Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 12
1.1. Клиническая характеристика хронического токсоплазмоза 13
1.2. Лабораторные показатели периода обострения хронического токсоплазмоза 19
1.3. Поражение органа зрения при хроническом токсоплазмозе 21
1.4. Диагностика хориоретинитов при токсоплазмозе 27
1.4.1. Офтальмоскопические проявления хориоретинитов токсоплазмозной этиологии 28
1.4.2. Использование инструментальных и микробиологических методов в диагностике хориоретинитов токсоплазмозной этиологии 30
1.4.3. Другие методы этиологической верификации диагноза 32
1.5. Современные методы лечения больных хроническим токсоплазмозом с поражением органа зрения 33
ГЛАВА II. Общая характеристика больных. материалы и методы исследования 38
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 38
2.2. Основные методы исследования 39
2.3. Иммунологические методы исследования 41
2.4. Статистические методы обработки материалов исследования 43
ГЛАВА III. Клинико-иммунологическая характеристика больных хроническим токсоплазмозом в период обострения 44
3.1. Клиническая характеристика больных хроническим токсоплазмозом в период обострения 44
3.2. Некоторые показатели иммунной системы в период обострения 59
3.3. Результаты корреляционного анализа клинико-иммунологических показателей периода обострения у больных хроническим токсоплазмозом 63
3.4. Комплексная характеристика показателей у больных хроническим токсоплазмозом в периоде обострения 65
ГЛАВА IV. Динамика клинжо-иммунологических показателей у обследованных больных на фоне терапии ... 67
4.1. Динамика общеклинических проявлений хронического токсоплазмоза в зависимости от характера терапии 68
4.2. Динамика иммунологических показателей 71
4.3. Комплексная характеристика динамики клинико-иммунологических показателей 83
ГЛАВА V. Возможности прогнозирования поражения органа зрения у больных хроническим токсоплазмозом 87
ГЛАВА VI. Оценка эффективности различных схем противорецидивной терапии при хроническом токсоплазмозе с поражением органа зрения 102
ГЛАВА VII. Обсуждение результатов исследования 108
Выводы 118
Практические рекомендации 119
Список литературы 120
- Поражение органа зрения при хроническом токсоплазмозе
- Современные методы лечения больных хроническим токсоплазмозом с поражением органа зрения
- Результаты корреляционного анализа клинико-иммунологических показателей периода обострения у больных хроническим токсоплазмозом
- Динамика общеклинических проявлений хронического токсоплазмоза в зависимости от характера терапии
Введение к работе
Актуальность. Токсоплазмоз - широко распространенное паразитарное заболевание, относящееся к группе зоонозов. Эта инфекция встречается повсеместно, число инфицированных токсоплазмами в мире достигает 1,5 млрд. человек (Zuber P., Jacquier Р., 1995). В США ежегодно регистрируется до 250 тысяч больных манифестными формами токсоплазмоза, причем 92% составляет первичная заболеваемость (Mead P.S. et al., 2002). Этот показатель выше только для гриппа и хламидиоза. Среди жителей РФ антитела к токсоплазмам имеет треть населения в возрасте до 25 лет, в том числе от 14% до 32% военнослужащих ВС РФ (Лобзин Ю.В., Васильев В.В., 2001), что обусловливает актуальность данной проблемы для военно-медицинской службы.
Токсоплазмоз относится к числу заболеваний, наносящих значительный экономический ущерб обществу. Установлено, что у лиц, инфицированных токсоплазмами, число дней нетрудоспособности в течение года в 1,5-2 раза выше, чем у лиц, не имеющих антител к Toxoplasma gondii (Шкарин В.В. с соавт., 1971; Ковалева Е.П., 1972). В США ежегодные материальные затраты, связанные с токсоплазмозом, оцениваются в 7,7 млрд. долларов (Mead P.S. et al., 2002). .В Российской Федерации отрицательный экономический эффект от данного заболевания составляет более 700 млн рублей в год (Васильева И.С., 2002).
Несмотря на то, что доля лиц, инфицированных токсоплазмами и имеющих клинически значимые проявления заболевания, невысока (5-7% от общего числа больных манифестными формами токсоплазмоза), они являются лицами молодого, наиболее социально-активного возраста,- что также обусловливает актуальность вопросов, связанных с этим заболеванием. В эту группу входят больные с хориоретинитами, пациенты с проявлениями хронической интоксикации, лимфаденитами, беременные с риском развития у плода врожденного токсоплазмоза (Васильев В.В., 2002; Weiss L.M., Kim К., 2004).
