Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы стр. 11
Глава 2. Материалы и методы стр.30
Глава 3. Результаты исследования
3-1. Общая характеристика инфекционных эпизодов Стр.38
3-2. Характеристика инфекционных эпизодов, протекавших на фоне неитропении Стр.90
3-3 Характеристика инфекционных эпизодов, протекавших без развития неитропении
Глава 4. Обсуждение полученных результатов стр. 122
Выводы стр.136
Список используемой литературы стр. 140
- Обзор литературы
- Материалы и методы
- Общая характеристика инфекционных эпизодов
- Характеристика инфекционных эпизодов, протекавших на фоне неитропении
Введение к работе
Существенные успехи в лечении онкогематологических заболеваний у детей в последние десятилетия являются следствием оптимизации химиотерапевтических протоколов. В то же время, одновременно с интенсификацией терапии, наблюдается рост удельного веса инфекционных осложнений, которые на сегодняшний день являются ведущей причиной летальности, не связанной с прогрессированием основного заболевания.
Известно, что быстрое развитие инфекции обусловлено нарушениями, вызванными как самим заболеванием, так и иммуносупрессивным действием противоопухолевой терапии. Угнетение костномозгового кроветворения, снижение количества основных клеток-эффекторов иммунной системы, нарушение целостности и функционирования естественных анатомических барьеров вследствие противоопухолевой терапии, значительно увеличивают риск проникновения экзогенных инфекционных возбудителей и являются комплексом основных первичных факторов, предрасполагающим к развитию инфекций у онкологических больных. [45,53,74,102].
Наиболее известным и хорошо охарактеризованным фактором риска развития инфекционных осложнений является нейтропения. Частота инфекционных осложнений начинает возрастать при снижении уровня гранулоцитов ниже 1000 в мм и значительно увеличивается при уменьшении числа гранулоцитов ниже 500 в мм3. При этом микроорганизмы, которые в обычных условиях колонизируют слизистые и не считаются патогенными, могут проникать через нарушенные тканевые барьеры и вызывать инфекции, сопровождающиеся бактериемией. У больных с гранулоцитопенией также существенно возрастает вероятность
колонизации и последующего инфицирования грибами рода Candida и Aspergillus [71,101].
Каждый инфекционный эпизод имеет свои основные характеристики -длительность, тяжесть, наличие/отсутствие лихорадки, наличие/отсутствие очага инфекции, его локализация, длительность сохранения, микрофлора, ответственная за развитие патологического процесса и соответственно необходимость применения тех или иных антибактериальных препаратов. Эти характеристики очень важны для правильного выбора и своевременного назначения адекватной противомикробной терапии. Поэтому столь важно знание особенностей течения инфекций и факторов риска их развития у больных, получающих XT, не только в зависимости от количества нейтрофилов в периферической крови, но и от характера основного заболевания, его стадии, применяемой противоопухолевой терапии и других факторов. С другой стороны, идентификация среди таких пациентов подгрупп с низким риском развития тяжелых инфекций может позволить этим пациентам получать адекватную антибактериальную терапию с целью уменьшения токсичности и улучшения качества жизни и снижения стоимости лечения.
В нашей стране до настоящего времени исследования, посвященные изучению особенностей инфекционных осложнений у детей, получающих XT, практически отсутствовали. Нет данных многоцентровых исследований по частоте, спектру и чувствительности микроорганизмов у детей с онкологическими заболеваниями. Все используемые рекомендации и стандарты, касающиеся сопроводительной терапии, основаны на международном опыте и исследованиях, проведенных в зарубежных странах. Хотя многочисленные исследования, проведенные в
последние годы, показывают существенные отличия в характере инфекционных осложнений, видах и частоте определяемых микроорганизмов в разных странах [53,102,123].
