Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современное представление об обструктивном ларингите (крупе) у детей. (Обзор литературы) 14
1.1. Современное представление о патогенезе крупа и его рецидивирующей формы 14
1.1. Роль клеточного, гуморального иммунитета и провоспалительных цитокинов в патогенезе рецидивов крупа 21
1.2. Роль клеток СМФ в формировании хронического аллергического воспаления при РК у детей 30
1.3. Значение перекисного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе крупа 34
1.4. Роль аллергии и типы аллергических реакций при крупе у детей 35
1.5. Современное представление о генетических маркерах атопии и рецидивов обструкции дыхательных путей 40
Глава II. Материалы и методы 50
2.1 Общая характеристика наблюдавшихся больных 52
2.2 Методы обследования 55
Глава IIІ. Клиническая характеристика детей с рецидивирующим крупом и в группе сравнения 69
Глава IV. Результаты вирусологического, бактериологического и иммунологического обследования больных с рецидивирующим крупом 99
4.1 Результаты исследования уровня антител к респираторным вирусам в сыворотке крови при РК и в группе сравнения 100
4.2 Результаты исследования биоценоза ротоглотки при РК и в группе сравнения 105
4.3 Результаты исследования иммуноглобулинов в слюне при РК и в группе сравнения 115
4.4 Результаты исследования перекисного окисления липидов при РК и в группе сравнения 117
4.5 Результаты исследования Т- и В-клеточного иммунитета при РК и в группе сравнения 118
4.6 Результаты исследования уровня цитокинов крови при РК и в группе сравнения 128
4.7 Результаты исследования интерфероногенеза при РК и в группе сравнения 130
4.8. Результаты исследования системы мононуклеарных фагоцитов при РК и в группе сравнения 141
4.9 Результаты исследования легких методом компьютерной рентгенографии у детей с РК, РОБ и у ЧБД 150
4.10 Результаты исследования генов системы HLA класса II (HLA DRB1, DQA1, DQB1) 154
Глава V. Концепция иммунопатогенеза рецидивирующего крупа 164
Глава VI. Результаты лечения рецидивирующего крупа 181
6.1. Результаты применения иммуномодулирующих препаратов Виферона в форме свечей, Виферона в форме геля и бактериальных лизатов ИРСТ9 у детей с рецидивирующим крупом и в группе сравнения 184
6.2 Результаты применения иммуномодулирующего препарата Гепон у детей с однократным крупом в остром периоде заболевания и у часто болеющих ОРЗ детей 208
6.3. Результаты применения иммуномодулирующего препарата Анаферон детский у детей с однократным крупом в остром периоде заболевания и у часто болеющих ОРЗ детей 213
6.4.Результаты применения антибактериального препарата Биопарокс у детей с однократным крупом, имеющих бактериальные осложнения в остром периоде заболевания 218
Глава VII Протокол диагностики и лечения рецидивирующего крупа 226
Заключение 232
Выводы 278
Практические рекомендации 280
Список литературы 282
- Современное представление о патогенезе крупа и его рецидивирующей формы
- Результаты исследования уровня антител к респираторным вирусам в сыворотке крови при РК и в группе сравнения
- Результаты исследования системы мононуклеарных фагоцитов при РК и в группе сравнения
- Результаты применения иммуномодулирующего препарата Гепон у детей с однократным крупом в остром периоде заболевания и у часто болеющих ОРЗ детей
Введение к работе
По данным Международной классификации болезней (МКБ) 10 пересмотра «синдром крупа» соответствует диагнозу: Острый обструктивный ларингит.
Эта проблема широко известна в педиатрической практике (13, 88, 96,129). В зарубежной литературе понятие синдрома крупа отождествлено с ларингитом (183,186, 232,322).
Под термином «круп» понимается клинический синдром, сопровождающийся хриплым или сиплым голосом, грубым «лающим» кашлем и затрудненным (стенотическим) дыханием (13, 88, 96, 124).
