Введение к работе
Актуальность проблемы. Бруцеллез остается одной из актуальных проблем территорий России с животноводческой ориентацией сельского хозяйства. Наиболее высокая заболеваемость бруцеллезом в России регистрируется в Республиках Дагестан, Тува и Ставропольском крае, где показатель заболеваемости составляет 8-10 и более на 100 тыс. населения (В.И.Покровский и В.В. Малеев, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007).
Известно, что бруцеллез протекает с поражением всех органов и систем, в том числе иммунной и сердечно-сосудистой, приводит к развитию неблагоприятных исходов, потере трудоспособности и инвалидизации больных, что определяет его высокую социально-экономическую значимость (В.И.Покровский, Г.Г.Онищенко, Б.Л. Черкасский, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007; E.J. Young, 1983).
Имеющиеся в современной литературе сведения о частоте, характере и механизмах поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных бруцеллезом разноречивы и неоднозначны (Е.С. Белозеров, 2000; П.Г. Филиппов, 2001; Ю.П.Финогеев, Ю.В.Лобзин, В.М.Волжанин, А.В. Семена, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007).
Поражение ССС в остром и отдаленном периодах инфекционного процесса может определять тяжесть течения заболевания, а в части случаев быть причиной летального исхода. Исследованиями ряда отечественных и зарубежных авторов механизм поражения ССС при бруцеллезе объясняется влиянием токсико-инфекционных процессов. Повреждающее действия на ССС могут оказывать метаболиты инфекционного процесса: цитокины, гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Воздействие их приводит к нарушению микроциркуляции, внутриклеточному ацидозу, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и к поражению ССС (П.Г.Филиппов, 2001).
Проведенные исследования клеточных и гуморальных звеньев иммунитета при бруцеллезной инфекции выявили выраженные нарушения иммунного статуса у этих больных (Е.С. Белозеров с соавт., 2000; В.И. Покровский с соавт., 2003; Н.Д. Ющук, Н.Н. Островский, 2007). Исследования E.J. Young (1983) установили, что продукты жизнедеятельности Вr. melitensis вызывают антиген-специфическую депрессию фагоцитоза. По данным Е.С. Белозерова (2000) угнетение фагоцитоза может возникнуть вследствие изменения процесса кооперации иммуннокомпетентных клеток, увеличения супрессорной активности Т- и В-лимфоцитов, снижения хелперной активности Т-клеток, гипоксии, нарушений окислительно-восстановительных процессов.
Установлено, что при инфекционных заболеваниях генерализованного типа с внутриклеточным паразитированием возбудителя главная роль принадлежит клеточным факторам иммунитета и, прежде всего, моноцитарно-фагоцитарной системе (В.И. Покровский с соавт., 2003). Известно, что нейтрофилы являются первыми клеточными элементами внутренней среды, мобилизуемыми организмом для борьбы с теми или иными инфекционными агентами (Н.М. Сааева, 2000; Б.С. Нагоев с соавт., 2003).
Согласно современным представлениям, в основе целого ряда заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых, лежат нарушения функционального состояния антиоксидантной системы (АОС), ускорение свободно-радикального окисления (В.В. Соколовский, 1996; Slater T., 1991). По данным литературы, кардиомиоциты богаты свободными жирными кислотами, которые подвергаются перекисному окислению с образованием гидроперекисей и свободных радикалов (Е.И. Чазов с соавт. 1992; А.Н. Окороков, 1997; Ю.В. Медведев с соавт., 2000). При инфекционном поражении ССС активируется оксидантная система, ПОЛ и образуется избыток гидроперекисей, свободных радикалов. Это приводит к повреждению клеточных мембран, снижению активности ферментов, усугублению повреждения миокарда и энергетическому дефициту в митохондриях кардиомиоцитов (Е.И. Чазов с соавт. 1992; В.В. Соколовский, 1996; А.Н. Окороков, 1997).
В то же время в литературе нет достаточных сведений о состоянии АОС крови, Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы, мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета и провоспалительных цитокинов, их взаимосвязи и роли в развитии сердечно-сосудистых нарушений у больных бруцеллезом. В связи с этим, представляется целесообразным комплексное изучение роли антиоксидантной и иммунной систем в развитии поражения ССС для оптимизации лечения больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями.
Цель исследования: определение клинико-патогенетической роли антиоксидантной и иммунной систем в развитии кардиоваскулярных нарушений и оптимизация лечения больных бруцеллезом.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и уточнить наиболее характерные признаки ее поражения у больных бруцеллезом.
2. Определить функциональное состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы у больных бруцеллезом и его роль в поражении сердечно-сосудистой системы.
3. Оценить состояние Т- и В-клеточных звеньев иммунитета и функционально-метаболическую активность мононуклеарно-фагоцитарной системы для определения их роли в поражении сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом.
4. Установить значение провоспалительных цитокинов в поражении сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом.