Таким образом, для разработки эффективной стратегии лечения и протоколов риск-адаптированной терапии инфекционных осложнений необходимо было проведение собственного многоцентрового исследования инфекционных осложнений у пациентов детских онкогематологических стационаров. При планировании нашего исследования, мы учитывали, что ретроспективный анализ, основанный на изучении историй болезни, имеет ряд существенных недостатков, т.к. не видя пациента, очень сложно адекватно оценить многие характеристики инфекционного эпизода. Поэтому нами была разработана специальная анкета для проспективной регистрации инфекционных эпизодов непосредственно лечащим врачом.
Все вышесказанное предопределяет актуальность, цель и задачи исследования.
Цель
Определить не связанные с нейтропенией факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у больных с онкогематологическими заболеваниями в настоящее время в условиях России.
Задачи
1. Организовать и провести проспективное исследование инфекционных осложнений у детей с онкологическими заболеваниями.
Охарактеризовать инфекции (наличие/отсутствие лихорадки, наличие и локализация очага инфекции, длительность ИЭ) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями в зависимости от возраста, основного диагноза, этапа терапии, получаемой XT, наличия сопутствующей нейтропении, длительности предшествующей госпитализации.
Сравнить длительность, тяжесть и характеристики ИЭ у пациентов с количеством нейтрофилов в ПК >0,5х109/л и <0,5хЮ9/л в зависимости от различных факторов.
Оценить спектр идентифицированных микроорганизмов у пациентов при различных характеристиках ИЭ и в зависимости от возраста, основного диагноза, этапа терапии, получаемой XT, наличия сопутствующей нейтропении, длительности предшествующей госпитализации.
Определить являются ли инфекционный анамнез и предшествующая госпитализация дополнительными факторами риска в генезе инфекционных осложнений.
Научная новизна
Впервые в России проведено проспективное исследование инфекционных осложнений у пациентов детских онкогематологических стационаров. Получены данные о характеристике и особенностях инфекционных осложнений в зависимости от основного диагноза, фазы заболевания, получаемой XT, длительности предшествующей госпитализации и инфекционного анамнеза.
Впервые охарактеризованы дополнительные факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов, получающих XT, при отсутствии
сопутствующей нейтропении. Установлено, что даже при отсутствии нейтропении, пациенты, длительно находящиеся в стационаре, получающие терапию кортикостероидами и в возрасте младше 10 лет, имеют повышенный риск развития тяжелых инфекций, вызванных Гри и грибковой флорой.
Определен микробный спектр, доминирующий в настоящей время в онкогематологических стационарах РФ в различных подгруппах пациентов. При оценке спектра выделенных возбудителей отмечена частая идентификация грибковой (14,3%) и смешанной флоры (19%). Частота ее выделения особенно высока у больных в нейтропении; при длительной госпитализации и у пациентов, получавших стероидную терапию. Установлено, что терапия кортикостероидами приводит к увеличению частоты высевов смешанной флоры, в составе которой преобладают различные штаммы грибов, вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. Увеличение длительности госпитализации является фактором риска инфицирования Гр- и грибковой флорой, даже при отсутствии сопутствующей нейтропении.
Научно-практическая значимость
Разработана анкета для проспективной регистрации инфекционных осложнений и оценки инициального инфекционного статуса пациента.
В работе охарактеризованы факторы риска, позволяющие предсказать факт возникновения инфекционного эпизода, длительность течения и степень тяжести, а также возможный очаг инфекции и наиболее вероятный спектр возбудителей. Факторами риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов при отсутствии нейтропении являются возраст младше 10 лет, высокая
миелотоксичность предшествующей .XT, прием кортикостероидов на момент развития ИЭ и длительность нахождения в стационаре. У детей, больных лейкемией или лимфомой, чаще наблюдаются мукозит и пневмонии по сравнению с пациентами, страдающими от солидных опухолей. В тоже время на фоне агранулоцитоза и длительной (> 3 мес) госпитализации (даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5х109/л) резко возрастает частота энтероколитов и эзофагитов. Вне зависимости от количества нейтрофилов поражение дыхательных путей чаще встречается у пациентов младше 5 лет, а мукозиты - у пациентов, получающих стероидную терапию.