Клинические проявления токсоплазмоза в значительной степени связаны с состоянием иммунной системы макроорганизма и могут варьировать от
/
латентных (субклинических) до септических (крайне тяжелых) форм с летальными исходами (Dubey J.P., 2000).
Значение токсоплазмоза для больных ВИЧ-инфекцией не подвергается сомнению (Gross U., 2004). Вместе с тем следует отметить, что в последних зарубежных руководствах по инфектологии (Montoya J., Remington J.S., 2000) признается тот факт, что существуют клинически выраженные формы токсоплазмоза у лиц, не имеющих клинико-лабораторных признаков СПИДа. Таким образом, зарубежные исследования согласуются с отечественными данными (Засухин Д.Н., 1980; Казанцев А.П., 1985; Лобзин Ю.В., Васильев В.В., 2001; и др.).
Одним из наиболее социально значимых проявлений токсоплазмоза является поражение органа зрения, протекающее у иммунокомпетентных лиц в виде хориоретинита.
В настоящее время доказано, что токсоплазмоз является одной из основных причин хориоретинитов, которые развиваются практически у каждого третьего пациента с хроническим токсоплазмозом (Казанцев А.П., 1985; Васильев В.В., 2002; Holland G.N., 2004; и др.).
Однако до сих пор остаются невыясненными факторы, определяющие вероятность развития поражения глаз при токсоплазмозе и выраженность глазной патологии.
Сведения об изменениях в показателях, характеризующих состояние иммунной системы у больных токсоплазмозом с поражением глаз, ограничиваются случаями врожденного токсоплазмоза и отрывочными данными о роли HLA-системы, некоторые антигены которой выступают в качестве рецепторов для токсоплазм, облегчая их фиксацию и проникновение в клетку (Garwed J.G. et al., 2000).
Значительные трудности вызывает дифференциальная диагностика этиологии хориоретинитов (и, как следствие - выбор адекватной терапии) и высокая частота рецидивов - 79%, несмотря на повторные курсов антипротозойной терапии (Щеулов А.П. с соавт., 1989; Rothova А., 2003;
7 Montoya J.G., Liesenfeld О., 2004). Сложность диагностики связана с труднодоступностью заднего отдела глаза для изучения с помощью микробиологических методов (Moshfeghi D.M. et al., 2004).
Офтальмоскопическая картина глазного дна при хориоретинитах различной этиологии является сходной, а особенности иммунного ответа при поражениях органа зрения обусловливают относительно низкую ценность серологических и молекулярно-генетических исследований периферической крови для этиологической верификации хориоретинитов (Foulon W. et al., 1999; Fox В., Bzik D., 2002). Методы локального выявления специфических антител или генома возбудителя используются далеко не во всех даже специализированных лечебных отделениях (Carmo EX. et al., 2005).
Кроме того, применение разных тест-систем для серологических исследований затрудняют интерпретацию результатов и их сравнение (Лобзин Ю.В., Васильев В.В., 2003). Относительной достоверностью в диагностике токсоплазмоза обладает и такой высокоспецифичный и чувствительный метод, как ПЦР, поскольку даже в условиях референсных лабораторий в 26,6% наблюдаются ложноположительные результаты (Ondriska F. et al., 2000).
Трудности доказательства токсоплазмозной природы хориоретинитов,
обусловленные недостаточной информативностью лабораторных и
инструментальных методов диагностики, диктуют необходимость комплексного подхода к определению клинико-иммунологических признаков системных проявлений токсоплазмоза у больных с поражением глаз.
Однако до настоящего времени нет общепризнанного алгоритма верификации этиологического диагноза хориоретинита, несмотря на то, что у 50-60% пациентов реактивация латентного токсоплазмоза проявляется именно хориоретинитом (Hrnjakovic-Cvjetkovic I. et al., 1998; Borkowski P.K., 2001). Недостаток такой обобщающей информации приводит к тому, что в настоящее время диагностика этиологии хориоретинита в большинстве случаев осуществляется посредством терапии ex juvantibus (Казанцев А.П., 1985).
Общепринятые и широко известные методики лечения хориоретинита антипротозойными препаратами в сочетании с системным и локальным назначением глюкокортикостероидов, купируя острый процесс, далеко не всегда обеспечивают отсутствие рецидивов. При этом новые очаги воспаления могут возникать как в области локализации старого очага, так и на новом месте, включая здоровый глаз (Seng Lee М. et al., 2004).
