Введение к работе
Актуальность темы
Тромбозы сосудов различной локализации и тромботические осложнения занимают ведущее место среди причин инвалидизации и смертности больных с различной патологией и широко распространены как среди взрослых пациентов, так и у детей разного возраста.
При системной красной волчанке (СКВ) тромботические осложнения наблюдаются у 40-70% больных [Reverter J.-C., 1996, Nojima J., 2006]. В основе генеза тромбозов при СКВ чаще всего лежит антифосфолипидный синдром (АФС), который у детей диагностируют в среднем в 35% случаев [Caeiro F. 1981, Cervera R. 1993, Galligani L. 1995, Шпитонкова О.В., 1997, Решетняк Т. и соавт. 2003].
Высокая частота тромбозов при СКВ у детей диктует необходимость проведения рациональной антитромботической терапии. Для лечения больных с тромботическими осложнениями в настоящее время используются 3 основные группы препаратов: прямые антикоагулянты, непрямые антикоагулянты и антиагреганты.
Антитромботическая терапия позволила повысить частоту благополучных исходов при тромбозах у взрослых [Michelson A.D. 1995, Andrew M. 2003, Вавилова Т.В., 2004]. Вместе с тем, у детей принципы проведения антитромботической терапии и профилактики имеют значительные отличия, поскольку развитие тромбозов и эмболий происходит на фоне постоянно развивающейся системы свертывания крови, что ведет не только к различной частоте и природе патологического процесса, но и меняет ответ на фармакологическое действие антитромботических препаратов. Распределение, связывание и клиренс антикоагулянтов зависит от возраста, приема других лекарственных препаратов. Для взрослых пациентов разработаны строгие рекомендации по диагностике, терапии и профилактике тромботических осложнений, в педиатрической практике такие рекомендации остаются сомнительными, а в ряде случаев бездоказательными.
По мнению ведущих специалистов степень тромбогенного риска отражают различные показатели тромбинемии, среди которых повышение концентрации в плазме фибринопептида А, фибрин-олигомеров, фрагментов протромбина 1+2, тромбин-антитромбинового (ТАТ) комплексов, Д-димера, динамика значений которых указывает на эффективность проводимой терапии [Ott P. 1988, Yansson P.O. 1994, Mitchell L. 1999, Баркаган З.С. 2003, Макацария А.Д. и соавт. 2005].
Фармакокинетические свойства непрямых антикоагулянтов (варфарина) зависят от полиморфизма гена цитохрома Р 450 CYP2C9, метаболизирующего данный препарат [Magaglione M. 2000, Higashi M.K. 2002, Lee C.R. 2002]. Известно, что у носителей мутантных генов при подборе режима дозирования непрямых антикоагулянтов возникают трудности, связанные с развитием геморрагических осложнений [Young-Ran Y. 2001, Сироткина О.В. 2004].
Высокая частота тромботических осложнений у детей с СКВ, необходимость дальнейшего совершенствования антитромботической терапии и профилактики для повышения их эффективности и безопасности определило необходимость выполнения данной работы.
Цель работы – установить частоту и характер тромботических осложнений у детей с СКВ и оценить эффективность и безопасность антитромботической терапии и профилактики.
Задачи исследования.
-
Установить частоту и характер тромботических осложнений у детей с СКВ, наблюдавшихся в клинике в 2003 - 2005гг. и выявить факторы риска их развития.
-
Определить особенности тромботических осложнений у больных, наблюдавшихся в клинике в 1960 - 1970 гг. и не получавших адекватной антитромботической терапии.
-
Оценить эффективность терапии прямыми антикоагулянтами детей с СКВ и тромботическими осложнениями.
-
Оценить эффективность и безопасность профилактики тромботических осложнений непрямыми антикоагулянтами у больных СКВ с тромботическими осложнениями.
-
Оценить значение фармакогенетических исследований цитохрома Р 450 CYP2C9 для оптимизации лечения детей с СКВ непрямыми антикоагулянтами.
Научная новизна. Впервые проведена оценка частоты и особенностей течения тромботических осложнений у детей с СКВ и установлены основные факторы тромбогенного риска.
Впервые на основании сравнительного анализа частоты возникновения и характера течения тромботического процесса у больных, наблюдавшихся в клинике в 2003-2005 гг. и в 1960-70 гг., подтверждена необходимость продолжительной и активной антитромботической терапии у детей с СКВ.
Установлена относительно низкая частота рецидивов тромбоза при проведении активной антитромботической терапии и профилактики, разработаны рекомендации по их продолжительности.
Впервые проведено генетическое типирование аллельных вариантов гена цитохрома Р 450 CYP2C9 у детей с СКВ, получающих варфарин, определено клиническое значение данного метода для оптимизации антикоагулянтной терапии варфарином.
Практическая ценность. Установление частоты и особенностей клиники тромботических осложнений у детей с СКВ будет способствовать совершенствованию их ранней диагностики.
Оценка факторов тромбогенной опасности (степени активности СКВ, высоких показателей тромбинемии и циркуляции антифосфолипидных антител) позволит своевременно выявлять больных, относящихся к группе риска по развитию тромбозов, нуждающихся в проведении антитромботической профилактики.
Продолжительная (не менее 24 мес.) систематическая антитромботическая терапия и профилактика позволяют существенно снизить частоту рецидивов тромбоза у больных СКВ и предупредить их возникновение у 81,43% детей при относительно низкой частоте развития геморрагических осложнений.
Генетическое исследование аллельных вариантов гена CYP2C9 у больных с СКВ с установлением носителей дефектных генотипов позволит оптимизировать терапию непрямыми антикоагулянтами (варфарином) за счет индивидуализации режима дозирования, что повысит ее эффективность и безопасность.
Внедрение. Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения диффузных заболеваний соединительной ткани клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова. Результаты исследования работы используются в учебном процессе для студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре детских болезней ММА им. И.М.Сеченова и циклах усовершенствования врачей по ревматологии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У детей с СКВ чаще в активном периоде заболевания отмечается развитие тромботических осложнений, факторами риска возникновения которых являются наличие антифосфолипидных антител и высокие показатели тромбинемии.
-
Комплексная терапия, включающая иммуносупрессивные и антитромботические препараты, является эффективным методом уменьшения частоты и тяжести тромботических осложнений у детей с СКВ.
-
Сочетанное применение иммуносупрессивной и антитромботической терапии позволяет существенно снизить частоту рецидивов тромбоза и предупредить их возникновение у 81,43% детей при относительно низкой частоте развития геморрагических осложнений.
-
Генетическое исследование полиморфизма CYP2C9 выявляет контингент больных с дефектными аллелями, требующих особой тактики применения варфарина.
Апробация работы. Материалы диссертации изложены на Х съезде педиатров России «Вопросы современной педиатрии» (2005г.), на Х Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (2006г.), на заседании Московского общества детских врачей в рамках ежегодной конференции, посвященной памяти Н.Ф.Филатова, В.И.Молчанова, Ю.Ф.Домбровской (Москва, июнь 2006г.), на заседании кафедры детских болезней ММА им. И.М.Сеченова 27 сентября 2006г.
Публикации. Материалы диссертации отражены в 11 печатных работах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 12 рисунками и включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, 2 главы результатов собственного исследования, заключение, 5 клинических примеров, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 39 отечественных и 217 зарубежных источников, 3 приложения.