Частота грибковых инфекций выше у пациентов в индукции; у пациентов, получающих стероидную терапию; при длительном нахождении в стационаре; и у пациентов, получавших деконтаминацию, даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5х109/л.
Показано, что риск развития тяжелых инфекций без лихорадки особенно высок у пациентов с лейкемией/лимфомой, получающих стероидную терапию и имеющих длительный инфекционный анамнез. Определены наиболее часто встречающиеся очаги поражения в различных подгруппах пациентов.
Все вышеизложенное должно помочь в оценке тяжести инфекционных осложнений и определении схем эмпирической антибактериальной терапии у таких больных и выработать единые подходы к назначению антимикробной терапии у детей, получающих полихимиотерапию по современным протоколам.
Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев) на базах детских отделений гематологии/онкологии Российской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Ваганов), Московского областного онкологического диспансера г. Балашиха (главный врач - Р.Ф. Савкова), Областной детской клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга (главный врач - к.м.н. С.Н. Боярский), Городской детской клинической больницы №4 г. Новокузнецка Кемеровской области (главный врач -СП. Щепетков), Могилевской областной детской больницы (главный врач -И.Б. Каско), Ульяновской областной детской клинической больницы (главный врач - A.M. Лебедько), Воронежской областной детской клинической больницы №1 (главный врач - А.П. Швырев), Краевой детской клинической больницы, г. Ставрополя (главный врач - И.И. Унтевский), Областной детской клинической больницы г. Курска (главный врач - И.В. Зоря).
Обзор литературы
Онкологические больные являются группой риска в отношении развития инфекционных осложнений [2,28,42,75]. В настоящее время наблюдается высокая частота развития различных инфекционных осложнений у больных онкологическими заболеваниями, что обусловлено нарушениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, агранулоцитозом, повреждением естественных защитных барьеров в результате цитостатического лечения, наличием обструктивных изменений, опухолевой интоксикацией, повреждением кожи, слизистых оболочек, длительной катетеризацией центральных вен, активизацией эндогенной инфекции из-за иммуносупрессии [5,15,31]. Серьезность проблемы осложнений в гематологи определяется их высокой частотой, тяжестью течения и трудностями диагностики. Инфекционные осложнения являются основной составляющей интеркуррентной заболеваемости пациентов, получающих химиотерапию по поводу острых лейкозов (ОЛ): в 30-45% случаев острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) и в 40-90%-острых миелобластных лейкозов (ОМЛ) в процессе противолейкемической терапии развиваются различные инфекционные осложнения [42,124]. Инфекции также являются проблемой для пациентов с другими гематологическими злокачественными заболеваниями, их развитие обусловлено как самой болезнью, так и связанными с его терапией нарушениями в системе иммунной защиты организма. Применение цитостатиков, помимо уменьшения количества нейтрофилов, приводит к нарушению их функции [107]. Кортикостероиды способны ухудшать фагоцитарные и миграционные функции нейтрофилов. Кроме того, у больных острым лейкозом бактерицидная активность нейтрофилов может снижаться в течение 3 мес. после краниоспинального облучения, что обуславливает увеличение числа инфекционных осложнений в этот период [46]. Химиотерапия и облучение способны дополнительно повреждать функции Т- и В- лимфоцитов, что приводит к снижению их опсонизирующей активности, способности лизировать бактерии и нейтрализовать бактериальные токсины [52]. Пациенты с подобными дефектами гуморального иммунитета склонны к инфекциям даже при нормальном содержании нейтрофилов. По данным ведущих кооперированных групп по лечению лейкемии у детей (BFM, DFCI, St.Jude CRH) развитие инфекции в процессе современных интенсивных терапевтических протоколов при проведении адекватной сопроводительной терапии инфекционная летальность составляет не более 3% [111,124,126]. При проведении терапии детских ОЛЛ в мультицентровом исследовании в России инфекционные осложнения были у 62% больных на протоколе МБ 91 и у 78% больных на протоколе БФМ90м; летальность от инфекций составила в этом исследовании до 5% и 6,5% соответственно [1,12].
