Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 .Обзор литературы 9
1. Нормальный вакцинальный процесс 9
2. Поствакцинальные осложнения 12
2.1. Мониторинг поствакцинальных осложнений 12
2.2. Классификация поствакцинальных осложнений 13
2.3. Причины развития поствакцинальных осложнений 16
Глава 2. Материалы, методы и объем исследования 3 о
Глава 3. Структура заболеваний поствакцинального периода по данным архива нииди за 20 ЛЕТ 39
Глава 4. Клинико-анамнестические и лабораторные факторы риска развития поствакцинальных осложнений 51
Глава 5. Эффективность использования иммуномо-дулирующих препаратов для профилактики заболеваний поствакцинального периода 65
5.1. Клиническая эффективность назначения иммуномодулирующих препаратов 65 5.2. Иммунологическая и серологическая эффективность назначения иммуномодулирующих препаратов 67
5.3. Динамика специфического антителообразования у привитых против кори с использованием иммуномодуляторов
Глава 6. Тактика профилактики поствакцинальных осложнений в условиях ЛПУ 83
Глава 7. Обсуждение 88
Выводы 104
Практические рекомендации 105
Указатель литературы
- Поствакцинальные осложнения
- Классификация поствакцинальных осложнений
- Иммунологическая и серологическая эффективность назначения иммуномодулирующих препаратов
- Динамика специфического антителообразования у привитых против кори с использованием иммуномодуляторов
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В настоящее время благодаря наличию высокоэффективных и безопасных вакцин становится реальным искоренение ряда инфекционных заболеваний [МУ 3.3.1.1095-02; МУ 3.3.1.1123-02; WHO, 2006;]. С помощью иммунизации, помимо оспы, возможна ликвидация полиомиелита, кори, столбняка новорожденных, краснухи, эпидемического паротита, гепатита В, желтой лихорадки и, возможно, гемофильной инфекции типа b [Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2006 г., Таточенко В.К., 2007 г.]. Реализация таких программ возможна только при высокой эффективности и безопасности применяемых вакцин. Однако в условиях массовой иммунизации возникает, казалось бы, парадоксальная ситуация. Увеличивается объем и спектр используемых вакцинных препаратов, снижается заболеваемость инфекциями, число осложнений и летальных исходов, вызванных ими, но растет регистрация нежелательных эффектов прививок [Медуницин Н.В., 2004; MMWR, 2005]. Поэтому важным элементом - программ вакцинопрофилактики становится постлицензионный мониторинг неблагоприятных событий или поствакцинальных осложнений (ПВО) [Озерецковский Н.А., Гурвич Э.Б., 1991 г.; Кожухова Е.А., 2003г.; Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., 2007 г.]. В поствакцинальном периоде возникают не только осложнения, но и разнообразные заболевания, совпавшие с прививкой по времени. Для дифференциального диагноза осложнений и заболеваний поствакцинального периода необходимы объективные клинико-лабораторные критерии, которые позволят разработать меры профилактики поствакцинальной патологии [Харит СМ. и др., 2001 г.; Лакоткина Е.А. и др., 2004 г.]. Все вышесказанное определило цели и задачи данного исследования.
Цель исследования:
разработать клинико-лабораторные критерии дифференциального диагноза заболеваний поствакцинального периода для совершенствования методов их профилактики. Задачи исследования:
Проанализировать структуру заболеваний поствакцинального периода у детей, по данным госпитализации в НИИДИ (на основании архива за 20 лет).
Изучить клинико-анамнестические и лабораторные факторы риска развития поствакцинальных осложнений.
Оценить эффективность использования иммуномодулирующих препаратов для профилактики заболеваний поствакцинального периода.
Разработать тактику профилактики поствакцинальных осложнений в условиях ЛПУ.
