеза, в виде снижения уровня ИФНа (до 15,8 пк/мл) и ИФНу (до 18,05 пк/мл) или гиперпродукции указанных интерферонов.
На основании проведенного углубленного статистического анализа кли-нико-анамнестических и лабораторных данных впервые выявлены прогностические факторы существенно значимые для реализации рецидивирующего течения ЛТ: наличие аллергопатологии в анамнезе, в том числе пищевой и медикаментозной аллергии (ПК = 10,48 и 9,93 соответственно), аллергического ринита (ПК= 7,71), атопического дерматита (ПК = 6,92), развитие синдрома крупа
9 2 степени (ПК = 8,96), выявление в микробиоценозе верхних дыхательных путей Streptococcus agalacticae (ПК = 7,71), бактериально-бактериальных и вирус-но-вирусных ассоциаций (ПК = 5,95 и 7,71 соответственно), анемия (уровень ЭР < 2,9 * 1012 (ПК= 7,78) и уровень гемоглобина < 89 г/л (ПК = 8,46)), изменения уровня цитокинов в периферической крови: ИЛ-4 > 14,8 пк/мл (ПК= 12,64), ИЛ-6 > 16,1 пк/мл (ПК = 6,99), ИФНа > 147,8 пк/мл (ПК = 7,11), ИФНу < 16,9 пк/мл (ПК = 8,83), ИФНу от 54,2 до 130,4 пк/мл (ПК = 9,94), а также повышение уровня общего IgE в сыворотке крови выше 47,0 (ПК = 7,35).
На основании выявленных, прогностически значимых для реализации рецидивирующего течения ЛТ, факторов впервые предложены программы имму-нокорригирующей терапии в зависимости от течения заболевания.
Практическая значимость
Результаты работы имеют значение для практической медицины, поскольку раскрывают существенные патогенетические механизмы острого и рецидивирующего течения ларинготрахеитов у детей.
Разработка индивидуальных прогностических коэффициентов, учитывающих анамнестические, микробиологические, клинические и лабораторные данные позволит своевременно проводить корректную и эффективную имму-нокорригирующую терапию, что будет способствовать сокращению длительности заболевания, уменьшению числа рецидивов и наступлению более длительной ремиссии.
Выявление прогностически значимых факторов, существенно способствующих рецидивирующему течению ЛТ, дают основание выделить среди больных с первым эпизодом заболевания группу риска по развитию в дальнейшем рецидивов ЛТ. Полученные данные позволят определить дифференцированный подход к выбору врачами первичного звена здравоохранения методов противорецидивного лечения и реабилитации, что будет способствовать преду-
10 преждению возникновения рецидивов заболевания, улучшению качества жизни больных.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученных АГМА (Астрахань, 2007 г.), в рамках проведения Круглого стола «Современные возможности диагностики и лечения ларин-готрахеитов у детей на базе ГУЗ ОИКБ (Астрахань, 2007 г.), на XIV и XV Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008 гг.), на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008 г.), на Объединенном иммунологическом форуме (Москва, 2008 г.), на итоговой научно-практической конференции сотрудников АГМА и врачей астраханской области по актуальным вопросам медицины (Астрахань, 2008).
Внедрение.
Разработанные схемы обследования и программы иммунокорригирующей терапии больных ОЛТ и РЛТ внедрены в Государственных учреждениях здравоохранения г. Астрахани «Областная инфекционная клиническая больница» и «Областная детская клиническая больница им.Н.Н.Силищевой».
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, отражающих основные положения диссертации. Работы опубликованы в местной и центральной научной печати, в том числе и в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационного исследования.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. У детей с рецидивирующим течением ларингита/ларинготрахеита имеются особенности этиологии и клинических проявлений заболевания, выра-
жающееся в низкой частоте выявляемое респираторных вирусов, дис-биотических нарушениях в микробиоценозе верхних дыхательных путей, отягощенном аллергоанамнезе, более дистальном и тяжелом поражении респираторного тракта в виде трахеобронхита, коррелирующие с иммунологическими признаками хронического аллергического воспаления, проявляющегося в повышении продукции ИЛ-4 и провоспалительных ин-терлейкинов: ИЛ-2, ИЛ-6, дисбалансе интерфероногенеза, и повышении уровня общего IgE.