Именно высокий риск развития инфекций и опасность их фатального течения при ошибочной несвоевременной диагностике и терапии делает проблему адекватной организации комплекса сопроводительной терапии при этих заболеваниях чрезвычайно важной [35,53].
Существует множество механизмов защиты организма против инфекции. Особенно важна целостность и функциональная активность кожных покровов и слизистых оболочек для иммунокомпрометированных больных, к которым относятся онкологические пациенты [8,11,61,129]. Вследствие иммуносупрессивной терапии, которую получают все больные (кортикостероиды, химиотерапия, лучевая терапия), снижаются секреторная фунуция кожных желез и регенерирующая активность эпителия, повышается проницаемость кожных покровов для микроорганизмов. Могут возникать воспалительные изменения слизистых оболочек - мукозиты [83,108,136,140]. У больных, получающих цитостатики или радиотерапию, часто отмечается та или иная степень повреждения слизистой оболочки рта, особенно при нейтропении. В частности, к истончению ее приводит применение метотрексата и мелфалана [59,95]. Мукозиты полости рта бывают выражены при использовании цитозара и антрациклинов, особенно при их комбинировании с облучением и циклофосфамидом [113]. Поврежденная слизистая оболочка может стать входными воротами для микроорганизмов, обычно вегетирующих в полости рта, частности для представителей группы зеленящих стрептококков, Stomatococcus mucilaginosus, Capnocytophaga spp., а также грибов. Необходимо помнить, что околоносовые пазухи могут инфицироваться грибами, в частности представителями аспергилл и грибами рода мукор [137]. Например, при вовлечении в процесс слизистой оболочки полости рта развиваются стоматиты, слизистой желудочно-кишечного тракта - эзофагиты [94], гастриты. Большинство микробной флоры, расположенной на поверхности слизистой оболочки рта и кишечника, конкурируют за свободное пространство и питательные вещества. Преобладают в этом сообществе анаэробы, играющие решающую роль в поддержании «здоровой» микрофлоры, препятствующей появление экзогенных микроорганизмов, что получило название колонизационной резистентностью [131]. У 85% пациентов с острыми лейкозами в процессе химиотерапии развиваются мукозиты, гингивиты и поражение зубов [106]. Среди интраабдоминальных инфекций существуют виды, встречающиеся практически исключительно у больных с опухолевыми заболеваниями: некротизирующий энтероколит и воспалительный целлюлит с вовлечением слепой кишки [127,128].Особенно эта проблема актуальна для больных, длительно находящихся в глубокой нейтропении (после высокодозной химиотерапии, трансплантации костного мозга) [72].
Этиологическими агентами являются бактерии, грибы, вирусы. Чаще всего наблюдается комбинация возбудителей. Бактериальными патогенами будут являться те микроорганизмы, которые ранее являлись нормальной микрофлорой слизистых оболочек, грибы- чаще всего представлены Candida spp., вирусы- вирус простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ 1 и ВПГ 2). Клиническими проявлениями являются многочисленные эрозии, язвенные дефекты. Кроме того, у пациентов с выраженной иммуносупрессией, с длительной глубокой нейтропенией возможна инвазия патогенов в кровь с развитием бактериемии, фунгемии, вирусемии [21,37,38,83,85].
Вот уже несколько десятилетий сепсис и тяжелые инфекции остаются одной из актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту числа больных и стабильно высокой летальности, несмотря на использование новых принципов и методов лечения [48]. Это часто происходит из-за отсроченной постановки диагноза и начала лечения, а также из-за отсутствия возможности точно оценить эффективность лечения. Поэтому проблема современной диагностики сепсиса и эффективного контроля течения заболевания стоит в настоящее время достаточно остро [98].