До 50-х годов 20 столетия преобладал круп дифтерийной этиологии. Позднее, когда в 50-е годы заболеваемость дифтерией значительно снизилась благодаря специфической имм^опрофилактике, в стационары продолжали поступать дети с синдромом крупа не дифтерийной этиологии. В результате ряда исследований (13, 43, 87, 166, 205, 293) было доказано, что круп возникает в начальном периоде ОРЗ и его клинические проявления связаны с непосредственным действием, преимущественно, вирусных (грипп, парагрипп и другие) и/или бактериальных патогенов, тропных к эпителия слизистых дыхательных путей и особенно к гортани, где возникает выраженный очаг воспаления и с учетом относительной узости гортани, рыхлости окологлоточной клетчатки, подвижности гортанных хрящей у детей раннего возраста (от 1 года до 5 лет) часто возникает стенозирование по типу крупа, или, например, бронхиальной обструкции при возникновении RS-инфекции в связи с гиперплазией бронхиального эпителия и возникновением множественных ателектазов (53, 120, 164, 289). Но, даже и при крупе дифтерийной природы считали, что причина возникновения сужения гортани связана не только с
образованием дифтерийных пленок, а большое значение играет возраст ребенка и анатомо-физиологические особенности строения гортани (8, 9, 309). В условиях малых абсолютных размеров гортани, мягкости хрящевого скелета, рыхлого и вытянутого надгортанника создаются особые предпосылки для компонентов стеноза: спазма, отека и нарушения реологических свойств мокроты (9). Кроме того, в связи с тем, что пластинки щитовидного хряща у детей сходятся под прямым утлом (у взрослых он острый), голосовые связки (складки) становятся непропорционально короткими, и до 7 лет глубина гортани превышает ее ширину. Чем меньше ребенок, тем больше относительная площадь, занимаемая рыхлой соединительной тканью в подскладочном пространстве, что увеличивает объем отека слизистой гортани (33). У детей первых трех лет жизни гортань, трахея и бронхи имеют относительно меньший диаметр, чем у взрослых. Узость всех отделов дыхательного аппарата значительно увеличивает аэродинамическое сопротивление. По данным С.О.Ключникова и соавт. (2002г.) отек слизистой бронхов всего на 1 мм вызывает повышение сопротивления току воздуха в трахее более чем на 50%. Для детей раннего возраста характерны недостаточная ригидность костной структуры грудной клетки, свободно реагирующей втяжением уступчивых мест на повышение сопротивления в воздухоносных путях, а также особенности положения и строения диафрагмы. Недостаточна и дифференцировка нервного аппарата из-за того, что слиты 1 и 2 рефлексогенные зоны на всем их протяжении и не оформлена 3-я рефлексогенная зона, рецепторы которой обильно развлетвляются на всей слизистой подскладочного пространства, что способствует возникновению длительного спазма голосовой щели и стенозу гортани (32, 221).
Однако, в последние годы в литературе, особенно зарубежной, появляются сообщения о появлении синдрома крупа у детей старшего возраста, который возникает к тому же неоднократно (286, 308).
По мнению ряда авторов (Степанов Э.А., Разумовский А.Ю. и др., 2002г.) рецидивы крупа у детей старшего возраста развиваются в связи с наличием анатомических изменений гортани в виде дефектов развития. Но, даже отдавая должное такой точке зрения, следует все же отметить, что она не отвечает на главный вопрос почему описанные морфологические субстраты бывают при респираторных инфекциях у всех детей, тогда как синдром бронхиальной обструкции, клинически проявляющийся в форме крути, возникает не чаще 7% (126). Данная проблема широко обсуждается как в отечественной (28, 35, 39, 50), так и в иностранной литературе (176,188, 213, 318). В США, например, от бронхиальной обструкции умирает больше детей, чем от всей другой бронхолегочной патологии вместе взятой (162, 196, 220). В России такой статистики нет. Но, если учесть, что синдром крупа по г. Москве встречается у 7,5-8% детей с ОРЗ, уровень заболеваемости которой составляет около 60-90 тыс. на 100 тыс. детского населения, станет очевидно, что общее количество больных с этим тяжелым заболеванием составит около 5-6 тысяч.
В последние годы все чаще высказывается мысль об аллергическом воспалении и гиперреактивности верхних дыхательных путей при этих синдромах, особенно при их рецидивирующих формах (190, 202, 231), роли факторов внешней среды (56) и наследственной предрасположенности (1, 21, 258, 261, 262), однако фактических данных о патогенезе крупа практически не приводится.
Подобное состояние проблемы обусловлено многими обстоятельствами. Несомненно, что ведущими среди них является отсутствие в педиатрической практике оценки степени предрасположенности к
9 развитию крупа, не разработаны методы диагностики, лечения и профилактики рецидивирующего крупа.
Очевидно, требуются дальнейшие исследования в изучении роли аллергии в патогенезе рецидивирующего крупа и доказательства роли аллергического воспаления как основы патогенеза заболевания, ведущего к хронизации процесса, связанного с наследственной детерминированностью, что позволило бы представить рецидивирующий круп как самостоятельную нозологическую форму заболевания. Все это определяет актуальность настоящего исследования.