Невозможность влиять на частоту рецидивов хориоретинита стандартными
курсами терапии определяет необходимость изменения как набора
используемых средств, так и схем их применения. В то же время противорецидивная специфическая иммунотерапия с использованием токсоплазмина позволяет уменьшить частоту обострений хронического токсоплазмоза до 5-10% (Казанцев А.П., 1985; Васильев В.В., 2002). Перспективным направлением в специфической терапии токсоплазмоза можно считать применение вместо токсоплазменного аллергена для внутрикожной пробы (токсоплазмина) рекомбинантного большого поверхностного антигена (SAGl/рЗО) токсоплазм, используемого в настоящее время для выявления специфических антител с помощью реакции бластгрансформации лимфоцитов, выполняемой in vitro (Лобзин Ю.В. с соавт., 2000).
Таким образом, настоятельной необходимостью является совершенствование диагностики и лечения больных хроническим токсоплазмозом на основании разработки алгоритма оценки риска развития поражения органа зрения и научно обоснованных показаний к проведению медикаментозной профилактики развития хориоретинитов токсоплазмозной этиологии.
9 Цель исследования
На основании комплексного клинико-иммунологического обследования
дать характеристику хронического токсоплазмоза с поражением органа зрения и
определить факторы риска развития хориоретинита.
Задачи:
Изучить клинические проявления у больных хроническим токсоплазмозом с поражением органа зрения.
Изучить изменения основных показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим токсоплазмозом с поражением органа зрения.
Разработать алгоритм оценки риска развития хориоретинита или его рецидивов у больных хроническим токсоплазмозом.
Оценить эффективность различных методов профилактики рецидивов хориоретинитов токсоплазмозной этиологии.
Научная новизна Впервые проведено сравнительное изучение клинико-иммунологических особенностей хронического токсоплазмоза с поражением органа зрения.
Определены ведущие показатели (НК-клетки, комплемент, показатель завершенности фагоцитоза и фагоцитарное число), позволяющие с высокой степенью достоверности прогнозировать развитие хориоретинита у больных хроническим токсоплазмозом.
Доказано преимущество специфической иммунотерапии по сравнению с другими патогенетическими средствами в качестве метода противорецидивного лечения токсоплазмозных хориоретинитов.
Практическая значимость
У больных хроническим токсоплазмозом слабо выраженные общеклинические проявления заболевания не дают основания исключать развитие хориоретинита.
Отсутствие жалоб на нарушение зрения у больных с обострением хронического токсоплазмоза не исключает наличие хориоретинита с
10 периферической локализацией, что предполагает обязательный осмотр таких пациентов офтальмологом.
Оптимальная схема противорецидивного лечения и профилактики специфических хориоретинитов у больных хроническим токсоплазмозом включает антипротозойную терапию с локальным и системным назначением глюкокортикоидов в N остром периоде хориоретинита с последующей специфической десенсибилизацией токсоплазмином через 3-6 месяцев.
Положения, выносимые на защиту
У больных хроническим токсоплазмозом с хориоретинитом период обострения характеризуется- слабо выраженными общеклиническими проявлениями заболевания (синдром общей инфекционной интоксикации, лимфаденопатия, гепатолиенальный синдром) на фоне увеличения содержания CD8+, НК-клеток и показателя завершенности фагоцитоза.
Изменение таких показателей, как НК-клетки, комплемент, качество фагоцитоза (показатель завершенности фагоцитоза и фагоцитарное число), позволяет прогнозировать риск развития периферического хориоретинита, что способствует улучшению диагностики поражения глаз у больных токсоплазмозом.
3. Специфическая иммунотерапия является оптимальным методом
профилактики возникновения, хориоретинита и его рецидивов у больных
хроническим токсоплазмозом.
Апробация и реализация работы
Результаты- исследований доложены на Российской научно-практической конференции: «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006), итоговых конференциях военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета ВМедА им. СМ. Кирова (2004-2006 гг.).
Полученные результаты внедрены в учебную, научную и лечебную деятельность кафедры и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской
академии им. СМ. Кирова, офтальмологического отделения ГУЗ «Санкт-Петербургский городской противотуберкулезный диспансер».
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 233 источника, в том числе 90 отечественных и 143 зарубежных авторов.
Текст содержит 6 клинических примеров, иллюстрирован 44 таблицами и 6 рисунками.
Поражение органа зрения при хроническом токсоплазмозе
Одной из главных причин неослабевающего интереса к проблеме токсоплазмоза является поражение органа зрения, которое развивается практически у каждого третьего пациента с хроническим токсоплазмозом.
В 1923 году чешский офтальмолог J. Janku впервые выделил токсоплазмы из гистологических срезов глаз ребенка, погибшего от врожденного токсоплазмоза при явлениях гидроцефалии и воспалительно-дегенеративных изменений в оболочках глаз. В 1937 году A. Wolf и D. Cowen наблюдали аналогичный случай врожденной гидроцефалии и хориоретинита и обнаружили токсоплазмы в гистологических срезах мозга и сетчатки.