За существенную реализацию рецидивирующего течения ларинготрахеи-та у детей отвечают следующие факторы: развитие синдрома крупа до 2-3 степени (ПК = 8,96), наличие аллергической патологии в анамнезе (ПК= 7,71); выявление вирусно-вирусных (1110=7,71) и бактериально-бактериальных ассоциаций (^0^=5,95); Streptococcus agalacticae в микробиоценозе верхних дыхательных путей (ГЖ= 7,71); анемия (ПК= 7,78), а также изменение уровня цитокинов в периферической крови: ИЛ-4 > 14,8 пк/мл (ПК= 12,64), ИЛ-6 > 16,1 пк/мл (ПК = 6,99), ИФНа > 147,8 пк/мл (ПК = 7,11), ИФНу < 16,9 пк/мл (ПК = 8,83), ИФНу от 54,2 до 130,5 пк/мл (ПК = 9,94); уровень общего IgE в сыворотке крови > 47,0 (ПК = 7,35).
Выявленные прогностически значимые факторы, существенно влияющие на развитие рецидивирующего течения ЛТ, позволяют дифференцированно подходить к выбору этиотропной, симптоматической и иммуно-корригирующей терапии, что будет способствовать повышению эффективности лечения больных ЛТ, предупреждению рецидивов заболевания и улучшению состояния здоровья детей.
Этиологические факторы острых и рецидивирующих ларингитов/ларинготрахеитов у детей
В существующей педиатрической и инфекционной практике сформировалось и упрочилось представление о том, что ларингит/ларинготрахеит является синдромом, наиболее часто возникающим при острых вирусных инфекциях различной этиологии [73, 79, 102, 119, 125, 132, 183, 184, 208].
Ларингит/ларинготрахеит развивается при всех ОРВИ (гриппе, парагриппе, аденовирусной, PC-инфекции, риновирусной инфекции), а также при смешанной вирусно-вирусной или вирусно-бактериальной этиологии респираторных заболеваний [8, 14, 47, 119, 126, 133, 145, 196, 206, 211]. Отмечено, что с наибольшей частотой этот синдром возникает при парагриппе, а более тяжело при гриппе, являясь одной из причин летальности детей при этой инфекции [14, 41, 102, 110, 119, 120, 126, 133, 139, 145, 184, 190, 193, 199].
Считается, что респираторные вирусы не только имеют высокую троп-ность к определенным отделам дыхательных путей, но и способствуют колонизации слизистой оболочки респираторного тракта бактериями [62, 144, 157, 158, 183].
Вирусно-бактериальные ассоциации приводят к осложненному течению ларинготрахеитов, формированию рецидивирующих форм [10, 119, 131, 132, 133]. Большинство отечественных педиатров отмечают, что основными бактериальными возбудителями, выявляемыми при ЛТ, являются условно-патогенные пневмотропные микроорганизмы, являющиеся представителями обычной флоры дыхательных путей [119, 131, 132].
Длительное время синдром крупа рассматривался только как результат действия вирусных и/или бактериальных патогенов [73, 77]. Однако, по мнению ряда авторов, острый ларинготрахеит возникает на фоне вирусных инфекций у детей, имеющих атопический анамнез, а повторный и рецидивирующий круп ассоциируется с аллергией и гиперреактивностью дыхательных путей [73,79,164,217,219].
Как показали проведенные исследования, к группе риска по развитию синдрома крупа при вирусных и вирусно-бактериальных инфекциях можно отнести детей с аллергическим диатезом, пищевой аллергией, больных атопиче-ским дерматитом, поллинозом, часто и длительно болеющих детей, сенсибилизированных предшествующими инфекциями, лекарственными препаратами, а также находящихся в поствакцинальном периоде [73, 145]. Пациенты с отягощенным анамнезом аллергическими и некоторыми другими заболеваниями проявляют особую склонность к рецидивированию ларингита/ларинготрахеита и затяжному течению заболевания [39, 120, 145].