Научная новизна исследования:
На основании проведенного исследования установлено, что: Сочетанное введение вакцин - АКДС и АДС-М с живой полиомиелитной, коревой с паротитной - достоверно снижает частоту поствакцинальных осложнений (с 40,4% до 18,8% и с 25,4% до 7,9% соответственно). Афебрильные судороги встречаются с одинаковой частотой после всех прививок (15,1% при АДС-М, 19,3% - АКДС, 20,4% - коревой, 16,7% - ОПВ), фебрильные - достоверно чаще после коревой (51,0%), чем после АКДС (33,9%). Поэтому судорожный синдром у привитых АКДС не может расцениваться как обусловленное вакциной специфическое поствакцинальное осложнение. Нейромиалгический синдром необходимо включать в мониторинг поствакцинальных осложнений как возможное проявление аллергии на повторное введение адъюванта неживых вакцин, так как он встречается в 90,5% случаев после введения АКДС и АДС-М и в 94,3% при их повторном введении. Факторами риска развития неврологических осложнений являются неврологическая патология (в 55,2-
70,6%) и ВУИ (в 54,2%) в анамнезе, что достоверно чаще, чем при аллергических осложнениях (24,0% и 16,0% соответственно), а для аллергических осложнений - предшествующие проявления аллергии (у 66,0%). Интеркуррентные заболевания составляют 53,5% - 97,6% патологии поствакцинального периода. Фактором риска их развития является ВУИ в анамнезе (у 37,9-60,7%) и вакцинация нездоровых детей (38,7%). Для профилактики интеркуррентных заболеваний поствакцинального периода целесообразно применение иммунотропных препаратов, наиболее эффективным из которых является рибомунил, оказывающий также адъювантное действие на специфическое антителообразование. Практическая значимость исследования: Обоснована необходимость пересмотра классификации поствакцинальных осложнений на АКДС -исключение судорожного синдрома, введение учета нейромиалгического синдрома. Показано, что для дифференциального диагноза поствакцинального осложнения должны учитываться анамнестические (поражение нервной системы, ВУИ, аллергические реакции, вакцинация нездорового ребенка), клинические (сроки развития заболевания, длительность симптомов, высота лихорадки) и лабораторные (лейкоцитоз,,, ускоренное СОЭ, нейтрофилез) критерии. Разработана унифицированная анкета для определения факторов риска развития поствакцинальной патологии. Впервые выявлена роль ВУИ как фактора риска неврологических осложнений и интеркуррентных заболеваний. Установлено, что сочетанная иммунизация является методом предупреждения поствакцинальных осложнений. Разработана тактика иммунизации против кори ослабленных детей с использованием иммунотропного препарата рибомунила. Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практику работы дома ребенка № 7, детского дома № 40, ДГБ № 1, 72 детских поликлиник г.Санкт-Петербурга, КДЦ клиники ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава, МУЗ Псковская городская больница №2, используются в учебном
процессе на постоянно действующем городском, семинаре для врачей кабинетов иммунопрофилактики КЗ Санкт-Петербурга, на учебных циклах кафедры «Инфекционных болезней у детей» ФПК и 1111 ГУО ВПО СПб ГПМА.
Апробация работы и внедрение ее результатов: Результаты работы доложены на V- VI конгрессе педиатров-инфекционистов (2006, 2007гг.), НПК ФРУ НИИДИ Росздрава (Санкт-Петербург, 2005, 2006гг.), XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (М., 2006, 2007гг.). Разработанная тактика иммунизации внесена в пособие для врачей «Тактика иммунизации ослабленных детей».
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 1 статья в рекомендованном ВАК журнале, 1 пособие для врачей, 3 медицинские технологии. Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ профилактики поствакцинальных осложнений» от 10:01.2006 (по заявке № 2006101005/14(001082) от-10.01.2006 г.).