По ориентировочным данным в США среди лиц, инфицированных токсоплазмами, эпизоды хориоретинита наблюдаются в 2% случаев, превышая в абсолютных цифрах 600 тысяч человек, что является серьезной проблемой системы здравоохранения государства (Holland G.N., 2003).
К настоящему времени считается доказанным, что ведущим поражением глаз при токсоплазмозе является хориоретинит. Патологические изменения со стороны других отделов глаза, описываемые в литературе (иридоциклит, кератит и др.), наблюдаются только как составляющие при развитии панофтальмита у больных с ВИЧ-инфекцией (Montoya J., Remington J., 2000).
Токсоплазмы являются причиной до 30% хориоретинитов, занимая второе место по частоте после поражения глаз, вызванных микобактериями туберкулеза. По данным А.П. Казанцева (1985), обследовавшего около двух тысяч больных хроническим токсоплазмозом, хориоретинит наблюдался в 25,4% случаев.
Ряд авторов считает, что токсоплазмы являются наиболее частой причиной хориоретинитов, особенно протекающих со значительным нарушением функции зрения (Holland G.N, 2004; Lynn W.A., Lightman S., 2004).
Токсоплазмозный хориоретинит нередко осложняется повышением внутриглазного давления, кистозной макулярной дегенерацией, катарактой, вторичной глаукомой, кератопатией, разрывами и отслойкой сетчатки, что приводит к утрате трудоспособности и инвалидности. Более чем у половины больных с токсоплазмозным хориоретинитом регистрируется стойкая утрата трудоспособности (Luyasu V. et al., 1997).
По данным МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца, слепота при хориоретинитах токсоплазмозной этиологии составляет 23,5%, а инвалидность колеблется от 3,6% до 34 %. Это тем более значимо, так как поражение глаз при токсоплазмозе развивается у иммунокомпетентных пациентов, в большинстве случаев — у людей трудоспособного возраста (Казанцев А.П., 1985; В.В. Васильев, 2002; Holland G.N., 2004).
Известно, что манифестные формы токсоплазмоза развиваются у больных с иммунным дисбалансом и иммунодефицитом. Однако хориоретиниты при ВИЧ-инфекции значительно чаще имеют цитомегаловирусную природу (доля токсоплазм 1-3%). В последние годы появились публикации, в которых описываются случаи развития токсоплазмозных хориоретинитов у пациентов, получавших глюкокортикоидную терапию (Kirisits M.J. et al., 2000).
Задний увеит токсоплазмозной этиологии является наиболее частым проявлением всех этиологически расшифрованных увеитов в Англии (Thean L.H. et al., 1996). У больных манифестной формой хронической стадии токсоплазмоза в Северо-Западном регионе Российской Федерации хориоретинит выявляется в 12-31%о случаев (Казанцев А.П., 1985; Васильев В.В., 1995, 2002). Несмотря на обширные данные по иммунопатогенезу хронического токсоплазмоза, остаются недостаточно изученными механизмы развития поражения органа зрения при этом заболевании (Contini С. et al., 2005).
К настоящему времени имеются описания сотен случаев наблюдений токсоплазмозных хориоретинитов (Holland G.N., 2004; и др.). Достаточно подробно описана офтальмоскопическая картина при этой патологии, выявлены особенности данных ангиографии, ультразвукового исследования глаза (Evans R. et al., 2000; Gross U., 2004). Следует отметить, что методики этиологической верификации диагноза остаются недостаточно адекватными, даже при исследованиях жидкости стекловидного тела или биоптатов сетчатки (Garweg J.G. et al., 1998; Borkowski P.K., 2001; Robert-Gangneux F., 2001; и др.).
В литературе имеются единичные упоминания о наличии у больного с хориоретинитом других проявлений токсоплазмоза (Wenkel Н., Schonherr U., 1995). Вместе с тем, рассматривая поражение глаз как один из симптомов общего инфекционного заболевания, логично предполагать, что признаки обострения должны наблюдаться не только на глазном дне. Свидетельства этого имеются в работах А.П. Казанцева (1985), однако внимание на данных проявлениях не было акцентировано.
Чрезвычайно актуальным аспектом проблемы остается высокая частота рецидивов хориоретинитов, достигающая 79% (Bosch-Driessen L.E. et al., 2002). Хотя методы терапии острой стадии хориоретинита хорошо известны, показано, что частота рецидивов не зависит от применяемых этиотропных препаратов (Djurkovic-Djakovic О., 1998).