Некоторыми авторами стенозирующий ларингит/ларинготрахеит (круп) на фоне острой респираторной инфекции рассматриваются в настоящее время как проявление респираторного аллергоза на фоне гиперчувствительности дыхательных путей к инфекционным и неинфекционным аллергенам [73, 120, 145]. Для этиологической расшифровки ОРВИ в современных условиях используются методы иммуноферментного анализа (ИФА), иммунофлюоресцен-ции, радиоиммуннологического анализа, иммуноэлектронной микроскопии, серологический, вирусологический методы.
Наибольшее практическое распространение получили метод иммуноф-люоресценции и серологический метод [13, 110, 115, 119, 153].
В первые дни заболевания, как правило, применяют метод иммуноф-люоресценции - выявление антигенов вируса в цитоплазме эпителиальных клеток носа и носоглотки. Менее распространены в клинической практике серологические тесты, основанные на определении нарастания титра антител в парных сыворотках в реакции связывания комплемента (РСК), реакции нейтрализации (РН), и реакции торможения гемагглютинации (РТГА) [115, 119, 133].
Однако выше перечисленные методы лабораторной диагностики не в состоянии удовлетворять потребностям, которые предъявляются наукой и практической медициной на современном этапе. Так, существенным недостатком серологической диагностики является ее ретроспективный характер, так как для точного подтверждения диагноза необходимо установить нарастание титра специфических антител в динамике заболевания, для чего первую сыворотку берут в начале болезни, а вторую - через 7-14 дней и позже [110, 115, 119].
Анализируя проведенные исследования вирусной этиологии ларингитов, необходимо отметить, что такой доказательный метод диагностики, как выяв ление ДНК или РНК респираторных вирусов по результатам полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в отечественной клинической практике не распространен. По нашему мнению, изучение этиологического спектра с использованием современных методов диагностики (люминесцентный, серологический, ПЦР) в генезе как острых, так и рецидивирующих форм ларинготрахеита позволило бы уточнить содержание и направленность этиотропной терапии (антибактериальной, противовирусной).
Для выделения и идентификации бактериальных возбудителей широко используется бактериологический посев материала на селективные среды [110, 115, 119, 131]. Однако, как показывает проведенный анализ, большинство педиатров и инфекционистов не всегда включают данный метод в обязательный алгоритм диагностики при ЛТ. В то же время проведение бактериологических исследований является необходимым, учитывая тот факт, что этиологическим фактором рецидивирующего ларинготрахеита чаще всего является вирусно-бактериальная микст-инфекция. Необходимость в бактериологическом обследовании детей с острыми и рецидивирующими ларинготрахеитами возрастает в связи с частым микробным инфицированием детей в межрецидивном периоде заболевания [21, 73, 77, 121, 132, 145].
Проведенный анализ литературных данных показал, что значительная доля детей с повторными эпизодами ларингита имеет фоновые аллергические заболевания (атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма) [48, 53, 94, 126, 145, 162]. Однако, несмотря то, что в этиологии ларинги-та/ларинготрахеита, особенно рецидивирующего, имеют значение инфекционные и неинфекционные факторы, в частности аллергические, диагностика последних до настоящего времени освещена лишь фрагментарно [39, 120, 145].
Иммунокорригирующая терапия при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах у детей
Необходимость в иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении острых и рецидивирующих ларинготрахеитов может быть вызвана выраженностью иммунных и иммунорегуляторных нарушений, полиэтиологично-стью патологии и особенностями адаптивного иммунного ответа у детей.
В литературе последних лет все чаще появляются данные о том, что справиться с ростом инфекционной заболеваемости с помощью одних только антибиотиков, противовирусных и других химиотерапевтических препаратов практически невозможно [111, 115, 140, 146]. Выше перечисленные препараты подавляют размножение возбудителя, но конечная его элиминация из организма является результатом деятельности факторов иммунитета. Поэтому на фоне подавленной иммунореактивности действие противовирусных, антибактериальных средств будет неэффективным или мало эффективным [20, 72, 111]. Кроме того, особое значение приобретает иммунотерапия в связи с увеличением анти-биотикорезистентных (3-лактамаза-продуцирующих штаммов, усилением роли условно-патогенной микробной флоры в этиологии ларингитов у детей [26].