Цель и задачи исследования
На основании изучения клинических особенностей и нарушений клеточного, гуморального иммунитета и генетических маркеров фенотипирования углубить представление об иммунопатогенезе рецидивирующего крупа и обосновать иммунокорригирующую терапию данного заболевания у детей.
В соответствии с поставленной целью задачами исследования были:
Изучить клинические особенности рецидивирующего крупа.
Изучить маркеры атопии при рецидивирующем крупе у детей.
Определить характер микрофлоры верхних дыхательных путей.
Изучить исходы хронического аллергического воспаления в дыхательных путях при рецидивирующем крупе у детей.
Оценить эффективность различных схем иммунокорригирующей терапии, направленной на коррекцию нарушенных функций Т- и В-клеточного, гуморального звеньев иммунитета, клеток СМФ и интерфероногенеза у детей с рецидивирующим крупом.
Научная новизна работы
Впервые рецидивирующий круп рассматривается как самостоятельная форма
заболевания, с иммуногенетической детерминированностью к развитию хронического аллергического воспаления;
показаны HLA маркеры при рецидивирующем крупе;
установлены нарушения биоценоза ротоглотки, верхних дыхательных путей и выявлено наличие персистирующей внутриклеточной инфекции в иммунокомпетентных клетках;
комплексно представляются маркеры атопии и аллергического воспаления дыхательных путей: высокий уровень общего IgE, ИЛ-1(3,4,6,8,ФНО-а, низкий уровень ИФН-у, дифференцировка Т-лимфоцитов по Th2 типу, депрессия клеток системы мононуклеарных фагоцитов, и определена их роль в формировании хронического аллергического воспаления с исходом в поствоспалительный фиброз дыхательных путей;
предложен способ диагностики поствоспалительного фиброза дыхательных путей при рецидивирующем стенозирующем ларинготрахеите и рецидивирующем обструктивном бронхите у детей;
оценены нарушения в иммунологическом реагировании в межрецидивном периоде рецидивирующего крупа;
патогенетически обоснована и оценена эффективность различных схем иммунокорригирующей терапии препаратами Виферона в форме свечей,
Виферона в форме геля, бактериальных лизатов ИРС19, Гепона, Анаферона детского;
разработаны протоколы лечения детей с рецидивирующим крупом с учетом степени выраженности изменений в иммунограмме, интерфероновом статусе, функциональном состоянии клеток СМФ.
Практическая значимость работы
Получены доказательства гиперэргии дыхательных путей у детей с рецидивирующим крупом, разработаны критерии диагностики, патогенетически обоснована иммунокорригирующая терапия, показана эффективность комбинированных курсов иммунокорригирующей терапии, разработан алгоритм ведения, наблюдения и профилактики.
Объем работы
Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащей 142 отечественных и 181 иностранного источника.
Текст диссертации изложен на 322 страницах машинописи, иллюстрирован 64 таблицами и 25 рисунками.
12 Внедрение результатов исследования
Результаты исследования используются в практике лекционного курса
и семинарских занятий кафедры детских инфекций с курсом
вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ. Разработанные программы диагностики
и лечения рецидивирующего крупа внедрены в клиническую практику
Морозовской детской клинической больницы, детских диагностических
центров САО и ЮАО, домов ребенка №5 САО, №10 ЦАО, №9 ЮЗАО,
детского дома №48 В АО и рекомендуются для широкого использования в
практическом здравоохранении.
Результаты работы:
получен патент на изобретение № 2204134 от 10 мая 2003 «Способ
диагностики поствоспалительного фиброза дыхательных путей при
рецидивирующем стенозирующем ларинготрахеите (крупе) и
рецидивирующем обструктивном бронхите у детей», который внедрен в
работу отделения крупа МДГКБ.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертации обсуждены: На научно-практической конференции педиатров России по «Фармакотерапии и фармакогенетике в педиатрии»(2000,2001,2003), на Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Внутриутробные инфекции плода и новорожденного»(2000), Конгрессах педиатров России (2001,2002), Конгрессах педиатров-инфекционистов (2002,2003), на Всероссийских
13 научно-практических конференциях с международным участием г. Санкт-Петербург (2000, 2003), на I школе по иммунотерапии (2003г), на пленарном и секционном заседаниях Московского отделения Союза Педиатров России (2003), на клинических конференциях отдела медицинской помощи детям и матерям Департамента здравоохранения г.Москвы (2003), Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2000,2001,2002,2003), научно-практических конференциях МДГКБ, НИИЭиМ им.Н.Ф.Гамалеи (1999-2003).
По теме диссертации опубликовано 48 печатных работ.
