Введение к работе
Актуальность проблемы
Эффективное лечение тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных детей является актуальной проблемой современной неонатологии Несмотря на снижение младенческой смертности за последние 5 лет с 14,6 до 11,2 на 1000 родившихся живыми детей, этот показатель продолжает оставаться высоким (Володин Н Н , 2006) В структуре причин неонатальной смертности тяжелая инфекция составляет около 36% (Кешишян ЕС,1996, Bodmann KF etal, 2003, Gruson D etal, 2003) В последние 10 лет среди тяжелых бактериальных инфекций у недоношенных новорожденных увеличился удельный вес пневмонии, развившейся у детей, находящихся на продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в отделениях реанимации Эти пневмонии получили определение «ИВЛ-ассоциированные» пневмонии (Белобородое В Б, 2000, Руднов В А, 2001, Kollef М ,1993, Rello 1, 1997, Lune С , 1997) и характеризуются в большинстве случаев тяжелым течением и высокой летальностью (Кешишян ЕС, 1996, Фадеева ГБ, 2001, Мельне ИО, 2001, Edward AM et al, 2002, Apisarnthanarak A ,2003, Branson R D ,2005) Широкое внедрение в неонатологию высокотехнологичных методов обследования и лечения, в том числе аппаратной искусственной вентиляции легких, обеспечивает возможность успешного выхаживания новорожденных с морфо-функциональной незрелостью и глубокими нарушениями функции дыхания. Однако в условиях незавершенности становления иммунной системы и развития механизмов местной неспецифической противоинфекционной защиты, у недоношенных новорожденных возможна повышенная микробная колонизация организма ребенка и развитие таких пневмоний
Совершенствование методов антибактериальной терапии тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных детей за счет использования новых поколений антибиотиков не всегда дает ожидаемый положительный результат по причине быстрого развития поливалентной устойчивости нозокомиальной микрофлоры и внутриклеточных возбудителей инфекции к антибактериальным препаратам, а также значительной распространенности грибковых патогенов Это диктует необходимость поиска новых подходов к лечению таких больных В последние годы одним из перспективных методов фармакотерапии является применение стандартных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения
Несмотря на накопленный большой материал по применению иммуноглобулинов у недоношенных детей, их назначение при тяжелой инфекции новорожденных, находящихся на ИВЛ, считается не обязательным, а мнения исследователей по их эффективности в раннем неонатальной периоде расходятся от положительной оценки (Hill Н R., 1993, Haque, 1995, Коваль Г С, 1999, Дементьева Г М с соавт, 2000, Коровина Н А с соавт, 2000, и др ) до категорического утверждения отсутствия эффекта при их применении (Baker С G, 1992, Weisman L Е et al, 1993, Fanaroff А А, 1994, Hirata СН, 1999) Положительный клинический опыт использования иммуноглобулинов у недоношенных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями не подтвержден научной оценкой их эффективности, в частности на основании исследований локального иммунитета в очаге воспаления Четко обоснованных показаний к их применению в специальной литературе не приводится Низкая масса тела при рождении, недоношенность и тяжелые вирусно-бактериальные инфекции у новорожденных рассматриваются только как относительные показания к применению стандартных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ), которые при этих состояниях не являются препаратами выбора и назначаются по усмотрению лечащего врача (Коровина Н А с соавт, 2000, Заплатников А Л, 2001, Формуляр по использованию препаратов ИГВВ в неонатологии, 2006)
В настоящее время имеются лишь единичные исследования по обоснованию назначения препаратов иммуноглобулинов при бактериальной инфекции у недоношенных детей с учетом периода заболевания, а также особенностей иммунного статуса больного ребенка при рождении (SandbergK et аі 2000,Евтеева Н В, 1997, Коваль Г С, 1999)
Отсутствуют также объективные лабораторные критерии оценки эффективности иммунотерапии, определяющие кратность и продолжительность лечения иммуноглобулинами
Не проводилось изучение влияния стандартных препаратов ИГВВ на состояние местного иммунитета и патологическую колонизацию микроорганизмами дыхательных путей при пневмониях у недоношенных новорожденных на искусственной вентиляции легких Особенно важным представляется проведение исследований в этом направлении для предложения патогенетически обоснованного выбора и рационального применения иммуноглобулинов, обеспечивающих эффективное лечение Не разработаны показания к применению и оптимальные сроки назначения ИГВВ у недоношенных новорожденных с респираторным дистрессч;индромом, находящихся на ЙВЛ, учитывая высокий риск развития у таких детей бактериальной инфекции
Учитывая актуальность вопроса профилактики и лечения ИВЛ-ассоциированной пневмонии у недоношенных новорожденных и возможные подходы его решения с применением стандартных препаратов ИГВВ, определены цель и задачи диссертационной работы
Цель исследования Снизить риск возникновения пневмонии, тяжесть ее течения и летальность у недоношенных новорожденных детей с респрираторньш дастесс-синдромом, находящихся на искусственной вентиляции легких, на основе применения внутривенных иммуноглобулинов с учетом особенностей состояния местного иммунитета дыхательных путей.
Задачи.