В связи с этим в настоящее время существенно возрос интерес исследователей и практических врачей к препаратам, воздействующим на иммунитет, используемым в комплексном лечении различной патологии как инфекционного, так и иного генеза [75, 77, 78, 79, 80, 83, 90, 91, 92, 96, 97, 111,].
Иммунотерапию назначают в комплексе с другими лекарственными средствами (антибиотики, НПВС). Ее эффективность зависит от правильной оценки исходного состояния иммунореактивности больного, характера и выраженности патологических изменений, выбора оптимального препарата и схемы его применения [98, 111]. Необходимо также иметь представление о механизмах действия назначаемых средств, их побочных эффектах, совместимости с другими методами лечения ларинготрахеитов, аллергизирующих свойствах [71, 111].
С учетом патогенетических особенностей острых и рецидивирующих ларинготрахеитов у детей одной из главных проблем лечения следует считать поиск оптимально эффективных и безопасных средств этиотропной, иммуно-модулирующей терапии, комплаентной для ребенка [21, 83, 121]. Согласно предъявляемым требованиям, препараты, используемые при лечении острых и рецидивирующих вирусных инфекций у детей различной локализации, должны сочетать в себе свойства ингибитора вирусной репродукции и эффективного стимулятора иммунной защиты организма, с целью устранения инертности специфического противовирусного иммунного ответа у детей [8, 94, 111].
Среди всего многообразия иммунокорректоров наиболее перспективным нам представляется использование препаратов из класса рекомбинантных ин-терферонов, в частности виферона, индукторов эндогенного интерферона -препаратов универсально широкого спектра действия (арбидола), а также препаратов, относящихся к группе тимических факторов (имунофана) [30, 67, 92, 93, 98].
Виферон является комплексным иммуномодулирующим и противовирусным препаратом, обладающим вирусоцидным действием, а также способностью модулировать и усиливать противовирусную резистентность [55, 68, 111, 129]. В состав Виферона включены мембраностабилизирующие компоненты (витамин Е и аскорбиновая кислота), сочетание с которыми обуславливает возрастание противовирусной активности рекомбинантного интерферона, усиление его иммуномодулирующего действия на Т - и В-лимфоциты [23, 92]. При воздействии экзогенного интерферона в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов [67, 68, 93].
Перечисленные свойства интерферона позволяют ему эффективно участвовать в процессах элиминации возбудителя, предупреждении заражения и возможных осложнений [67]. Виферон довольно широко применяется для лечения неосложненных форм респираторных вирусных инфекций, однако оценка эффективности его использования при острых и рецидивирующих ларингот-рахеитах не проводилась [92, 93, 94, ПО, 125, 140, 148, 187]. В тоже время, учитывая нарушения в интерфероновом статусе, возникающие при острых, а особенно при рецидивирующих ларингитах/ларинготрахеитах мы предполагаем, что данный препарат будет достаточно эффективным при лечении детей с данной патологией.
Имунофан является препаратом, обладающим иммуностимулирующим, дезинтоксикационным, гепатопротективным и антиоксидантным эффектами [98]. Его действие основано на усилении реакций фагоцитоза и гибели внутриклеточных бактерий и вирусов, а также восстановлении нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета, путем усиления пролиферации Т-лимфоцитов, увеличения продукции интерлейкина-2, ИФНа, ИФНу [98, 111 124]. Как показал анализ литературных данных, данный препарат при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах ранее не использовался. Однако, по нашему мнению, спектр иммунокорригирующего действия имунофана позволяет предположить эффективность его использования в комплексной терапии острых респираторных инфекций, в целом, и при ларинготрахеитах в частности.
В России в последнее время для лечения и профилактики респираторных вирусных инфекций широко используется препарат Арбидол [46, 153]. Поскольку данный препарат обладает помимо вирусспецифического и антиоксидантного еще и иммуномодулирующим и интерферониндуцирующим действием, представляется интересным сравнение эффективности применения арбидо-ла при ЛТ у детей с эффективностью вышеуказанных препаратов.