Этиологическая структура сепсиса в каждом конкретном лечебном учреждении, определяется, прежде всего, характеристиками пациентов - возрастом, основным заболеванием и применяемыми методами лечения. По сравнению с 70-ми - началом 80-х годов прошлого века у онкогематологических пациентов частота Грамположительного сепсиса превышает частоту сепсиса, вызванного Грам отрицательной флорой [27, 57]. Агрессивная миело- и иммуносупрессивная терапия, профилактическое и лечебное применение антибиотиков широкого спектра, активных в отношении Грам (-) флоры и использование длительно стоящих внутривенных катетеров являются тремя важнейшими причинами произошедших этиологических изменений. Среди Грамположительных возбудителей сепсиса важнейшая роль принадлежит трем группам возбудителей-Staphylococcus spp., Streptococcus spp., и Enterococcus spp [134,117,118].
Материалы и методы
Регистрация инфекций проводилась в 10 клиниках России и Беларуси в период с ноября 2003 г. по август 2004 г. Продолжительность сбора информации в каждой клинике составила от 4 до 10 месяцев (медиана - 7 месяцев). Клиники-участники исследования и сроки сбора информации в каждой клинике представлены в таблице 2-1.
Основой данного исследования являлась проспективная регистрация врачом отделения-участника инфекционных эпизодов (ИЭ) с помощью специально разработанной анкеты. Каждая анкета представляла собой сведения об отдельном инфекционном эпизоде у конкретного больного и включала как общие данные о пациенте (фамилия, клиника, возраст, пол, диагноз, этап терапии), так и специальную информацию: - лечение основного заболевания непосредственно перед развитием ИЭ (амбулаторно, стационарно менее 1 мес, стационарно 1-3 мес, стационарно более 3 мес) - предшествующий инфекционный анамнез (отсутствует, 1-2 эпизода неинтенсивной антибактериальной терапии, 3 и более эпизодов интенсивной антибактериальной терапии, терапия амфотерицином В, длительная антибактериальная и противогрибковая терапия) - проводилась ли больному деконтаминация, и какие препараты использовались - наличие сопутствующей нейтропении (количество нейтрофилов в OAK 0,5х109/л), ее длительность - наличие лихорадки, ее длительность, максимальные цифры, количество подъемов в сутки - выявленные очаги инфекции, дата выявления, дата санации, использование для диагностики инструментальных методов исследования - наличие катетера, его вариант (центральный, периферический), дата постановки, дата удаления, причина удаления - эпизоды гипотонии и/или нарушения витальных функций (сердечнососудистая, дыхательная, почечная недостаточность) - микробиологические исследования (тип исследования, материал, дата, результат) - исследование серологических маркеров воспаления (СРБ, прокальцитонин) - проводимая антибактериальная терапия (препараты, дозы, путь введения, сроки терапии) Анкета с полным перечнем вопросов представлена на рисунке 2-1. Сроки ИЭ (дата начала; дата окончания) определялись врачом, заполняющим анкету, на основании клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований, необходимости в антибактериальной терапии. Основанием для заполнения анкеты являлись критерии включения в исследование: 1. Диагноз злокачественного заболевания 2. Возраст пациента до 18 лет 3. Необходимость назначения антибактериальной терапии 4. Нахождение пациента в отделении-участнике исследования 5. Временные рамки исследования
Всего получено 450 анкет. В окончательный анализ вошли данные о 426 инфекционных эпизодах (24 было исключено из-за несоответствия критериям включения в исследование), зарегистрированных у 226 пациентов (121 мальчик и 105 девочек в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, медиана возраста 7,2 года). В таблице 2-2 представлены данные о распределении пациентов и инфекционных эпизодов по клиникам. Полученные из анкет данные вносились в специально созданную реляционную базу данных на основе Microsoft Access.