1 Выявить особенности местного иммунитета дыхательных путей у недоношенных новорожденных с неосложненным респиратрорным дистесс-синдромом и при развитии ИВЛ-ассопиированной пневмонии с учетом периода заболевания
2 Исследовать динамику состояния местного иммунитета дыхательных путей при использовании иммуноглобулинов для внутривенного введения в зависимости от периода заболевания у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на искусственной вентиляции легких. 3 Определить фагоцитарную активность нейтрофилов крови у детей с респираторным дистресс-синдромом, осложненном пневмонией, в динамике инфекционно-воспалнтельного процесса при применении препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения
4 Провести анализ клинической и микробиологической эффективности комплексного лечения, включающего иммуноглобулины для внутривенного введения, у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, осложненным ИВЛ-ассоциированной пневмонией и трахеобронхитом при разных сроках начала имхгунокорригирующей терапии и предложить рекомендации по их использованию
Научная новизна.
В остром периоде РДС у недоношенных детей до развития ИВЛ-ассоциированной пневмонии и трахеобронхита выявлен дефицит иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA как в плазме крови, так и в трахеобронхиальном аспирате Установлено достоверное снижение активности нейтрофилов в НСТ-тесте и щелочной фосфатазы, соотношения лимфоцитов CD4/CD8, тенденция к увеличению процента макрофагов и снижению доли нейтрофилов в дыхательных путях по сравнению с детьми с неосложненным течением РДС В динамике развития пневмонии также отмечалась сниженная активность щелочной фосфатазы и НСТ-теста нейтрофилов дыхательных путей в начале и в периоде развернутых клинических проявлений заболевания Концентрация лизоцима увеличивалась в остром периоде трахеобронхита как показатель хорошего реактивного ответа организма новорожденного на колонизацию респираторного тракта микроорганизмами
Выявлена тесная прямая корреляционная взаимосвязь между концеїгграцией IgG и IgM плазмы крови с одной стороны и показателями фагоцитоза нейтрофилов крови с другой стороны у недоношенных новорожденных детей в остром периоде РДС Фагоцитарная активность нейтрофилов крови у детей с пневмонией, обусловленной ассоциациями бактерий-возбудителей и микоплазм-контаминантов, была существенно ниже, чем у детей с бактериальной пневмонией, что может быть связано с взаимодействием микоплазм с фагоцитами и их угнетающим влиянием на функцию последних Показана однонаправленность фагоцитарной функции нейтрофилов крови в отношении стандартного штамма S aureus 209 и штаммов - бактериальных возбудителей ИВЛ-ассоциированной пневмонии
Назначение стандартных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения способствует улучшению состояния местного иммунитета дыхательных путей стимулирует активность ферментов нейтрофилов, повышает содержание иммуноглобулинов и лимфоцитов субпопуляции CD4 в трахеобронхиальном аспирате (ТБА) Выявлено усиление функции фагоцитоза нейтрофилов крови Показан выраженный санирующий эффект препаратов ИГВВ в отношении возбудителей пневмонии бактериальной, грибковой этиологии, а также при контаминации респираторного тракта микоплазмами и хламидиями Выявлена прямая тесная корреляционная взаимосвязь между уровнем IgG и IgM в плазме крови и дыхательных путях у новорожденных детей с пневмонией, что указывает на хорошую их проницаемость из системного кровотока в очаг воспаления
Определена высокая клиническая эффективность препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей в остром периоде РДС Показано достоверное снижение риска развития, тяжести течения и гпгодолжительности пневмонии, расгфостраяенности инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях, летальности и частоты осложнений
Практическая значимость
На основании оценки микробноценоза и местного иммунитета дыхательных путей, а также фагодитарной активности нейтрофилов крови у недоношенных новорожденных детей в остром периоде РДС, выявлены фаггоры риска развития ияфекционно восналительньтх заболеваний дыхательных путей
На основании клинических, микробиологических и иммунологических исследований доказана необходимость и определены показания ддя назначения иммунотерапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с РДС? находящихся на ИВ Л
Предложены клиникс-лабораторные критерии эффективности препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с ЙВЛ-аосоилированной пневмонией, включающие снижение титра возбудителей в дыхательных путях, повышение уровня иммуноглобулинов IgG и IgM в крови и ТБА, стимуляцию фагоцитоза нейтрофилов крови
Работа выполнена в ФГУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (директор вдетитута - д м.н, профессор АД Царегородцев, главный врач -д.мн Г Г Осокина) в отделении физиологии и патологии новорожденных (руководитель отделения -ДШІ, профессор Г М Дементьева) Клинические наблюдения проведены в отделении реанимации и интенсивной терапии родильного дома городской клинической больницы № 70 г Москвы (главный врач - дм.н ВН Галкин, заместитель главного врача по акушерству и гинекологии -К.МН ВО Лопухин) и отделениях для недоношенных детей городской клинической больницы № 13 (главный врач - Л С Аронов, заместитель главного врача по педиатрии -МИ Фролова)
Апробация и внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных и отделения физиологии и интенсивной терапии новорожденных родильного дома городской клинической больницы № 70 г Москвы, отделении реанимация и отделениях для недоношенных детей городской клинической больницы № 13 г Москвы Материалы диссертации представлены на iV Всероссийском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), на ХІП Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006)
Публикации по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ
Объем и структура диссертации Диссертация написана на русском языке Изложена на страницах компьютерного текста, состоит из введения., обзора литературы, 5 глав собственных иссчедований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей работ, из них отечественных и зарубежных авторов Работа иллюстрирована таблицами и рисунками