Определение показателей цитокинового звена
При оценке тяжести крупа по степеням нами рассматривались три составляющих: 1. - наличие симптомов ларингита в виде изменения тембра голоса (осиплость или охриплость) и кашля (грубого «лающего» или грубого влажного); 2. - наличие симптомов стеноза: инспираторная одышка, шумное дыхание, западение податливых мест грудной клетки (яремной над- и подключичной ямок, межреберных промежутков и эпигастральной области); 3. - наличие симптомов дыхательной недостаточности: инспираторная одышка, бледность кожных покровов, цианоз носогубного треугольника, акроцианоз, общий цианоз, тахикардия, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания (раздувание крыльев носа, напряжение мышц шеи, участие в акте дыхания межреберных мышц). Степень тяжести синдрома крупа у наблюдаемых нами детей выставлялась на основании клинических данных: Круп I степени. Общее состояние ребенка средней тяжести. Ребенок спокоен, активен. В покое отмечались лишь симптомы ларингита, дыхание бесшумное. При волнении или беспокойстве ребенка возникали кратковременные приступы инспираторной одышки с небольшим втяжением яремной ямки. Круп II степени. Отмечалось общее беспокойство больного. Ребенок периодически переходил в возбужденное состояние, повышена влажность кожи, нарушался сон. Симптомы ларингита сохранялись, вместе с тем имели место четкие признаки стеноза. Шумное стенотическое дыхание с затрудненным вдохом отмечалось как в покое, так и при беспокойстве, и сопровождалось втяжением уступчивых мест грудной клетки (яремной ямки, над- и подключичной ямок, межреберных промежутков и отчасти эпигастральной области). При волнении шумное затрудненное дыхание усиливалось, приступы стеноза были частыми. Инспираторная одышка определялась и во сне. Кроме этого, отмечались и симптомы дыхательной недостаточности: одышка, бледность кожных покровов, цианоз носогубного треугольника, акроцианоз, тахикардия при сохранении ритмичного пульса.
Круп ІЛ степени. Ребенок крайне беспокоен, возбужден, потлив, временами отмечалось спутанность сознания. Занимал вынужденное положение - с запрокинутой головой. Симптомы ларингита выражены. Шумное дыхание, слышное на расстоянии. Одышка смешенного характера. Отмечалось максимальное втяжение уступчивых мест грудной клетки, особенно эпигастральной области. В момент вдоха наблюдалось западение грудины. Выражены признаки дыхательной недостаточности: резкая одышка, общий цианоз, тахикардия, раздувание крыльев носа, напряжение мышц шеи, учащение экскурсии грудной клетки. Дыхание в легких ослаблено из-за резко выраженного стеноза гортани. Диагностировались существенные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: мраморный рисунок кожи, тахикардия, застой крови в малом круге кровообращения, тоны сердца приглушенные или глухие, пульс слабый, парадоксальный (выпадение пульсовой волны на вдохе). Круп IV степени. Асфиксия. В настоящее время практически не встречается. У наблюдаемых нами детей ни у кого не отмечался. Подавляющее большинство больных поступало в стационар с клиникой синдрома крупа 1 степени (таб.4, рис.2). Развитие синдрома крупа до 2-3 степени отмечалось лишь в единичных случаях, преимущественно у детей с рецидивирующим течением заболевания. У всех больных заболевание сопровождалось выраженными симптомами интоксикации в виде субфебрильной и фебрильной температуры, головной боли, слабости, снижения аппетита, вплоть до его отсутствия. Достоверных различий проявления интоксикационного синдрома в группах больных ОЛТ и РЛТ нами выявлено не было. У пациентов с рецидивирующим течением ларингита/ларинготрахеита О вирусной этиологии заболевания судили по результатам ПЦР-диагностики, позволяющей выявить РНК и ДНК вирусов, люминесцентной микроскопии, выявляющей с помощью реакции иммунофлюоресценции анти 51 генные вещества вирусной природы, постановки серологических реакций, позволяющих оценить формирование специфических противовирусных антител классов IgM и нарастание их титра. Использование данных методов диагностики составляет «золотой стандарт» верификации вирусных инфекций [ПО, 119,131,133]. На таб.6 и рис.5 представлены совокупные результаты частоты выявления вирусных возбудителей по трем указанным методам исследования. Как видно из таб. 6 и рис. 5, у большинства больных в обеих группах был обнаружен вирус парагриппа, что согласуется с литературными данными [14, 115, 119]. Причем у детей с острым течением заболевания вирус парагриппа был выделен больше чем у половины больных (55,5%) и почти в 2 раза чаще, чем при РЛТ. Кроме этого, в этой группе вирус гриппа В выявлялся чаще, чем у больных РЛТ (в11,1%и 3,1% случаев соответственно). Вирусно-вирусные ассоциации выявлялись только у больных РЛТ, в отличие от больных ОЛТ, что вероятно может служить фактором, утяжеляющим течение заболевания и способствующим рецидивирующему течению.