Указанные выше обстоятельства обусловливают необходимость проведения специальных исследований, направленных на изучение особенностей клинико-иммунологических проявлений токсоплазмоза с поражением органа зрения, совершенствование методов этиологической верификации диагноза, повышение эффективности противорецидивной терапии.
Считается, что причиной развития поражения глаз при токсоплазме является тесная онтогенетическая и анатомическая связь органа зрения с центральной нервной системой. При попадании в организм токсоплазмы разносятся по всем органам и системам, в том числе — в головной мозг и сетчатку глаза, преодолевая гематоофтальмический барьер (Lynn W.A., Lightman S., 2004). В сетчатке глаза часть токсоплазм, находящихся в клетках, сохраняется, и из них формируются истинные цисты с плотными стенками, внутри которых паразиты (брадизоиты) могут оставаться жизнеспособными длительное время без сопутствующих проявлений (Pavesio С.Е., Lightman S., 1996).
В связи с замедленной диффузией антител через гематоофтальмический барьер в тканях глаза создаются благоприятные условия для формирования цист, причем процесс чаще всего не ограничивается изменениями в сетчатке, а распространяется на сосудистый тракт (Tabbara K.F., 1995; Holland G.N., 2003). Клеточная реакция вокруг цист обусловлена диффузией токсоплазмозного антигена через оболочку (Засухин Д.Н., 1980). При прогрессировании заболевания в местах фиксации цист в сетчатке вокруг них возникают воспалительные очаги, инфильтрированные плазматическими и гигантскими клетками, эозинофилами, лимфоцитами.
Современные методы лечения больных хроническим токсоплазмозом с поражением органа зрения
Необходимость лечения, выбор схемы и продолжительность терапии решаются индивидуально у каждого пациента с хориоретинитом токсоплазмозной этиологии. Определяющими факторами являются стадия процесса (обострение, ремиссия), локализация поражения (центральная, периферическая), тяжесть проявлений, степень угрозы потери зрения, состояние другого глаза и иммунной системы пациента (Kopec R. et al., 2003).
Обязательным является применение антипротозойных препаратов, так как использование для лечения токсоплазмозных хориоретинитов только противовоспалительных средств достоверно увеличивает частоту развития ранних рецидивов (Rothova A. et al., 2000).
В середине XX века было доказано токсоплазмицидное действие сульфаниламидов (1942). Позднее в лечении токсоплазмоза стал применяться пириметамин, который в сочетании с сульфаниламидами показал значительно более выраженную активность в отношении тахизоитов токсоплазм (1952), а также спирамицин.
В лечении токсоплазмоза используются и такие препараты, как сульфоны (с 1966 г.), тетрациклин (с 1966 г.), делагил (с 1971 г.), триметоприм (с 1973 г.). Является доказанным, что все лекарственные средства, используемые для терапии токсоплазмоза, оказывают действие на внеклеточно расположенных возбудителей, и, в меньшей степени, на «свежие» цисты (Garweg J.G. et al., 2004).
Частота повторных обострений хронического токсоплазмоза при проведении антипротозойной терапии любыми препаратами составляет от 25% до 40% (Fox В., Bzik D., 2002). Показано, что азитромицин, активный в отношении тахизоитов токсоплазм in vitro, также способствует купированию хориоретинита при назначении на протяжении 5 недель (500 мг в первые сутки, затем по 250 мг в сутки перорально) одновременно с парабульбарным введением глюкокортикостероидов. Преимуществом азитромицина является его значительно меньшая токсичность по сравнению с другими препаратами. Частота рецидивов составила 27%, что сравнимо с частотой рецидивов при лечении пириметамином в сочетании с сульфаниламидами или вообще при отсутствии лечения (Rothova A. et al., 1998). Имеются сообщения об успешном опыте применения атовахона (группа фторхинолонов) в лечении токсоплазмозных хориоретинитов. Также рассматривается возможность назначения тровафлоксацина (Djuirkovich-Djakovich О., 1998; Khan А.А. et al., 1996). Мнения о возможности использования и эффективности спирамицина остаются различными. Есть данные, что у больных с хориоретинитами токсоплазмозной этиологии спирамицин может применяться более коротким курсом, чем пириметамин в сочетании с сульфаниламидами (Hacker М. et al., 1998). При выборе лекарственных препаратов большое значение приобретает их безопасность при длительном применении (Ramos Castrillo A.I., 2004). Наиболее распространенной схемой терапии при лечении острой стадии токсоплазмозных хориоретинитов является комбинация пириметамина с сульфаниламидными препаратами и фолиновой кислотой. Курс лечения при этой схеме составляет 3 недели. У детей первого года жизни при врожденном токсоплазмозе с поражением органа зрения продолжительность терапии составляет до 12 месяцев и более (Borkowski Р.