Современное представление о патогенезе крупа и его рецидивирующей формы
Острый обструктивный ларингит (круп) и синдром бронхиальной обструкции являются наиболее частыми причинами тяжелого течения острого респираторного заболевания и нередко выступают в роли непосредственной причины неблагоприятного исхода заболевания (89, 126, 284). Данная проблема широко обсуждается как в отечественной, так и в иностранной литературе (57). В США, например, от обструкции дыхательных путей умирает больше детей, чем от всей другой бронхолегочной патологии вместе взятой (162, 196, 220). В России такой статистики нет. Но, если учесть, что синдром крупа по г. Москве встречается у 7,5-8% детей с ОРЗ, а уровень заболеваемости которой составляет около 60-90 тыс. на 100 тыс. детского населения, то общее количество больных с этим тяжелым заболеванием составит около 5-6 тысяч.
Патогенез синдрома крупа, тем более его рецидивирующей формы, а также рецидивирующего бронхообструктивного синдрома в настоящее время изучены недостаточно (190, 202, 231,293,309). Обратимся к истории изучения механизмов развития крупа: Несколько десятилетий назад в 20-40 годы 20 столетия описывали, в основном, круп дифтерийной этиологии. На эту клиническую форму приходилось 20-30% всех заболеваний дифтерией. В 50-70 годы дифтерийный круп стал редкостью и ряд авторов Нисевич Н.И. (1973г), Носов С.Д. (1973г), Шустер М.А. (1979г), Минина Г.И.(1963г), Сафонова-Сидорова Е.Н.(1971г), Митин Ю.В.(1986г.), Vargosko A.J. (1950г.) стали указьшать на возможность возникновения острого стеноза гортани при острых респираторных заболеваниях и гриппе, а основной причиной стеноза гортани считали вирусную или вирусно-бактериальную инфекцию (13, 43, 86, 96, 166, 171, 192,205, 209, 210,216, 223, 239,275, 293).
Позднее в литературе появились сообщения о значении аллергии в развитии синдрома крупа, хотя этот вопрос до настоящего времени дискутируется.
Так, К.В.Блюменталь (1966г.) высказывала мнение о том, что роль аллергического фактора при этом заболевании неясна. В подтверждение приводятся такие доводы: нет разницы в аллергическом анамнезе у больных ларинготрахеитом и у случайно подобранной контрольной группы; среди «детей-аллергиков» не обнаруживается большей частоты данного синдрома, чем среди остальных детей; нет доказанной связи синдрома ларинготрахеита с бронхиальной астмой, вазомоторным ринитом и крапивницей (13).
Доктор J.A..Turner (1954) отмечал, что на современном уровне нет возможности четко провести разделение на «инфекционный» и «аллергический» ларинготрахеит так, чтобы роль инфекционного начала при «аллергическом» ларинготрахеите была полностью исключена (301). Однако большинство исследователей считают несомненным участие аллергического компонента в патогенезе острого ларинготрахеита (41, 78, 80, 99, 112, 128), утверждая, что стеноз гортани возникает при ОРВИ, если он развивается у ребенка с отягощенным аллергостатусом, а также считая, что у этих детей можно ожидать извращенную иммунологическую реактивность. С.С.Гробштейн (1970г.), Т.В.Тулина (1973г.), Г.Г.Островский (1975г.) сообщают, что тяжелые формы острого ларинготрахеита развиваются, преимущественно, у детей, страдающих рахитом, недоношенностью, гипотрофией, экссудативным диатезом и искусственно вскармливаемых. По их мнению эти дети с выраженной аллергизацией, у которых значительно снижена местная и общая реактивность организма. По данным Е.Т.Филатовой (1970г.), у 41% детей, больных острым ларинготрахеитом, выявляется лимфатический и экссудативный диатез, медикаментозная и пищевая аллергия, сывороточная болезнь. По-видимому, частые ОРВИ и экссудативный диатез имели значение для реализации очередной ОРВИ в форме острого стенозирующего ларинготрахеита, благодаря предшествующей сенсибилизации слизистой оболочки дыхательных путей. Значительную роль при этом играют ранее перенесенные инфекции и поствакцинальный период (вакцинация АКДС) (107).
Ф.Ф.Летник 1958) пришел к заключению, что у некоторых детей с гиперплазией аденоидной ткани возможны рецидивы острого стенозирующего ларинготрахеита. При этом после каждого заболевания остаются явления в виде утолщения, гиперплазии слизистой оболочки подскладочного пространства, так что можно думать о подостром подскладочном ларингите, который дает о себе знать при каждом ОРВИ.
