Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время в Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности ревматических болезней как в общей, так и в детской популяции (Баранов А.А. и др., 2003, 2004). Диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, ювенильный дерматомиозит) остаются одной из сложнейших и актуальных проблем педиатрии. Частота системной красной волчанки (СКВ) в детской популяции по данным J.A. Mills (1994) cоставляет 1 случай на 100 000, а ювенильного дерматомиозита – 3 новых случая на 1 млн детского населения в год. Их распространенность составляет 5% от ревматических болезней у детей. (Баранов и др., 2002; Rennebohm R., 2002). В последние годы отмечается увеличение частоты тромбоза при данной патологии, осложняющих течение основного заболевания, приводящих к инвалидизации больных и ухудщающих прогноз в целом.
Накопившиеся данные позволили сформировать новое представление о тромбозе как о полигенном синдроме, возникновение которого зависит от взаимодействия самых различных факторов, принципиально входящих в три основных звена патогенеза тромбоза, описанных Вирховым (Котельников, 2006; Zoller B. Et al., 1999). С современных позиций, тромботические состояния возникают, когда тромботический потенциал (совокупность факторов риска возникновения тромбоза у каждого индивидуума) превышает некоторый пороговый уровень (Rosendaal F.R., 1999).
Среди факторов риска возникновения тромбоза первостепенное значение отводится антифосфолипидным антителам. По данным израильских ученых в мире 20-30% тромбозов глубоких вен связаны с наличием антифосфолипидного синдрома (АФС) (Rosendaal F.R., 1999). За последние 20 лет изучения АФС из триады симптомов превращается в полноценное системное заболевание, часто описываемое в литературе, при котором поражаются почти все органы и ткани. Полиорганные поражения объясняются патологическим воздействием аутоантител, включающим гиперкоагуляцию, антигормональный, антицитокиновый эффекты, индукцию апоптоза, активацию системы комплемента и др. (Asherson R.A. et al., 2002; Blank M. et al., 1999, 2002). Так при СКВ у детей частота выявления антител к кардиолипину составляет – 35% (Шпитонкова О.В., 1997).
В последние годы в клинической ревматологии все чаще обращаются к генетическим методам исследования, в том числе и системы гемостаза. У взрослых больных подобные исследования помогли ответить на ряд вопросов о возможной причине тромбоза, что учитывается при назначении адекватной терапии основного заболевания (Патрушев Л.И. и др., 2003; Решетняк Т.М. и др., 2002).
Однако, несмотря на неуклонный рост интереса к исследованию системы гемостаза при различных физиологических и патологических состояниях, остаются малоизученными проблемы изменения системы свертывания крови при диффузных заболеваниях соединительной ткани (СКВ и ЮДМ) у детей. Не изучены у таких детей генетические аномалии в системе гемостаза, влияние этих изменений на развитие тромботических осложнений и основное заболевание в целом.
В доступной нам литературе отсутствует подробный анализ причин тромбофилии у детей с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом, не оределены показания к исследованию системы гемостаза у этих больных и возможности их корректировки. В связи с этим возникла настоятельная необходимость оценки клинической значимости антифосфолипидных антител и генетических мутаций в системе гемостаза у детей с СКВ и ЮДМ.
Все вышесказанное явилось основанием для проведения данной работы, направленной на изучение тромботических осложнений при СКВ и ЮДМ и оптимизации подходов к лечению и профилактике данных состояний.
Работа является фрагментом комплексной темы: «Системные заболевания соединительной ткани у детей (системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, системные васкулиты) и ювенильные артриты раннего возраста, вопросы патогенеза, диагностики, эндокринного статуса, лечения, прогноза, качества жизни» (номер госрегистрации: 01.200.1104.96).
Цель исследования
Установить роль антифосфолипидных антител и некоторых генетических факторов в генезе тромботических осложнений у детей с системной красной волчанкой (СКВ) и ювенильным дерматомиозитом (ЮДМ)
Задачи исследования
-
Провести анализ тромботических осложнений и установить их наиболее характерную локализацию и частоту у детей с СКВ и ЮДМ.
-
Изучить спектр и роль иммунологических факторов (антифосфолипидных антител (аФЛ) в диагностике тромбофилии у детей с СКВ и ЮДМ.
-
Изучить спектр и роль генетических факторов в диагностике тромбофилии у детей с СКВ и ЮДМ
-
Установить наиболее неблагоприятные сочетания наследственной и приобретенной тромбофилии у детей с СКВ и ЮДМ.
-
Разработать алгоритм диагностики тромбофилии у детей с СКВ и ЮДМ.
Научная новизна
Впервые в детской ревматологии проведен комплекс клинико-иммунологических и генетических анализов по выявлению причин тромбофилии. На большом клиническом материале было изучено клиническое значение выявления антифосфолипидных антител и наиболее часто встречающихся генетических мутаций в системе гемостаза у детей в возрасте от 3 до 17 лет с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом.
Впервые проведен анализ спектра тромботических осложнений у детей больных СКВ и ЮДМ, установлена наиболее частая их локализация.
Впервые установлена роль многофакторной формы тромбофилии, как прогностически наиболее неблагоприятной с точки зрения развития тромботических осложнений у детей с СКВ и ЮДМ. Выделены группы риска по развитию тромбоза.
Установлен минимальный объем лабораторных тестов, позволяющих в определить состояние системы гемостаза и разработан алгоритм диагностики тромбофилии у детей с СКВ и ЮДМ.
Впервые у данной категории больных показана возможность прогнозирования развития тромботических осложнений и пути их профилактики.
Практическая значимость
Проведенное нами исследование позволило уточнить генез тромботических осложнений у детей с СКВ и ЮДМ с точки зрения патогенетической роли различных тромбофилических факторов.
Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии и выделены группы риска больных по развитию тромботических осложнений у детей с СКВ и ЮДМ.
Разработан патогенетически обоснованный алгоритм диагностики тромбофилии, позволяющий адекватно оценить состояние системы гемостаза. Внедрение в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику клиники детских болезней и используются в педагогическом процессе кафедры детских болезней и кафедры педиатрии ФППО (п) ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава.
Апробация работы
Основные положения работы были доложены на совместном заседании сотрудников кафедры детских болезней, лаборатории иммунопатологии и коллагеновых заболеваний детского возраста и сотрудников клиники детских болезней ММА им. И.М. Сеченова в ноябре 2006 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы с результатами собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 20 рисунками, в том числе 5 фотографиями и 2 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 162 источника: 28 отечественных и 134 зарубежных.
Положения, выносимые на защиту
-
Тромботические осложнения у детей, страдающих СКВ и ЮДМ имеют наиболее характерную локализацию в сосудах малого калибра и микроциркуляторном русле.
-
У детей с СКВ и ЮДМ наличие одной или нескольких форм генетической тромбофилии и циркуляцирующих антифосфолипидных антител может приводить к развитию тромботических осложнений.
-
Диагностика антифосфолипидного синдрома должна проводиться с учетом кофакторов антифосфолипидных антител (к 2-гликопротеину 1, к протромбину), что позволит своевременно провести патогенетическую терапию АФС и предотвратить развитие осложнений.
-
Сочетание антифосфолипидного синдрома с одной или несколькими формами генетической тромбофилии является наиболее неблагоприятным фактором развития тромботических осложнений у больных СКВ и ЮДМ.