К., 2001). Наиболее безопасным препаратом для лечения больных этой возрастной группы является спирамицин (Васильев В.В., Васильева И.С., 2003). После курса терапии может наблюдаться снижение содержания антител в сыворотке крови, однако данный признак не является показателем успешности проведенного лечения. Однажды появившись, антитела к токсоплазмам могут исчезнуть только при развитии СПИДа, так как у иммунокомпетентных пациентов антитела класса Ig G ресинтезируются постоянно в условиях продолжающейся персистенции возбудителя (Sibley L.D. et al., 2002). Критерием эффективности терапии острого хориоретинита у больных хроническим токсоплазмозом является рубцевание хориоретинального воспалительного очага (Васильев В.В., 2002). Патогенетическая терапия направлена на возможно более быстрое купирование воспалительного процесса, что обеспечивает наилучший прогноз по сохранению остроты зрения. В связи с этим необходимость периокулярного введения глюкокортикоидов сегодня не подвергается сомнению. Длительность курса определяется состоянием очага хориоретинита (Borkowski Р.К., 2001). Целесообразно применение средств, улучшающих микроциркуляцию и активирующих репаративные процессы. По мнению большинства исследователей, самой важной проблемой в лечении токсоплазмоза является невозможность влиять на частоту s рецидивов хориоретинита. Действительно, ни одна из схем терапии не обеспечивает длительную ремиссию, минимальная частота рецидивов составляет около 25% (Bosch-Driessen L.E. et al., 2002; и др.). Кроме того, нередко развиваются нежелательные эффекты действия лекарств (Foulon W. et al., 1999; Ramos Castrillo A.I., 2004). Проведенные многочисленные исследования доказали, что в основе обострения хронического токсоплазмоза лежит не активация (размножение) возбудителя, а неадекватный иммунный ответ макроорганизма (Liesenfeld О. et al., 1997; Mordue D.G. et al., 2001). Поэтому при наличии хориоретинита противорецидивное лечение не должно сводиться к назначению антипротозойных средств и препаратов, улучшающих микроциркуляцию и репаративные процессы. Патогенетически более оправданным является воздействие на механизмы формирования иммунного ответа (Казанцев А.П., 1985, 1993; Лобзин Ю.В., В.В. Васильев, 2001; Derouin F., 2001). В лечении хронических форм заболевания-в течение многих лет успешно используется комплекс антигенов возбудителя (токсоплазмин). Метод, предложенный J. Frenkel в 1948 году, основан на специфической гипосенсибилизации, развивающейся при дробном внутрикожном введении токсоплазмина.. Исследования ряда отечественных ученых показали, что применение- этой методики эффективно у 90% больных с обострением манифестной формы хронической стадии токсоплазмоза. Токсоплазмин выполняет роль специфического иммуномодулятора, механизм действия которого связан с восстановлением толерантности за счет «истощения» клона специфических цитотоксических лимфоцитов на уровне органов ретикулоэндотелиальной системы, активацией выработки гамма-интерферона специфическими CD4+ и последующей стимуляцией завершенности фагоцитоза, прекращения- иммуноопосредованного цитолиза инфицированных токсоплазмами клеток (Васильев В.В., 2003).
Результаты корреляционного анализа клинико-иммунологических показателей периода обострения у больных хроническим токсоплазмозом
Интересно, что у пациентов с рецидивирующим течением хориоретинита не отмечено значимых особенностей изученных показателей, что, вероятно, является следствием доминирования локальных патоиммунологических процессов на глазном дне.
В заключение данного раздела приведем клинические примеры хронического токсоплазмоза с поражением органа зрения и без такового.
Клинический пример № 1. Больная Ф-а О.А., 32 года (карта 0206/73, февраль 2004 г.). С 2001 г. наблюдались общая слабость, снижение работоспособности, мигрирующие боли в икроножных мышцах, коленных и лучезапястных суставах, субфебрилитет, персистирующий полилимфаденит. Неоднократно обследована в стационарах с диагнозами «вегето-сосудистая дистония», «дискинезия желчевыводящих путей». Исследования на онкологические заболевания, заболевания соединительной ткани были отрицательными, очаги инфекции не обнаружены.