Личный вклад автора: Автор принимал непосредственное участие в анализе архивных данных (1624 историй болезни), отборе на вакцинацию; иммунизации, наблюдении и обследовании 114 детей, в' создании компьютерной базы данных, статистической обработке материала с использованием прикладных программ Microsoft Excel 2000 и пакета программ Statistika 6,0. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%. Положения, выносимые на защиту:
Г. Поствакцинальные осложнения^ составляют 19,1% в . структуре заболеваний, с которыми госпитализируют привитых. Судорожный синдром является реализацией предрасположенности ребенка к судорогам; АКДС вакцина - триггером, выявляющим такую предрасположенность, а не этиологическим фактором.
Нейромиалгический синдром ассоциирован с вакцинами, содержащими гидроксид алюминия; синдром паротита является проявлением нормального вакцинального процесса при использовании вакцин, содержащих паротитный компонент; серозный менингит в поствакцинальном периоде паротитной вакцинации может являться вакциноассоциированным заболеванием.
Поражение нервной системы и аллергические состояния в анамнезе ребенка - факторы риска развития соответствующих осложнений; ВУИ -фактор риска развития неврологических осложнений и интеркуррентных заболеваний, так же, как вакцинация нездорового ребенка.
Профилактика поствакцинальных осложнений включает организационные принципы с использованием унифицированной анкеты и клинические -сочетанное введение вакцин, применение иммунотропных препаратов.
Рибомунил оказывает наиболее выраженное профилактическое действие по предупреждению осложненного течения вакцинации и адъювантное действие на специфическое антителообразование.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста,, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, иллюстрированных 37 таблицами и 4 рисунками, обсуждения, выводов, указателя литературы, содержащего 177 отечественных и 143 зарубежных источника.
Поствакцинальные осложнения
В связи с увеличением объема и спектра применяемых вакцин снижается заболеваемость управляемыми инфекциями, число осложнений и летальных исходов, вызванных ими, но растет регистрация абсолютного числа побочных эффектов после прививок. Однако абсолютная величина не может служить показателем безопасности прививок. Объективную оценку дает рассчитываемый показатель (число поствакцинальных осложнений по отношению к использованному числу доз вакцин), а также анализ соотношения пользы и риска вакцинации (сопоставление частоты поствакцинальных осложнений и частоты осложнений соответствующей инфекции) [Таточенко В.К., 2000, 2003; Федоров A.M. и др., 2005; Гайдерова Л.А., 2007; Plotkin S. et al., 2004; WHO, 2002].
Изучение безопасности медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) проводится путем мониторирования (постоянного слежения) за неблагоприятными событиями в поствакцинальном периоде. Патологические процессы, которые этиологически, патогенетически или по времени появления связаны с введенной вакциной, ВОЗ (1991) рекомендует называть «побочные эффекты вакцинации или неблагоприятные события». По оценкам ВОЗ побочные эффекты вакцин составляют лишь 2% от числа побочных эффектов на лекарственные препараты. В системе ВОЗ существует комитет по слежению за безопасностью вакцин, с которым сотрудничает большинство стран мира [WHO, 2000; Lindquist М. et al., 2001]. Цель и задачи мониторинга - выявление поствакцинальных осложнений, изучение их причин, частоты и разработка мер профилактики. Факт расследования случая предполагаемого ПВО, даже если причина не может быть установлена или доказана, повышает доверие общества к прививкам [Львова И.И. и др., 2004; Zanoni G. et al.,2000; WHO, 2002; England S. et al., 2001; Bonhoeffer J. et al., 2002]. Мониторинг осуществляется различными методами: получением «спонтанных сообщений» от пациентов, их родственников, медицинских работников или путем официальной регистрации через систему эпиднадзора (как в нашей стране). Несмотря на многолетнее использование и проверку практикой, ряд авторов отмечают, что существующая в нашей стране система наблюдения за нежелательными явлениями в поствакцинальном периоде направлена на регистрацию только тяжелых поствакцинальных осложнений и не позволяет достоверно оценить реактогенность вакцин, выявлять все неожиданные нежелательные явления после вакцинации. [Озерецковский Н.А., Гурвич Э.Б., 1991; Кожухова Е.А., 2003; Таточенко В.К. и др., 2004; Чепрасова Е.В., 2004; Дуклос Филипп, 2004]. 2.2. Классификация поствакцинальных осложнений