Для оценки влияния различных факторов на тяжесть и длительность ИЭ у пациентов со злокачественными заболеваниями, мы разделили их на несколько групп в зависимости от инициального диагноза и получаемой терапии: 1. В зависимости от основного диагноза: лейкозы, лимфомы и солидные опухоли 2. В зависимости от степени миелотоксичности предшествующей химиотерапии (XT): группа с высокой миелотоксичностыо XT (ОМЛ, пациенты группы высокого риска ОЛЛ, рецидив ОЛЛ, В-клеточная лимфома/лейкемия, рецидив ЛГМ, рецидив Т-клеточной лимфомы, нейробластома, опухоли ЦНС) и группа с умеренной миелотоксичностью XT (ОЛЛ, ЛГМ, лимфобластная лимфома, мягкотканые саркомы, опухоли костей, нефробластома, герминогенноклеточные опухоли). 3. В зависимости от этапа терапии: пациенты, получающие индукционную терапию (I острый период); пациенты в ремиссии и пациенты с рецидивом заболевания (II острый период). Данные сведения доступны для 424 ИЭ. 4. В зависимости от использования кортикостероидов в схемах XT: пациенты, никогда не получавшие кортикостероидов; пациенты, получавшие их ранее, и пациенты, получавшие их на момент развития ИЭ.
Общая характеристика инфекционных эпизодов
Всего в анализе участвует 426 ИЭ, зарегистрированных у 121 мальчика (237 ИЭ - 55,4%) и 105 девочек (189 ИЭ - 44,1%). Самую большую группу составили пациенты в возрасте 1-10 лет - 129 пациентов, 252 ИЭ (59,2%), подростков было 89 человек, 158 ИЭ (37,1%). Больных в возрасте до 1 года было всего 8 человек, у них зарегистрировано 16 ИЭ (3,76%).
В зависимости от основного диагноза пациентов ИЭ распределились следующим образом: группа лейкозы - 153 пациента, 295 ИЭ (69,3%); лимфомы -25 пациентов, 49 ИЭ (11,5%); солидные опухоли - 48 пациентов, 82 ИЭ (19,2%). При этом 121 ИЭ (28,4%) зарегистрирован у пациентов, получающих индукционную терапию (I острый период); 55 ИЭ (12,9%) - у пациентов с рецидивом заболевания; и 248 ИЭ (58,2%) - у пациентов с ремиссией основного заболевания. Группу с умеренной миелотоксичностью предшествующей химиотерапии составили 270 ИЭ (63,4%), зарегистрированных у 155 пациентов; группу с высокой миелотоксичностью - 156 ИЭ (36,6%), отмеченных у 73 пациентов.
ПО ИЭ зарегистрированы у 60 пациентов, у которых кортикостероиды никогда не входили в схемы химиотерапии. 136 пациентов (209 ИЭ; 49,1%) получали стероидную терапию ранее, и 107 ИЭ (25,1%) развились у 77 пациентов на фоне получения кортикостероидов. В зависимости от длительности госпитализации перед развитием ИЭ, они распределились следующим образом: амбулаторная терапия - 140 ИЭ (33,2% ), стационарная терапия менее 1 месяца - 98 ИЭ (23,2%), стационарная терапия 1-3 месяца - 93 ИЭ (22%) и стационарная терапия более 3 месяцев - 91 ИЭ (21,6%). В 95 ИЭ (22,8%) у пациентов отсутствует инфекционный анамнез. В 162 ИЭ (38,9%) у пациентов ранее зарегистрировано 1-2 эпизода неинтенсивной антибактериальной терапии. В 159 ИЭ (38,2%) пациенты имели длительный инфекционный анамнез.
В 287 ИЭ (67,4%) непосредственно перед его развитием у пациентов использовалась терапия деконтаминации. Она включала в себя противогрибковый (наиболее часто флюконазол) и антибактериальный препарат (наиболее часто ципрофлоксацин или амоксициллин), в 218 ИЭ также использовался бисептол. В остальных 139 ИЭ (32,6%) деконтаминация ранее у пациентов не использовалась.
ИЭ (53,5%) зарегистрировано у пациентов с количеством нейтрофилов в периферической крови менее 0,5х109/л; в 198 ИЭ (46,5%) у пациентов количество нейтрофилов до развития и в течение ИЭ было более 0,5 х 109/л.
Средняя длительность ИЭ составила 10,85±0,42 (медиана - 8,5 дней). Более половины всех ИЭ (п=246; 58,3%) - это эпизоды длительностью менее 10 дней. ИЭ длительностью 10-20 дней зарегистрировано 129 (30,6%), 20-30 дней - 32 (7,6%) и более 30 дней - 15 (3,6% ).