Ю.Ф.Домбровская (1965) указывала на то, что среди органов, отвечающих функциональными расстройствами на аллергическую перестройку организма, одно из первых мест занимает дыхательная система, при этом некоторые алллергические состояния дыхательной системы автор относила к алллергозам: сенной насморк, аллергические эозинофильные и неэозинофильные инфильтраты, аллергические васкулиты легких, некоторые формы астматического бронхита и бронхиальной астмы. Другие же поражения имеют в основе инфекционно-аллергическое начало, к ним относится и круп при вирусной инфекции, а для детей раннего и дошкольного возраста, при наличии симптомов экссудативного диатеза, довольно типичны заболевания гортани, сопровождающиеся разной степенью стеноза. По мнению автора, те сдвиги в обменных процессах, которые сопровождают экссудативный диатез и аллергические состояния, вызывают повышенную возбудимость интерорецепторов дыхательных путей.
Н.И. Нисевич, В.С.Казарин, Г.С.Пашкевич также в своей монографии «Круп у детей» (1973) называют аллергию как возможную причину развития стеноза гортани. За последние 2-3 десятилетия и у детей, и у взрослых отмечается значительный рост аллергии, связанной со степенью загрязнения окружающей среды, немаловажна роль урбанизации и индустриализации производства, играет значение разный уровень социальных условий жизни, главным образом, различий образовательного уровня и доходов, увеличение экологически неблагополучных промышленных районов. Поэтому по данным исследований последнего десятилетия, правда немногочисленных, как в нашей стране, так и за рубежом, роль аллергии в возникновении крупа становится одной из ведущих (1, 21, 156, 190, 202, 231,258,261,262). Достигнутый в настоящее время прогресс в изучении механизмов развития крупа явился основой для разработки новой концепции его патогенеза, согласно которой причиной его возникновения являются не только инфекционные факторы, но и аллергическое воспаление верхних дыхательных путей и гиперреактивность бронхов. Показано, что у детей с рецидивирующим крупом выражена гиперпродукция IgE, повьшіен уровень циркулирующих иммунных комплексов в сочетании с нарушениями микроциркуляторного гемостаза, депрессией функционального состояния клеток СМФ, интерфероногенеза, патологией Т- и В-клеточного иммунитета, подобно таковым при бронхиальной астме (2,40, 54, 76).
Результаты исследования уровня антител к респираторным вирусам в сыворотке крови при РК и в группе сравнения
В качестве примера, демонстрирующего низкий уровень антителообразования к респираторным вирусам в сыворотке крови и его изменение после проведения противовирусной терапии в течение 3-х месяцев, приводим следующее наблюдение.
Андрей В., 15 лет страдает рецидивирующим крупом с 1985г., на момент обследования рецидив крупа отмечался 35 раз, последний в 1999г.. Впервые круп развился в 1 год 3 месяца, в течение последующих 2-х лет повторялся очень часто по 1-2 раза в месяц, затем практически ежемесячно, с 10-летнего возраста 2-3 раза в год. Все случаи рецидива крупа были связаны с ОРВИ. С 1993г. установлен диагноз бронхиальная астма, которая обостряется одновременно с очередным рецидивом крупа. Последняя госпитализация в 18 инфекционное отделение МДГКБ в 1998г., в большинстве случаев больной при рецидиве крупа и обострении БА лечился в домашних условиях.
Из анамнеза известно, что ребенок от 1 беременности, протекавшей без патологии. Роды в срок, естественным путем. Период новорожденности протекал без особенностей. Находился на смешанном вскармливании до 3-х месяцев, затем, в связи с нехваткой молока у матери, был переведен на искусственное вскармливание, после чего обнаружены проявления атонического дерматита. График вакцинации был значительно сдвинут в связи с частыми ОРВИ, после третьей вакцинации АКДС на фоне полного здоровья развился очередной рецидив крупа, в дальнейшем на введение вакцин рецидивов не было. Из перенесенных заболеваний: частые ОРВИ, более 5 раз за год.