Патологические процессы, возникающие после прививки, нельзя считать осложнениями до тех пор, пока не будет установлена их причинно-следственная, а не только временная, связь с вакцинацией. ВОЗ рекомендует расценивать заболевание как поствакцинальное осложнение, если: начало совпало с разгаром вакцинального процесса; имеется дозозависимая взаимосвязь; биологические механизмы объясняют его развитие; состояние воспроизводится в эксперименте; произведен учет альтернативных причин и доказана их несостоятельность; рассчитана сила ассоциации заболевания с прививкой методом определения относительного риска; при прекращении использования вакцины данное состояние перестает регистрироваться [Алексина С.Г., 1975; Брагинская В.П. и др., 1981; Каральский СИ., 1986;Аксенов О.А. и др.,2000; Таточенко В.К., 2006; Olin P. et al., 2003]. Обязательным является сопоставление результатов исследователей разных стран, при этом сравнение возможно только при наличии единого подхода к перечню регистрируемых заболеваний. В зависимости от доказанности взаимосвязи, «неблагоприятные события» классифицируют как: определенно связанные с вакцинным препаратом, возможно связанные, связь с прививкой неопределенна, связь отсутствует. «Неблагоприятные события» условно разделяют на «серьезные» и «легкие», «предвиденные или ожидаемые» и «непредвиденные». К серьезным относят возникшие в течение месяца после прививки: летальный исход; состояние, угрожающее жизни; заболевание, потребовавшее срочной или длительной госпитализации; длительное или выраженное нарушение здоровья; внутриутробная аномалия или пороки развития ребенка, родившегося у матери, получившей вакцинацию во время беременности [Учайкин В.Ф..2001, 2004;Юминова Н.В., Колышкин В.М., 2004; Феклисова Л.В. и др., 2005; NACI, 1996; ААР, 2000; Shoenfeld Y. et al., 2001; Gold M.S. 2002; Aaby P. et al., 2006].
Регистрация всех «неблагоприятных событий» позволяет выявить крайне редкие осложнения, которые первоначально могут быть отнесены к случайным заболеваниям, так как частота их мала и они не выявляются до массового постлицензионного применения вакцины. Можно заключить, что «неблагоприятные события» после вакцинации включают 2 вида заболеваний: А. Поствакцинальные осложнения, имеющие причинно-следственную связь с введением вакцины («предвиденные легкие и тяжелые»); В. Случайные заболевания или обострение хронических заболеваний, развившиеся после прививки и связанные с введенной вакциной временным фактором («непредвиденные легкие и тяжелые»).
Классификация поствакцинальных осложнений
Для решения поставленных задач в 2003-2006 годах проведены:
1. Анализ 1624 истории болезни за 1986-2006 гг. (архив НИИДИ). Данные представлены в таблицах 2-7;
2. Клинико-иммунологическое обследование 202 детей, поступивших в 2004—2006 гг. с подозрением на поствакцинальное осложнение;
3. Иммунизация против кори и паротита 114 детей с сочетанной патологией (часто болеющих, с атопическим дерматитом и поражением нервной системы), в том числе 90 - с использованием различных иммунотропных средств (рибомунил, циклоферон, лейкинферон в свечах, деринат, ИРС 19), оценкой их иммунологической и клинической эффективности для профилактики осложненного течения поствакцинального периода. Иммунотропные препараты вводили по следующим схемам:
1. Циклоферон в таблетках - детям старше 4-х лет, внутримышечно - до 4-х лет. Доза 0,15-0,3 г в сутки в зависимости от возраста 1 раз утром натощак 10 дней со дня иммунизации. Привито 14 человек.
2. Рибомунил со дня вакцинации в дозе 750 мг ежедневно 1 раз в день, натощак 12 дней подряд. Привито 15 человек.