В целом при вирусологическом обследовании (по трем методам исследования) положительный результат был получен при остром течении ЛТ в большинстве случаев (84,1%), что подтверждает вирусную этиологию острых ЛТ. В то время как, у половины больных (50% случаев) с рецидивирующим течением ЛТ получен отрицательный результат совокупного вирусологического обследования.
Частота выявления вирусных агентов по разным методам исследования представлена в таблицах 7-9. р 0,01 Как видно из табл.8, при постановке серологических реакций при рецидивирующем течении заболевания достоверно чаще определялись специфические антитела к вирусам гриппа А и гриппа В, а также отмечалось диагностически значимое нарастание титра антител одновременно к аденовирусу и РС-вирусу. В группе же детей с ОЛТ, в отличие от пациентов с РЛТ, достоверно чаще отмечалось нарастание титра антител к вирусу парагриппа и к РС-вирусу.
При люминесцентной микроскопии (табл.9) в группе больных РЛТ антигены вируса парагриппа были выявлены в 4 раза чаще, чем у детей с острым ЛТ (в 12,5% и 3,2% случаев соответственно). Кроме того, данным методом исследования у детей с РЛТ были определены антигены вирусно-вирусных ассоциаций, а у больных ОЛТ - аденовируса.
Характеристика групп больных. Клинико-анамнестические особенности острых и рецидивирующих ларинготрахеитов у детей
Поступил с жалобами на слабость, вялость, температуру до 39, охриплость голоса, кашель, затруднение вдоха, появляющееся при беспокойстве.
Из анамнеза известно, что болеет с 2-х летнего возраста, с момента поступления в детский сад. Обострения ежемесячно, практически всегда заболевание сопровождается развитием синдрома крупа. Отмечена аллергическая реакция в виде крапивницы на мясо кур. Данное заболевание началось остро с головной боли, подъема температуры тела до 38,6. Затем присоединился лающий кашель, осиплость голоса. Учитывая неоднократность заболевания в течение жизни, родители доставили ребенка в стационар, опасаясь развития синдрома крупа.