При осмотре предъявляет жалобы на частые ОРВИ, частые приступы удушья, постоянное першение в ротоглотке, сохраняющиеся локализованные явления атопического дерматита, сопровождающегося зудом кожных покровов, чувство беспокойства во время приступа удушья и негативное отношение к лечению, так как со слов ребенка «ничего не помогает». При осмотре общее состояние средней тяжести, самочувствие нарушено: периодически отмечается сухой кашель, нервозность, зуд кожи. При осмотре: кожные покровы бледные, периорбитальный цианоз, юношеские угри на лице и спине, в локтевых сгибах и под коленками -мелкопластинчатое шелушение с небольшими участками гиперемии. Ребенок нормального телосложения и питания. Подкожно-жировой слой развит умеренно, распределен равномерно. Пальпируются множественные шейные, подчелюстные подмышечные, паховые лимфоузлы 0,8x1,Змм, эластичные, безболезненные, не спаяны с окружающей клетчаткой. Слизистые ротоглотки бледно розового цвета, задняя стенка глотки «блестящая», сухая. Небные миндалины малых размеров, за дужками. Язык тотально обложен бело-желтым густым налетом. Имеются кариозные зубы. Носовое дыхание затруднено, но видимого отделяемого нет. При перкуссии легких определяется коробочный звук. Дыхание в легких жесткое, проводится во все отделы, при глубоком вдохе слышны единичные сухие хрипы. Границы сердца в пределах возрастной нормы. Тоны сердца звучные, ритмичные, выслушивается систолический шум во П-м межреберье слева ИВУ. точке Боткина, который при физической нагрузке не наростает. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, болезненный в пилородуоденальной зоне, точке желчного пузыря, зоне Шаффара. Периодически отмечается запор. Ребенок эмоционально лабилен, при осмотре нервничает, ладони кистей влажные на ощупь. В нервно-психическом и физическом развитии не отстает от сверстников. В школе успеваемость средняя, занятия пропускает часто по болезни, периодически занимается спортом. При обследовании: 1. В общем анализе крови: НЪ- 124 г/л; эритроциты - 4,8x10 /л; лейкоциты - 7,5x109/л; (лейкоцитарная формула: пал. - 3%, сегм. 31%, лимф. -49%, мон. -4%, эоз. -10%); СОЭ -16 мм/час. 2. В общем анализе мочи патологии не выявлено. 3. В сыворотке крови определялись антитела к гриппу A(H3N2) в титре 1:640, к гриппу A (H1N1) в титре 1:40, к гриппу В-1:160. После проведения 3-х месячного курса лечения препаратами Виферон в форме свечей + Виферон в форме геля у больного титры антител к гриппу A (H3N2) снизились в 4 раза, к гриппу A(H1N1)- остались на том же уровне, к гриппу В наросли в 4 раза Спустя 3 месяца после проведенного курса лечения антитела к респираторным антигенам не определялись. Анализ результатов исследования показал наличие низкого уровня антител к респираторным вирусам в сьшоротке крови в течение длительного времени и его изменения на фоне проводимого лечения. На основании данных анамнеза, осмотра, данных лабораторных методов обследования диагностирован Рецидивирующий круп. Бронхиальная астма, инфекционно-аллергическая форма, межприступный период. Хронический атрофический фарингит. Хронический тонзиллит, компенсированная форма. Атонический дерматит, локализованная форма. Хронический гастродуоденит. Персистирующая вирусная инфекция. Заключение. У больного с рецидивирующим крупом, с бронхиальной астмой, хронической патологией ротоглотки, по-видимому, имеет место длительная персистенция респираторных вирусов с наличием диагностически-значимого уровня антител к респираторным вирусам, который изменялся на фоне проводимой терапии, а спустя 3 месяца после окончания курса лечения перестал определяться. Полученные результаты свидетельствуют о снижении мукоцилиарной защиты и формировании хронического воспаления, связанного с персистенциеи респираторных вирусов у данного ребенка с РК и БА.
Результаты исследования системы мононуклеарных фагоцитов при РК и в группе сравнения
В качестве примера, демонстрирующего значительные изменения у больного с рецидивирующим крупом в функциональном состоянии клеток СМФ, приводим следующее наблюдение.
Ефим 3., 8 лет, страдает рецидивирующим крупом с 1992 г., на момент обследования рецидив крупа отмечался 14 раз, последний в - 1999г., по поводу чего был госпитализирован в 18 инфекционное отделение МДГКБ.
Из анамнеза известно, что ребенок от 1 беременности, протекавшей с ранним токсикозом 1 половины. Роды срочные с ранним излитием околоплодных вод. Находился на естественном вскармливании до 1-го месяца, затем, в связи с нехваткой молока у матери, был переведен на смешанное вскармливание. Периодически у ребенка отмечались аллергические реакции, вызванные погрешностями в диете матери и применением сухих молочных смесей. В возрасте 4-5 месяцев на введение фруктов и овощей у ребенка усилились аллергические реакции до формирования атопического дерматита. Привит согласно календарю вакцинации. Из перенесенных заболеваний: краснуха, ветряная оспа, ОРВИ болеет 3-4 раза за год.