3. Лейкинферон в свечах по 40 000 ME на ночь 1 раз в день по схеме: 3 (за три дня до прививки) и далее 0 ( в день прививки), на 4, 8, 12 дни после иммунизации. Привито 13 человек.
4. ИРС-19 - ингаляционно 3 раза в день по 1 дозе в каждый носовой ход в течение месяца со дня вакцинации. Привито 6 человек.
5. Деринат -0,25% раствор, интраназально, по 1 капле 3 раза в день в течение 10 дней со дня вакцинации. Привито 14 человек.
6. «Джунгли с минералами» по половине таблетки, растертой в порошок, 1 раз в день. Привито 28 человек.
4. Лабораторное обследование привитых детей осуществляли до прививки, на 14 и 30 дни; детей, поступавших в клинику с подозрением на поствакцинальные осложнения - в день поступления и повторно перед выпиской (в основном через 5-7 дней после первого обследования). Детям, поступавшим в поствакцинальном периоде с заболеваниями нервной системы и судорожным синдромом, по показаниям осуществляли электрофизиологическое обследование.
За всеми привитыми детьми проведено клиническое наблюдение после иммунизации с измерением температуры тела (ежедневно в течение первых двух недель после прививки) и врачебным осмотром в течение 2-х месяцев. Поствакцинальный период оценивали как гладкий или осложненный (при наслоении интеркуррентных инфекций). При гладком течении общие вакцинальные реакции разделяли по общепринятым критериям как слабые — появление субфебрильной температуры до 37,5С при отсутствии симптомов интоксикации; средние - подъем температуры от 37,6С до 38,5С и умеренные симптомы интоксикации (недомогание, головная боль, нарушение сна, аппетита); сильные - лихорадка выше 38,6С, симптомы интоксикации. Отмечали также характерные для нормальной реакции при вакцинации. против кори и паротита катаральные симптомы со стороны верхних дыхательных путей (кашель, насморк, конъюнктивит, гиперемия зева). При отсутствии температуры, катаральных явлений и интоксикации нормальный вакцинальный процесс оценивали как бессимптомный.
Иммунологическое обследование детей, вакцинированных против кори с использованием иммуномодулирующих препаратов (табл.8), проведенное совместно с сотрудниками группы клинической иммунологии (зав. проф., д.м.н. Железникова Г.Ф.), включало определение:
- субпопуляций лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+, CD25+, CD95+) микролимфоцитотоксическим методом с набором моноклональных антител, производства НПИ «Медбиоспектр», М. - функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ на ФГА; - цитокинов ФНО-а, ИЛ-ір, ИЛ-6, ИФН-у в сыворотке крови стандартным «сэндвич» - методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением тест- систем ООО «Протеиновый контур», СПб.;
- концентрации иммуноглобулинов А, М, G стандартным методом радиальной иммунодиффузии по Manchini (1965); содержание Ig Е методом ИФА с тест-системой ТОО «Полигност», СПб.;
- общего пула ЦИК методом преципитации полиэтиленглюколем (ПЭГ) по Digeon (1977) с использованием 3,5% раствора ПЭГ "Sigma";
- противокоревые антитела определяли стандартным методом в РПГА в вирусологической лаборатории (зав. д.б.н. Мурина Е.А.).
Детям, поступившим в 2004-2006 гг. с подозрением на поствакцинальное осложнение, проведено 147 исследований клинического анализа крови, 454 исследования субпопуляций лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+), 46 исследований функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ на ФГА и 24 исследования общего пула ЦИК (всего-671).
Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Excel для Windows 2000 и пакета программ Statistika 6,0. по критерию Стьюдента, определению критерия различия %2. Различия считали достоверными при р 0,05.