5. Оценить эффективность ряда метаболических цитопротекторов, препаратов антиоксидантного и иммунотропного действий в лечении больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы.
6. Разработать алгоритм и показания для проведения комплексной терапии больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы метаболическими цитопротекторами, препаратами антиоксидантного и иммуннотропного действия.
Работа выполнена в соответствии с комплексным планом НИР ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ», тема: «Клинико-патогенетические особенности краевой инфекционной патологии. Разработка новых методов диагностики и лечения». Зарегистрирована во ВНТИЦ, № государственной регистрации 0120.0808739.
Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале (322 больных бруцеллезом) проведено изучение клинико-функционального состояния ССС у больных с различными клиническими формами бруцеллеза и дана комплексная оценка электрокардиографических (ЭКГ) и эхокардиографических (ЭхоКГ) изменений у этой категории больных.
У больных бруцеллезом отмечено снижение функциональной активности АОС, повышение интенсивности ПОЛ и снижение антиокислительной активности (АОА) крови. Установлено, что тяжесть поражения ССС коррелирует с состоянием АОС. Наиболее тяжелое поражение ССС выявлено у больных с максимально выраженным угнетением АОА крови, значительным повышением интенсивности ПОЛ и существенным снижением тиолдисульфидного коэффициента (ТДК).
Впервые показано, что у больных острым и хроническим бруцеллезом развиваются выраженные нарушения Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, проявляющееся уменьшением содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-клеток, а также увеличением количества CD20-клеток у больных острым и уменьшением их количества у больных хроническим бруцеллезом. С усилением тяжести течения острого бруцеллеза уменьшается количество CD3-, CD4-, CD8-клеток и увеличивается количество CD20-клеток. Тяжесть поражения ССС коррелирует с угнетением Т- и В-клеточных звеньев иммунитета. Более тяжелое поражение ССС наблюдается у лиц с выраженным дефицитом CD3-, CD4- и CD8-клеток и сопровождается активацией CD20- клеток.
У больных бруцеллезом отмечаются значительные отклонения гуморального иммунитета и неспецифической резистентности организма, проявляющиеся возрастанием фагоцитарной активности лейкоцитов (ФАЛ), фагоцитарного числа (ФЧ), бактерицидной активности сыворотки (БАС) крови, увеличением при остром бруцеллезе титра иммуноглобулинов (Ig) A, G и M в крови, а при хроническом – уменьшением IgA и IgM. Нарушение функционального состояния мононуклеарно-фагоцитарной системы, выявленное с использованием теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста), проявляется увеличением количества функционально активных клеток (КФАК) и уменьшением коэффициента функциональной активности моноцитов (КФАМ), количества фагоцитирующих моноцитов (КФА) и коэффициента активности фагоцитоза в моноцитах (КАФМ). Показатели неспецифической резистентности организма и гуморального иммунитета коррелируют с показателями внутрисердечной гемодинамики.
Установлено, что в развитии воспалительного процесса и его хронизации непосредственное участие принимают провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли- (ФНО-), интерлейкины (ИЛ) 1 и 6, количество которых было увеличено у больных бруцеллезом, в большей степени при острой ее форме. С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза количество цитокинов увеличивалось. Тяжесть поражения ССС коррелирует с количественным содержанием цитокинов. Более тяжелое поражение ССС выявляется у лиц с высоким уровнем провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6).
Впервые установлено, что у больных бруцеллезом угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови, снижение содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-клеток, увеличение CD20-клеток, увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ, а также увеличение ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 крови имеют прямую связь с показателями внутрисердечной гемодинамики и сопровождаются систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка.
Впервые разработаны новые подходы к ранней диагностике сердечно-сосудистых нарушений у больных бруцеллезом и принципы комплексной терапии бруцеллезной миокардиодистрофии с использованием метаболических цитопротекторов, препаратов антиоксидантного и иммунотропного действия.
Практическая значимость. Показано, что у больных бруцеллезом необходимо проводить целенаправленное исследование ССС с целью раннего выявления ее поражения. Для этого рекомендовано к практическому применению у этой категории больных исследование антиоксидантной и иммунной систем с изучением Т- и В-клеточного звеньев иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета, провоспалительных цитокинов и инструментальные исследования: ЭКГ и эхокардиографию с изучением систолической и диастолической функции сердца.
В комплексе с традиционной терапией у больных бруцеллезом с поражением ССС рекомендовано использование препаратов, обладающих антиоксидантным (олифен, тамерит, милдронат), иммунотропным (тамерит) и кардиопротективным (милдронат) действием.
Результаты проведенного исследования позволили дать комплексную оценку клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой, антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом и разработать стандарт объема медицинской помощи больным бруцеллезом, а также и алгоритм диагностики и рациональной терапии заболеваний сердца у этой категории больных.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У 75% больных острой и у 56,8% хронической формой бруцеллеза отмечалось поражение ССС. При этом у 66,2% больных острым и 53,7% хроническим бруцеллезом развивалась миокардиодистрофия, у 6,9% и 1,2% - миокардит, у 1,25% и 0,6% - эндокардит и у 0,6% и 1,2% соответственно - перикардит.