При осмотре предъявляет жалобы на частые ОРВИ, постоянную заложенность носа, сохраняющиеся явления атопического дерматита, сопровождающегося зудом кожных покровов, чувство страха во время рецидива крупа. При осмотре общее состояние средней степени тяжести, самочувствие нарушено в связи с наличием затрудненного дыхания и зудом кожи. При осмотре: кожные покровы бледные, на животе, тыльных поверхностях кистей - мелкопластинчатое шелушение с небольшими участками гиперемии, периорбитальный цианоз. Подкожно-жировой слой развит умеренно, распределен равномерно. Пальпируются шейные и подчелюстные лимфоузлы 0,3x0,3мм, эластичные, безболезненные, не спаяны с окружающей клетчаткой. Слизистая ротоглотки с явлениями застойной гиперемии, задняя стенка глотки рыхлая, со множественными лимфоидными образованиями. Небные миндалины гипертрофированы до I степени. Язык обложен у корня белым налетом. Имеются кариозные зубы. Носовое дыхание затруднено, но видимого отделяемого нет. При перкуссии легких определяется легочной звук. Дыхание в легких жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет. Границы сердца в пределах возрастной нормы. Тоны сердца звучные, ритмичные, выслушивается систолический шум во И-м межреберье слева, который при физической нагрузке не наростает. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, безболезненный. Печень и селезенка не выступают из-под края реберной дуги. Периодически отмечаются запоры или кашицеобразный стул. Ребенок эмоционально лабилен, при осмотре нервничает, ладони кистей становятся влажными на ощупь. В нервно-психическом и физическом развитии не отстает от сверстников. В школе успеваемость средняя, занятия пропускает часто по болезни. При обследовании: 1. В общем анализе крови: НЬ- 130 г/л; эритроциты - 4,3x10 /л; лейкоциты - 5,2x109/л; (лейкоцитарная формула: пал. - 6%, сегм. 48%, лимф. - 38%, мон. - 6%, эоз. -2%); СОЭ -4 мм/час. 2. В общем анализе мочи патологии не выявлено. 3. В тесте «кожного окна» во второй фазе АВР: макрофаги представлены в виде единичных элементов со структурной деградацией, клеточный состав представлен нейтрафилами и фибробластами с продукцией коллагена в виде разрозненных пучков грубых волокон на фоне накопления экссудата. Клеток с активностью эстеразы - нет (N -23±3). Препарат фактически был представлен в виде экссудата, нейтрофилов и волокон. Заключение: У больного имеют место выраженные нарушения функционального состояния клеток СМФ, угнетение их ферментативной активности и значительное угнетение хемотаксиса макрофагов. Выраженное фиброзирование зоны АВР обусловлено скоплением фибробластов, ггродуцируюпщх активно пучки коллагена. На основании данных анамнеза, объективного осмотра, данных лабораторных и инструментальных методов обследования был диагностирован Рецидивирующий круп. Атопический дерматит, локализованная форма, период обострения. Дисбиоз кишечника. Угнетение функционального состояния клеток СМФ. Заключение: В данном случае у ребенка с рецидивирующим крупом на фоне атопии (атопический дерматит) отмечается резкое нарушение фагоцитарной активности клеток СМФ, что свидетельствует о глубоком угнетении фагоцитарной системы, что является предрасполагающим фактором развития хронического воспалительного процесса Обнаружив значительные изменения в функциональном состоянии клеток СМФ при рецидивирующем крупе у детей, мы сопоставили результаты исследования этой системы у больных групп сравнения. В 1-ю группу были включены 19 больных с однократным крупом в остром периоде болезни. Вторую группу составили 40 больных с рецидивирующим обструктивным бронхитом, которые находились в стадии ремиссии, и от последнего приступа прошло не менее 2-х месяцев. Третью группу составили 40 детей, которые болели ОРВИ более 5 раз в год, в момент исследования были здоровы и от последней респираторной инфекции прошло не менее 2-х месяцев. Показатели функционального состояния СМФ у больных групп сравнения приведены в таблице 44.