Иммунологическая и серологическая эффективность назначения иммуномодулирующих препаратов
Для разработки мер медикаментозной профилактики осложненного течения поствакцинального периода и поствакцинальных осложнений проведена оценка клинической и иммунологической эффективности применения таких иммунотропных препаратов, как деринат, ИРС-19, лейкинферон, циклоферон, рибомунил и комплекса витаминов с минералами «Джунгли» при вакцинации против кори. Коревая вакцина выбрана как препарат с наиболее выраженным остаточным иммуносупрессивным действием, что было показано различными авторами (Ляшенко В.А., 1996, Зверев В.В., 2004, Ward В J., Griffin D.E., 1993) и подтверждено предшествующим анализом поствакцинальной патологии (глава 3), и как вакцина, вводимая для иммунизации однократно, что позволяет оценивать влияние иммунотропных препаратов не только на клинические проявления поствакцинального периода, но и на специфическое антителообразование. При введении АКДС (АДС) препаратов для суждения об иммунологической эффективности необходимо использование всего комплекса прививок (вакцинация и 1 ревакцинация).
Анамнез детей, вакцинированных против кори с использованием иммунотропных препаратов, и группы сравнения (дети, привитые на общих основаниях, без препаратов) представлен в таблице 27. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Оценка клинических проявлений поствакцинального периода показала, что все препараты обладали профилактическим эффектом по снижению частоты интеркуррентных инфекций (осложненного течения) в поствакцинальном периоде, наиболее выраженным - рибомунил и витаминно-минеральный комплекс «Джунгли» (табл.28).
У детей группы сравнения интеркуррентные инфекции в виде осложненных и неосложненных форм ОРВИ развились в течение 1 мес. после прививки в 20,8% случаев, а при применении препаратов - в 6,7% (р 0,05). Различия в эффективности между препаратами не достоверны. На выраженность нормальных вакцинальных реакций препараты воздействия не оказывали. У детей с гладким вакцинальным процессом, частота бессимптомного течения; сильных, средних и слабых нормальных реакций была одинакова.
Таким образом, применение препаратов иммунотропного действия эффективно предупреждает наслоение интеркуррентных инфекций или обострение хронических очагов у привитых, но не влияет на клинические проявления вакцинального процесса, обусловленные вирусом вакцины.
Изучение динамики иммунологических параметров -у привитых против, кори детей» группы сравнения подтвердило ранее проводившиеся исследования, свидетельствующие, об- остаточном иммуносупрессивном действии коревой вакцины (табл.29). В поствакцинальном периоде к 30-му дню происходило снижение числа лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем (с 58,0±1,45%, до 53,65±0,77%, и с 5,43±0,19 до 4,64±0,19 х10б, р 0,05). Несмотря на. некоторое увеличение числа Т-клеток, их функциональная активность в РБТЛ с ФГА достоверно снижалась с 66,8+8, до 35,3±3,10% (р 0,05). Снижалось абсолютное число В-лимфоцитов (с 22,58±0,72 до 20,27±0,79% на 14 день и с 1,23±0,07 до 0,96±0,06 на 14 день и 0,98±0,05 хЮ6 на 30 день, р 0,05), CD16+ NK-клеток (с 12,88±0,77 до 10,35±0,62%, р 0,05) и клеток, несущих маркер активации CD25 (с 13,33±0,78 до 9,95±0,69% р 0,05). По данным литературы, число NK- клеток у здоровых детей, привитых против кори, должно компенсаторно повышаться на первоначальном этапе ответа на АГ, затем NK- клетки гибнут через апоптоз (Okado Н. et al., 2002). Выявленное снижение числа естественных киллеров у детей с фоновыми особенностями в состоянии здоровья, отмеченное и на 14-й, и на 30-й дни после прививки, может способствовать наслоению интеркуррентных заболеваний как в раннем поствакцинальном периоде, так и далее в течение месяца.