Увеличение длительности ИЭ отмечалось при более высокой токсичности химиотерапии (табл. 3-1). В этой группе пациентов 80 (51,6%) ИЭ - это эпизоды длительностью более 10 дней. У пациентов с солидными опухолями (табл. 3-1) длительность ИЭ была ниже, по сравнению с лейкемиями и лимфомами (8,38±0,57 дней; 11,39±0,56 дней и 11,71±0,89 дней, соответственно; /?=0,015). Среди пациентов с солидными опухолями 58 (71,6%) ИЭ имели длительность менее 10 дней, у пациентов с лейкемиями и лимфомами эти эпизоды составили 56,8% и 44,9%, соответственно (р=0,007).
У пациентов, получающих стероидную терапию (табл. 3-1) на момент развития ИЭ, средняя длительность ИЭ составила 12,73±0,96 дней, в то время как у пациентов никогда не получавших кортикостероидов или получавших их ранее длительность ИЭ составила только 11,21±1,01 и 10,92±0,44 дней (р=0,012). Процент ИЭ с длительностью более 20 дней у таких пациентов существенно больше (16,8%), чем в группе больных, никогда не получавших кортикостероиды (10%), и получавших их ранее (6,7%) (р=0,022).
Длительность предшествующей госпитализации и инфекционного анамнеза не влияла на длительность ИЭ (табл. 3-1).
Из всех ИЭ эпизоды без лихорадки составили 15,3% (65 ИЭ). Еще 56 ИЭ (13,2%) - это ИЭ с субфебрильной температурой (менее 38С) (рис.3-1). Таким образом, доля инфекций без существенного повышения температуры составила 28,5%.
Количество эпизодов лихорадки без наличия видимого очага инфекции составило 76 (17,8%). Основную массу всех ИЭ составили эпизоды лихорадки с наличием видимого очага инфекции - 285 (66,9%).
Характеристика инфекционных эпизодов, протекавших на фоне неитропении
Сравнительная характеристика ИЭ, протекавших без нейтропении, в зависимости от возраста представлена в таблицах 3-36, 3-37 и 3-38.
Отмечается тенденция к увеличению длительности ИЭ у пациентов младше 10 лет, по сравнению с подростками (9,53±0,53 и 8,07±0,580, соответственно; р=0,08), и увеличению длительности применения антибактериальной терапии у этой же группы пациентов (9,96±0,54 и 8,36±0,64;/?=0,08).
Не обнаружено различий в длительности сохранения очага инфекции и длительности лихорадки в зависимости от возраста пациентов. Однако, локализация очага инфекции в дыхательных путях, чаще встречалась у пациентов младше 10 лет (35% и 20%, соответственно; /?=0,065), а в коже/мягких тканях - у подростков (17,5%о и 30%, соответственно;/?=0,09).
Частота использования в терапии противогрибковых препаратов не зависела от возраста пациента. Частота использования противовирусных препаратов была статистически значимо выше у подростков (30,4% и 15,5%, соответственно; /7=0,022).
Частота использования микробиологических методов для идентификации возбудителя и доля ИЭ с наличием положительных высевов таюке не различались у пациентов младше и старше 10 лет. В спектре высеваемых микроорганизмов также не обнаружено значительных отличий, однако, у детей младше 10 лет отмечено преобладание грибковой флоры в составе смешанной.
Указано общее количество положительных высевов данной флоры. В одном ИЭ может быть зарегистрировано несколько высевов одного или разных типов флоры (из разных источников). Повторные положительные высевы одного микроорганизма из одного источника в рамках одного ИЭ не учитывались.
Сравнительная характеристика ИЭ, протекавших без нейтропении, в зависимости от основного диагноза пациентов представлена в таблицах 3-39, 3-40 и 3-41.