Результаты применения иммуномодулирующего препарата Гепон у детей с однократным крупом в остром периоде заболевания и у часто болеющих ОРЗ детей
Таким образом, в результате наличия ассоциативных связей генов системы HLA с рецидивирующим крупом, заболевание следует рассматривать как генетически детерминированное. В качестве примера приводим историю болезни ребенка, демонстрирующую наследственную предрасположенность к рецидивирующему крупу. Таня В., 12 лет. страдает рецидивирующим крупом с 1989г., на момент обследования рецидивов крупа было 5, последний раз - в 1997г.. Впервые круп развился в возрасте 2-х лет, внезапно, на фоне «полного здоровья», все случаи рецидива были связаны с ОРВИ. Кроме этого, у девочки отмечается аллергический ринит и хронический тонзиллит. Последняя госпитализация в 18 инфекционное отделение МДГКБ в 1997г., до момента обследования (1999г.) рецидивов крупа больше не отмечалось. Из анамнеза известно, что ребенок от 4 беременности, протекавшей с гестозом 1-й и 2-й половины беременности. Роды в срок, в роддоме была диагностирована стафилококковая инфекция. Период новорожденности протекал с осложнениями: отмечался дисбиоз кишечника, вторичная лактазная недостаточность, повышение нервно-рефлекторной возбудимости у ребенка. Находилась на искусственном вскармливании с рождения. Привита согласно календаря прививок. Из перенесенных заболеваний: частые ОРВИ, более 5 раз за год. Наследственность: у 2-х племянниц матери бронхиальная астма, у отца гормонозависимая бронхиальная астма, которая манифестировала после первого года службы в армии, у сестры и дяди отца-бронхиальная астма, у брата-рецидивирующий круп (35 раз)+бронхиальная астма. В момент осмотра при катамнестическом обследовании предъявляет жалобы на частые ОРВИ, ринорею, сопровождающуюся зудом слизистой носа и развитием затрудненного носового дыхания. При осмотре общее состояние удовлетворительное, самочувствие хорошее. Кожные покровы бледные, периорбитальный цианоз. Физическое развитие хорошее. Пальпируются единичные шейные, подчелюстные подмышечные, паховые лимфоузлы 0,5x0,5мм, эластичные, безболезненные, не спаянные с окружающей клетчаткой. Слизистая ротоглотки розовая, задняя стенка глотки рыхлая с единичными лимфоидными образования. Небные миндалины гипертрофированы до II степени. Язык незначительно обложен белым налетом. Носовое дыхание затруднено, отмечается серозное отделяемое. При перкуссии легких определяется легочной звук. Дыхание в легких жесткое, проводится во все отделы. Границы сердца в пределах возрастной нормы. Тоны сердца звучные, ритмичные. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, безболезненный. Печень и селезенка не выступает из-под края реберной дуги. Физиологические отправления в норме.В нервно-психическом и физическом развитии не отстает от сверстников. В школе успеваемость хорошая, в настоящее время занятия не пропускает по причине болезни. При обследовании: 1. Общий анализ крови: НЪ- 131 г/л; эритроциты - 4,9x10 /л; лейкоциты - 7,1х109/л; (лейкоцитарная формула: пал. - 2%, сегм. 41%, лимф. - 48%, мон. - 1%, эоз. -8%); СОЭ -9 мм/час. 2. В общем анализе мочи патологии не выявлено. 3. При исследовании у ребенка локусов HLA II класса (HLA DRB1, DQA1, DQB1) был выявлен HLA-генотип: HLA DRB1 07,17; DQA1 0501,0201; DQB1 0501. 4. Мы обследовали отца ребенка, у которого был выявлен HLA-генотип: HLA DRB1 07,17; DQA1 0501,0201; DQB1 0201. Таким образом, ребенок и отец были гетерозиготны по исследованным локусам, и в ряде случаев они были одинаковыми по HLA DRB1 07,17. Кроме того, и у отца и у ребенка имелись локусы, характеризующие положительную ассоциацию между болезнью, связанной с атопическим воспалением и определенными гаплотипами: HLA DRB1 17. У отца имелся еще гаплотип DQB 1 0201, в результате чего отмечалось большее количество атонических заболеваний, чем у ребенка. Особое внимание следует обратить на то, что наибольшая величина этиологической фракции (EF), указывающая на первичность ассоциативной связи РК с конкретным антигеном была связана именно с DRB 1 17(51,4%). Анализ результатов обследования показал, что у данного ребенка имеются определенные локусы аллелей системы HLA II класса, связанные с болезнью. Кроме того, фенотип ребенка идентичен по ряду гаплотипов фенотипу отца, страдающего гормонозависимой формой бронхиальной астмы. На основании данных анамнеза, объективного осмотра, данных лабораторных методов обследования можно поставить диагноз: Рецидивирующий круп. Аллергический ринит. Хронический компенсированный тонзиллит. Заключение: У ребенка прогнозируется по данным обследования развитие наследственно детерминированного заболевания, связанного с атопическим воспалением, которое в данном случае наблюдения реализовалось в рецидивирующий круп, исходом которого вероятно развитие бронхиальной астмы, дебют которой может быть отмечаться в любом возрасте и быть связан с любыми тригтерными факторами.