Снижение числа В- клеток к 30-му дню после прививки сочеталось со снижением числа активированных лимфоцитов и уменьшением общего пула IgG в этот же срок, то есть имело место и снижение функциональной активности В-лимфоцитов. В то же время к 14-му дню в группе сравнения выявлено достоверное, но в пределах возрастной нормы, увеличение уровня ЦИК (с 0,068+0,003 до 0,084±0,003, р 0,05). Увеличение ЦИК отражает процесс специфического антителообразования, а также свидетельствует о снижении их элиминации фагоцитами и может являться одним из факторов, предрасполагающих к появлению аутоиммунных реакций (известно, что коревой вирус является провокатором аутоиммунных процессов).
Динамика специфического антителообразования у привитых против кори с использованием иммуномодуляторов
Оценка иммунологической эффективности рибомунила показала, что его применение повышало число лимфоцитов к 30-му дню (с 52,86±3,61 до 64,56±3,92%, р 0,05), Т-клеток (с 51,09±2,46 до 62,78±2,54%, р 0,05), супрессорно-цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов (с 15,4±2,02 до 26,17±2,81% и с 0,62±0,11 до 1,18±0,18х109/л, р 0,05), сывороточного ИФН-у (с 14,27±3,45 до 39,02±10,39 пг/мл, р 0,05) и ИЛ-4 (с 24,02±6,11 до 73,40±21,53 пг/мл, р 0,05). В первые две недели препарат активизировал клеточное и далее гуморальное звенья иммунитета, что способствовало профилактике осложненного течения и стимулировало специфическое антителообразование.
В группе детей, получавших «Джунгли», достоверно увеличивалось число CD16+ (с 12,57±1,16 до 16,88±1,41 и до 18,26±2,12%, и соответственно с 0,47±0,06 до 0,71±0,08 и до 0,66±0,09х106, р 0,05), CD25+ (с 14,39±1,57 до 18,72±2,05, с 0,51±0,07 до 0,76±0,9х106 к 14-му дню, р 0,05) и CD95+ клеток (с 0,66±0,07 до 1,09±0,13х106 к 14-му дню, р 0,05). В первые две недели отмечалась тенденция к приросту ИФН-у (с 14,94±4,41 до 17,21±4,51 пг/мл), что ассоциировано с активацией ТЫ, с последующим-с увеличением уровня ИЛ4 (с 29,89±7,45 до 52,88±14,73 пг/мл к 30-му дню после вакцинации), то есть переключением на Th2 тип. Это отражалось на специфическом антителообразовании, которое у данной группы было интенсивным и на ранних, и на поздних сроках и сходным с показателями в группе детей, привитых с использованием рибомунила. Таким образом, препарат «Джунгли с минералами» вызывает увеличение NK-клеток (CD 16+) и способствует профилактике заболеваний в поствакцинальном периоде, атак же рост числа активированных лимфоцитов CD25+, что необходимо для специфического ответа на вакцину.
В группе детей, получавших циклоферон, увеличивалось число CD 16+ клеток (с 16,43+1,28 до 21,71+1,93% к 30-му дню, р 0,05) и CD25+ клеток (с 18,14+1,99 до 22,43+1,93% к 30 дню), что сопровождалось гладким течением вакцинального процесса у большинства привитых с более интенсивным АТ-образованием, чем у привитых без препаратов. Достоверно снижался уровень ЦИК (с 0,102+0,01 до 0,079+0,004, р 0 05) и возрастало количество CD95+ клеток (с 23,71+1,85% до 28,93+1,90% к 30-му дню, р 0,05), что, возможно; способствовало подавлению .аутоиммунных механизмов, провокация которых может приводить к осложненному течению вакцинации.
Назначение лейкинферона; в свечах существенно увеличивало содержание CD8+ Т-лимфоцитов (с 13,2+1,31 до 19,33+1,11% к 14-му дню после прививки; р 0,05)/ и CD 16+ субпопуляции (с 12,0±0,51 до 19,5+1,39%, р 0,05), что определяло его профилактический эффект по предупреждению осложненного течения вакцинации. В то же время применение этого препарата не стимулировало функциональной активности ТЫ и Th2 клеток,; что определило самое замедленное антителообразование у привитых с применением лейкинферона.