В декабре 2003 г. при обследовании в сыворотке крови выявлены Ig Gox 108 МЕ/мл при величине экстинции Ig Mox 64 %, в связи с чем больная была направлена в клинику инфекционных болезней ВМедА. При амбулаторном обследовании помимо полилимфаденита (увеличение до 1,5 см задне-шейных, подмышечных лимфоузлов, до 1 см - кубитальных, все группы лимфоузлов чувствительны при пальпации), обнаружены проявления гепатолиенального синдрома (размеры печени по Курлову 12x10x9 см, пальпируется селезенка), положительная внутрикожная проба с токсоплазмином (гиперемия и папула 14 мм через 24 часа). Установлен диагноз «хронический токсоплазмоз, обострение». Офтальмологическое обследование, предпринятое с целью поисков очагов хориоретинита, патологии со стороны органа зрения не выявило. Клинический пример № 2. Больная А-с О.П., 31 год (карта 0306/55, март 2004 г.). На протяжении 5 лет отмечала повышенную утомляемость, периодически — немотивированную головную боль, при обследовании отмечена стойкая артериальная гипотония (систолическое давление 90 мм рт. ст.), увеличение заднешейных лимфатических узлов до 1,5 см, увеличение печени (размеры печени по Курлову 13x10x10 см). Обследование по месту жительства не установило окончательного диагноза, однократно в сыворотке крови выявлены Ig Gox 89 МЕ/мл при величине экстинции Ig Mox 33%. Самостоятельно обратилась в клинику инфекционных болезней ВМедА, где дополнительно выявлена положительная внутрикожная проба с токсоплазмином (гиперемия и папула 11 мм через 24 часа), что позволило установить диагноз «хронический токсоплазмоз, обострение». При направлении больной на осмотр офтальмологом, перед врачом была поставлена задача поиска возможных периферических очагов хориоретинита, так как больная не предъявляла активных жалоб на изменение функции зрения. При осмотре были выявлены множественные мелкие очаги хориоретинита в стадии рубцевания на периферии глазного дна левого глаза, диагноз - «Множественный периферический хориоретинит левого глаза токсоплазмозной этиологии в стадии рубцевания без нарушения зрительных функций». Такое уточнение позволило более адекватно подойти к выбору способов терапии токсоплазмоза у данного пациента. Эти примеры подтверждают, что клинические проявления XT с одной стороны однотипны, с другой - при отсутствии поражения органа зрения являются мало выраженными. 3.3. Результаты корреляционного анализа клинико-иммунологических показателей периода обострения у больных хроническим токсоплазмозом Корреляционный анализ изученных клинических . и иммунологических показателей в период обострения XT у обследованных больных выявил ряд закономерностей. Так, у больных XT без поражения органа зрения отмечалась выраженная положительная корреляционная связь между содержанием CD8+ и такими субъективными клиническими проявлениями, как общая слабость (р 0,05), распространенность миалгий (р 0,05), наличие болей в животе (р 0,01), признаки спастического колита (р 0,01), а также - объективными признаками: частотой выявления тахикардии (р 0,01). При этом такие же положительные связи были обнаружены между частотой выявления кальцификатов в головном мозгу и рентгенологических признаков повышения внутричерепного давления и теми же клиническими признаками, а таюке - с частотой и степенью повышения температуры тела (р 0,05). Однако статистически достоверная связь между содержанием CD8+ и рентгенологическими находками отсутствует. Степень выраженности лимфаденопатии положительно коррелировала с содержанием НК-клеток (р 0,05), иммуноглобулина А (р 0,05), отрицательно - с фагоцитарным числом и показателем завершенности фагоцитоза (р 0,01 в обоих случаях). Указанные факты, вероятно, объясняются тем, что проявления обострения XT у данной категории больных обусловлены как прямым цитотоксическим действием CD8+ в результате срыва специфической толерантности, так и центральными иммунологическими механизмами, связанными с нарушениями регуляторной функции ЦНС. Подобные результаты были получены ранее у больных без учета состояния органа зрения, что свидетельствует о наличии общих закономерностей в течении токсоплазмозной инфекции у больных.
Динамика общеклинических проявлений хронического токсоплазмоза в зависимости от характера терапии
На этом этапе обследования наблюдалось достоверно значимое снижение содержания НК-клеток, показателей базального и стимулированного НСТ-тестов, показателя завершенности фагоцитоза при незначительном повышении фагоцитарного показателя и снижении фагоцитарного числа.
Эти результаты позволяют полагать, что к данному периоду обследования наступала полная компенсация инфекционного процесса, в том числе и у больных с поражением органа зрения. НК-клетки и макрофаги не имеют «точки приложения», кислород-независимые механизмы фагоцитоза (НСТ-тест) - не активированы, следовательно, их показатели значимо снижаются. Высказанное предположение подтверждалось снижением способности лимфоцитов к активации под действием КОНА и SAG1, что являлось проявлением десенсибилизации, носящей как общий, так и специфический характер.