У пациентов с лимфомами отмечается увеличение длительности ИЭ, по сравнению с пациентами с лейкозами и солидными опухолями (11,32±2,02 — лимфомы; 8,48±0,46 - лейкозы и 7,91±0,74 - солидные опухоли; /?=0,08), а также статистически значимое увеличение длительности проведения антибактериальной терапии (12,29±2,21 - лимфомы; 9,38±0,47 - лейкозы и 8,38±0,63 - солидные опухоли; /?=0,03 6).
У пациентов с лимфомами чаще встречались ИЭ без лихорадки или с наличием только субфебрильной температуры (23,5% - пациенты с лимфомами; 17,2% - с лейкозами и 14,3% - с солидными опухолями; р=0,059). В тоже время ИЭ с наличием лихорадки без локализованного очага инфекции чаще встречались у пациентов с солидными опухолями (34,3% - солидные опухоли; 13,8% - лейкозы и 11,8% - лимфомы;/7==0,059). Очаг инфекции в коже/мягких тканях чаще встречался у пациентов с лимфомами (53,3% - лимфомы; 15,2% - лейкозы и 26,1% -солидные опухоли;/7=0,019), а очаг в носоглотке - у пациентов с лейкозами (63,2% - лейкозы; 40% - лимфомы и 39,1% - солидные опухоли; /?=0,035).
Противовирусные препараты реже применялись у пациентов с солидными опухолями (29,4% - лимфомы; 22,8% - лейкозы; 8,62% - солидные опухоли; /?=0,08). Различий в частоте и длительности применения противогрибковых препаратов в зависимости от основного диагноза пациентов не найдено. Сравнительная характеристика ИЭ, протекавших без нейтропении, в зависимости от фазы заболевания представлена в таблицах 3-42, 3-43 и 3-44. Не обнаружено статистически значимых различий в длительности ИЭ, длительности антибактериальной терапии, длительности сохранения лихорадки и очага инфекции, частоте выявления очагов инфекции различной локализации в зависимости от фазы заболевания. У пациентов в ремиссии чаще выявлялся видимый очаг инфекции (85,9%), по сравнению с пациентами, находящимися на этапе индукции (77,3%) и с рецидивом заболевания (72,8%);/7=0,19. Частота использования противогрибковых препаратов была выше у пациентов, получающих индукционную терапию (56,8% - индукция; 36,3% -ремиссия; 33,3% - рецидив;/7=0,044).
Отмечено некоторое уменьшение частоты использования посевов у пациентов с рецидивом основного заболевания до 38,9%, по сравнению с другими группами (63,6% - индукция; 57% - ремиссия; /7=0,2). В спектре высеваемых микроорганизмов статистически значимых различий не обнаружено. Однако, отмечено, что у пациентов, получающих индукцию, чаще высевается смешанная флора, с преобладанием в ее составе Гр+ микроорганизмов (табл.3-44).
Сравнительная характеристика ИЭ, протекавших без нейтропении, в зависимости от использования кортикостероидов в схемах XT представлена в таблицах 3-45, 3-46 и 3-47.
Обнаружена тенденция к увеличению длительности ИЭ у пациентов, получающих кортикостероиды на момент развития ИЭ (9,9±1,13 - пациенты, получающие стероиды в настоящее время; 8,56±0,5 - пациенты, получавшие стероиды ранее; 7,28±0,68 - никогда не получавшие их; /7=0,16), и к увеличению длительности антибактериальной терапии у этих же пациентов (10,7±1,14 -пациенты, получающие стероиды в настоящее время; 9,26±0,54 - пациенты, получавшие стероиды ранее; 8,01±0,59 - никогда не получавшие их; р=0,12).
Не обнаружено статистически значимых различий в частоте выявления и длительности сохранения очагов инфекции в зависимости от использования кортикостероидов. У пациентов, получающих кортикостероиды, также чаще регистрировался очаг инфекции в носоглотке (64,7% - пациенты, получающие стероиды в настоящее время; 60,4% - пациенты, получавшие стероиды ранее; 39,3% - никогда не получавшие их; /?=0,08). Другие локализации очагов инфекции встречались с одинаковой частотой во всех подгруппах пациентов.