Назначение Дерината существенных изменений в иммунологических показателях у привитых детей не вызвало, хотя клиническое наблюдение выявило положительный- эффект, и имела место тенденция: к достаточно высокому антителообразованию к 30-му дню после прививок.
Назначение препарата ИРС-19 способствовало увеличению числа Т-лимфоцитов (с 1,78+0,36 до 2,34+0 71x10%) за счет GD4+ субпопуляции (с 0,65±0;32 до 1,28+0,51), что, видимо, определяло его клинический эффект по предупреждению осложненного течения вакцинации, несмотря на снижение числа NK клеток. Снижение числа CD25+ (с 26,5+4,48 до 14,0+2,61%, р 0,05) и В- клеток (с 33,25±2,93 до 16,5±1,32%, р 0,05) свидетельствует о недостаточности фазы индукции и эффекторной фазы в специфическом ответе на вакцину, что проявилось в достоверной задержке темпов антителообразования. К 30-му дню отмечалась стимуляция функциональной активности Т-клеток в РБТЛ с ФГА (с 32,25+6,57 до 57,6±4,13%, р 0,05) и антителообразования у детей этой группы до титров, не отличавшихся от уровня, получавших рибомунил.
Анализ специфического антителообразования. выявил различную динамику в зависимости от использованнных иммунотропных препаратов.
Рибомунил стимулировал интенсивное антителообразование на все сроки обследования. На 14-й день титры антител (2,07±0,64 log2) были выше, чем в группе сравнения (0,95±0,26 log2) и достоверно выше (р 0,05), чем у привитых с лейкинфероном (0,46±0,27 log2), деринатом (0,66±0,47,-log2), ИРС-19(0). К 30-му дню среднегеометрическая величина титров была выше, чем в остальных группах (4,99±0,35 log2). Использование. поливитаминов с минералами оказалось практически так же эффективно (4,25±0,38 log2), как и рибомунил а. Применение циклоферона способствовало более интенсивному (1,86±0,29 log2), чем в группе сравнения (0,95±0,26 log2), антителообразованию к 14-му дню, но к 30-му дню среднегеометрическая величина тиров не превышала таковую в группе сравнения (3,95±0,36 log2 и 4,2±0,43 log2 сответственно).
Стимулирующий эффект рибомунила, витаминно-минерального комплекса и, на ранних сроках, циклоферона на выработку противокоревых антител ассоциирован с активацией синтеза цитокинов.
При использовании лейкинферона, ИРС-19 и дерината отмечалось самое низкое число детей с сероконверсией к 14-му дню (0,46±0,27 log2, 0 и 0,66±0,471og2 соответственно), и это соответствовало наиболее низкой среднегеометрической величине титров антител в этих группах детей. Однако повторное исследование титров антител на 60-й день после прививки
у детей, получавших лейкинферон, показало, что серонегативных в этой группе не осталось, а среднегеометрическая величина титров противокоревых антител на этот срок была 4,95±0,65 log2. Таким образом, применение лейкинферона приводит к значительному замедлению антителообразования, но не снижает конечной эффективности вакцинации. Такое действие препарата необходимо учитывать, если предполагается проводить контроль выработки антител у привитых, и это же является противопоказанием к использованию лейкинферона в том случае, если дети прививаются по эпидемическому контакту.
Таким образом, сравнительное изучение действия иммунотропных препаратов выявило наибольшую клиническую и иммунологическую эффективность рибомунила, который оказывал позитивное действие как на течение поствакцинального периода коревой вакцинации, так и на стимуляцию специфического антителообразования. Эффект рибомунила определяется его иммуностимулирующим действием как на ТЫ, так и на Th2 тип иммунного ответа. Менее выраженное влияние других препаратов может быть связано как раз с однонаправленным их воздействием — преимущественно на ТЫ или Th2 звено иммунитета или отсутсвием стимулирующего эффекта.