В группе больных XT с поражением органа зрения наблюдались значимые положительные корреляционные связи между количеством CD4+, CD8+ и показателем ЛКТ-теста, содержанием общих лимфоцитов и НК-клеток, количеством НК-клеток и показателем PTMJIox и отрицательные - между количеством НК-клеток и показателем завершенности фагоцитоза. Увеличенное в период ремиссии содержание НК-клеток прямо влияли на более высокий уровень сенсибилизации лимфоцитов к антигену токсоплазм и низкий показатель завершенности (эффективности) фагоцитоза.
У больных XT без поражения органа зрения токсоплазмозной этиологии в период ремиссии не определялось статистически значимых корреляционных связей между количеством общих лимфоцитов и НК-клеток.
Значимые положительные связи регистрировались между количеством лимфоцитов и CD8+, CD4+ и НК-клеток, содержанием CD4+ и фагоцитарным числом, отрицательные связи - между содержанием CD8+ и показателем базального НСТ-теста, между количеством НК-клеток и показателем сенсибилизации лимфоцитов к антигену токсоплазм.
Наличие таких отрицательных корреляционных связей у больных группы сравнения подтверждает, что проведение комплексной терапии (АПТ+СИТТ) без перерыва между этапами более оправдано. При равном содержании CD8+ достоверно более высокое количество НК-клеток у больных с поражением органа зрения обусловливают более высокую степень сенсибилизации к специфическому антигену (PTMJIox) в период ремиссии.
Указанные особенности клинико-иммунологических проявлений токсоплазмоза у обследованных больных послужили основанием для разработки диагностических и прогностических критериев.
Как показано в главе II (раздел 2.1.), у 36,2% больных XT диагностика поражения токсоплазмами заднего отдела глаза (хориоретинит в стадии обострения) являлось результатом целенаправленного поиска. Пациенты ранее неоднократно были осмотрены офтальмологами, однако очаговые изменения не документировались. При этом как минимум у половины больных воспалительный процесс на глазном дне носил рецидивирующий характер. Эти факты подтверждают, с одной стороны, необходимость тщательного офтальмологического осмотра больных XT, с другой стороны — диктуют необходимость определения ключевых симптомов, обнаружение которых позволяет с большей степенью вероятности предполагать наличие патологии глаза и целенаправленно ориентировать консультанта-офтальмолога на поиск очагов хориоретинита.
Мы предприняли попытку обосновать подходы к прогнозированию наличия у больного хроническим токсоплазмозом специфического очаговых изменений органа зрения и вероятности рецидивирующего течения хориоретинитов токсоплазмозной этиологии.
В базу данных (обучающую матрицу), впоследствии подвергнутую статистической обработке, включали выявленные у пациентов признаки патологии, заключения специалистов, результаты лабораторных, инструментальных исследований (всего 91 показатель). Исходя из результатов, полученных при проведении комплексного обследования пациентов, было проведено математическое моделирование с использованием регрессионного и дискриминантного анализов.
На первом этапе была предпринята попытка определить состояние органа зрения (отсутствие специфического хориоретинита; его наличие, локализация очагов, характер - одиночные или множественные). В результате анализа было установлено, что только учет 35 показателей позволяет на уровне достоверности более 95% прогнозировать все варианты состояния (с наличием или отсутствием изменений токсоплазмозной этиологии) органа зрения. Естественно, что пользоваться формулой, содержащей такое количество переменных на практике крайне сложно, поэтому было решено упростить задачу и одновременно разделить ее решение на составные части. При этом исходили из следующих фактов. Известно, что основное значение для состояния зрительных функций при хориоретинитах любой этиологии имеет локализация очагов и их размеры. Причем, при периферической локализации очагов острота зрения, как правило, не снижается или снижается незначительно, мало зависит от размеров очагов и их количества. В то же время, развитие центрального или парацентрального хориоретинита всегда сопровождается явным снижением остроты зрения из-за появления скотом. Ощутимое снижение зрения и является поводом для обращения к офтальмологу.
Следовательно, на этапе первичного осмотра врачом-инфекционистом больного хроническим токсоплазмозом наиболее важным представляется решение задачи: предполагается ли наличие у данного пациента хориоретинита токсоплазмозной этиологии вообще и, если «да», то какой локализации?
![Клинико-лабораторная характеристика и принципы терапии воспалительного процесса мочеполовых органов ассоциированного с Ureaplasma urealyticum у мужчин с хроническим гепатитом В, С [Электронный ресурс]](/i/i/4462/200820.png "Клинико-лабораторная характеристика и принципы терапии воспалительного процесса мочеполовых органов ассоциированного с Ureaplasma urealyticum у мужчин с хроническим гепатитом В, С [Электронный ресурс] Чижов Сергей Александрович")