При поступлении: состояние тяжелое. При беспокойстве у ребенка появляется затруднение вдоха. Мальчик возбужден, капризен. Температура тела — 38,6. Аппетит отсутствует. Кашель лающий, голос осиплый. Кожные покровы бледные, выражен цианоз носогубного треугольника. При осмотре ротовой полости, отмечается гиперемия зева. В легких выслушивается жесткое дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Стул без патологических примесей. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Общий анализ крови: Эр. - 2,1х1012/л, Нв - 79 г/л, Ле - 9,4x109/л, 6-1, э-8, п-2, с-41, л-39, м-9, СОЭ-15 мм/час. В мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки методом ПНР обнаружены ДНК аденовируса и РНК респираторно- син-цитиального вируса. В мазке из носа при люминесцентной микроскопии обнаружено свечение к аденовирусу и респираторно- синцитиальному вирусу. При постановке серологических реакций обнаружено нарастание титра антител в 4 раза к аденовирусу и респираторно- синцитиальному вирусу. При бактериологическом исследовании мазка с задней стенки ротоглотки обнаружен высев Streptococcus anginosus и Staphylococcus aureus. Аллергологическое исследование: Уровень общего IgE в периферической крови 112,4 МЕ/мл Исследование цитокинов: ИЛ-2 — 61,3 пк/мл, ИЛ-4 — 31,2 пк/мл, ИЛ-6 — 21,1 пк/мл, ИФНа - 154,6 пк/мл, ИФНу - 13,1 пк/мл. Учитывая выявление при комплексном обследовании у данного ребенка прогностически значимых для рецидивирующего течения признаков, таких как аллергическая патология в анамнезе (крапивница), выделение бактериально-бактериальных и вирусно-вирусных ассоциаций при бактериологическом и вирусологических методах исследования, снижения уровня эритроцитов до 2,1 х1012/л и гемоглобина до 79 г/л в общем анализе крови, а также уровень ИЛ-4 -31,2 пк/мл, ИЛ-6 - 21,1 пк/мл, ИФНа - 154,6 пк/мл, ИФНу - 13,1 пк/мл, уровень общего IgE -112,4 МЕ/мл течение ларинготрахеита расценено как рецидивирующее, с высоким риском возникновения последующих рецидивов. Ребенку проведено комплексное лечение с включением этиотропного, патогенетического, симптоматического лечения. В качестве иммунокорригиру-щей терапии ребенку назначен имунофан в/м по 1 мл через день курсом 5 дней. Побочных эффектов во время лечения не отмечалось. На фоне лечения состояние ребенка улучшилось: перестал лихорадить, купировались симптомы крупа и специфические симптомы ларинготрахеита, нормализовался аппетит. После окончания курса имунофана проводилось исследование уровня ци-токинов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНа, ИФНу в периферической крови в динамике: ИЛ-2 - 34,2 пк/мл, ИЛ-4 - 24,1 пк/мл, ИЛ-6 - 11,4 пк/мл, ИФНа - 45,3 пк/мл, ИФНу -15,6 пк/мл. Учитывая рецидивирующее течения ларинготрахеита в комплекс проти-ворецидивных мероприятий решено включить: гипоаллергенную диету, десенсибилизирующие препараты 2 поколения (зиртек, ксизал), противовоспалительные препараты (фенспирид), коррекция анемии препаратами железа. В обследовании в плановом порядке рекомендовано проведение аллерго-тестов для выявления причинно-значимых аллергенов, повторное бактериологическое обследование ротоглотки, консультация гематолога, наблюдение в динамике за показателями общего анализа крови. При наблюдении данного ребенка в катамнезе в течение 6 месяцев возникновения повторных эпизодов ларинготрахеита не отмечалось. Данный клинический пример подтверждает, что заболевание протекает на фоне выраженных изменений со стороны цитокиновой регуляции процесса, в результате сочетанного действия разных этиологических факторов (инфекционных и аллергических). Пример 6. Федор К., 7 лет (15.07.2001) Дата поступления: 1.02.2008 Дата выписки: 14.02.2008 Диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция. Ларинготрахеоброн-хит. Круп 1 степени. Поступил с жалобами на осиплость голоса, грубый «лающий» кашель, затруднение вдоха, появляющееся при беспокойстве, температуру до 39, вялость, снижение аппетита. Из анамнеза известно, что болеет часто, практически всегда ОРВИ сопровождается развитием ларинготрахеита/ларинготрахеобронхита. Страдает пищевой аллергией на цитрусовые, шоколад, на белок коровьего молока. Данное заболевание началось остро с головной боли, подъема температуры тела до 38,6. Ребенок стал вялым, капризным, снизился аппетит. Вечером присоединился лающий кашель, осип голос, при беспокойстве стало отмечаться затруднение вдоха. Родители вызвали СП, госпитализирован в ОИКБ.
![Клинико-диагностическое значение изменений показателей фибринолитического потенциала крови у детей с гнойно-септическими заболеваниями [Электронный ресурс]](/i/i/4276/201263.png "Клинико-диагностическое значение изменений показателей фибринолитического потенциала крови у детей с гнойно-септическими заболеваниями [Электронный ресурс] Уханов Борис Юрьевич")