2. У больных бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом, отмечается более выраженное, в сравнении с больными без поражения ССС, снижение АОА крови, повышение интенсивности ПОЛ и снижение функциональной активности АОС.
3. У больных бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом отмечается более выраженная иммунная дисфункция, а именно изменение соотношения субпопуляций лимфоцитов; нарушения НРО и состояния МФС; отклонения в содержании цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6) в крови по сравнению с больными без поражения ССС.
4. Больным острым и хроническим бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом для повышения эффективности лечения рекомендуется назначение на фоне традиционной терапии бруцеллеза кардиопротектора милдронат по 1 г 2 раза в сутки внутривенно в течение одной недели, затем внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение двух недель, иммуномодулятора тамерит по 100 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение двух недель.
Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации.
Автором осуществлялось планирование диссертации, разработка первичных учетных документов, набор фактического материала. Разработаны и внедрены в практику стандарт и алгоритм диагностики и лечения кардиоваскулярных нарушений у больных острым и хроническим бруцеллезом. Определены клинические, лабораторные и инструментальные критерии диагностики поражения ССС при бруцеллезной инфекции. Самостоятельно проведены электрокардиографическое и допплер-эхокардиографическое исследования, определена часть биохимических и иммунологических параметров. Доля участия автора в накоплении материала – более 85%, а в обобщении и анализе материала – до 100%. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации, проведена статистическая обработка полученных результатов.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: II Российско-итальянском симпозиуме «Инфекции и сердце» (Санкт-Петербург, 2001), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001, 2003, 2008 годах); VIII съезде ВНПО ЭМП (Москва, 2002); VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002); VI Российском съезде врачей инфекционистов в (Санкт-Петербург, 2003), Пироговской научной конференции молодых ученых (Москва, 2004); VII Российского съезда инфекционистов (Н.Новгород, 2006); XII Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2007); XIII Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2008);VI Международной германо-российской конференции форума Кох-Мечников (Санкт-Петербург, 2008); Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008); заседаниях Научного общества инфекционистов и терапевтов Республики Дагестан (Махачкала, 2005, 2007 и 2008); на совместном заседании кафедр инфекционных болезней, пропедевтики детских болезней с курсом инфекционных болезней, инфекционных болезней ФПК и ППС с курсом организации Госсанэпиднадзора с основами лабораторного дела, госпитальной терапии №1, факультетской терапии, клинической фармакологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, биохимии, центральной научно-исследовательской лаборатории ДГМА МЗ СР РФ, биохимии Дагестанского государственного университета и врачей Республиканской клинической больницы и Республиканского центра инфекционных болезней (Махачкала, 2009).
Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Основные положения диссертации и практические рекомендации внедрены в практическую деятельность Республиканского центра инфекционных болезней (367000, г. Махачкала, ул. Шихсаидова, 43) и Республиканской клинической больницы (367000, г. Махачкала, ул. Ляхова, 47), а также Инфекционной больницы №1 и №2 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии №1, инфекционных болезней и на циклах усовершенствования врачей инфекционистов на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (367001, г. Махачкала, пл. Ленина, 1) и на кафедрах и клиниках инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «МГМСУ МЗ и СР РФ» (г. Москва, ул. Делегатская, 20/1), о чем имеются акты внедрения.
Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 53 научных работ, из которых 3 монографии «Кардиоваскулярные нарушения у больных бруцеллезом», «Иммунная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями» и «Антиоксидантная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями» и 1 пособие «Бруцеллез» (утверждено Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию МЗ СР РФ, 2005). В журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для публикации материалов докторской диссертации опубликовано 10 статей: «Эпидемиология и инфекционные болезни» (2008.- №2 - С.48-51; С.54-55); «Вестник СПбГУ» (2008.- Серия 11, выпуск 4.- С. 102-108.); «Вестник РГМУ» (2008. - №5 . -С. 47-48); «Вестник РГМУ» (2008. - №6. -С.60-65); «Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова» (2008.- №3.- С. 90-92); «Вестник новых медицинских технологий» (2008.- № 2.- С. 131-132); «Вестник новых медицинских технологий» (2008.- № 2.- С. 132-133); «Аллергология и иммунология» (2008.- т.9, №3.- С. 295); «Инфекционные болезни» (2008.- т. 6, № 3.- С. 38-43). Получены удостоверения на 7 рационализаторских предложений.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 340 источников, в том числе отечественных - 157 и иностранных - 183. Работа иллюстрирована 53 таблицами и 49 рисунками.
Похожие диссертации на Клинико-патогенетические аспекты развития кардиоваскулярных нарушений у больных бруцеллезом и современные возможности их медикаментозной коррекции
