Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы клинико-эиидемиологические особенности вирусного гепатита в у беременных
1.1. Общие сведения о вирусном гепатите В
1.1.1. Характеристика возбудителя HBV-инфекции
1.1.2. Заболеваемость гепатитом В в мире, Российской Федерации
1.2. Эпидемиологические особенности гепатита В у беременных
1.3. Клиническое течение вирусного гепатита В у беременных
1.4. Факторы передачи HBV-инфекции от матери к плоду
ГЛАВА 2. Материалы и методы
ГЛАВ A 3. Эпидемилогическая характеристика вирусного гепатита в у беременных в республике Саха (Якутия)
3.1 Распространенность вирусного гепатита В в Республике Саха (Якутия)
3.1.1. Частота выявления носительства HBsAg среди различных групп населения
3.1.2. Заболеваемость острым вирусным гепатитом В
3.1.3. Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В
3.1.4. Структура путей передачи вирусного гепатита В
3.1.5. Частота выявления вируса гепатита В у студентов г. Якутска
3.2. Оценка факторов риска заражения вирусным гепатитом В беременных
ГЛАВА 4. Клиническая характеристика вирусного гепатита в у беременных
4.1. Клинические проявления острого вирусного гепатита В у беременных
4.2. Клинико-лабораторная характеристика хронического вирусного гепатита В у беременных
4.3. Особенности течения родов на фоне вирусного гепатита В
4.3.1. Течение родов у женщин с острым вирусным гепатитом В
4.3.2. Течение родов у женщин с хроническим вирусным гепатитом В
ГЛАВА 5. Оценка состояния новорожденных, родившихся от матерей с вирусным гепатитом в и возможности инфицирования детей
5.1. Состояние новорожденных родившихся от матерей с вирусным гепатитом В
5.2. Возможности перинатальной передачи вируса гепатита В
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Характеристика возбудителя HBV-инфекции
- Частота выявления носительства HBsAg среди различных групп населения
- Клинико-лабораторная характеристика хронического вирусного гепатита В у беременных
- Возможности перинатальной передачи вируса гепатита В
Введение к работе
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
КЛИНИКО-ЭИИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВИРУСНОГО
ГЕПАТИТА В У БЕРЕМЕННЫХ
1.1. Общие сведения о вирусном гепатите В
Характеристика возбудителя HBV-инфекции
Заболеваемость гепатитом В в мире, Российской Федерации
Эпидемиологические особенности гепатита В у беременных
Клиническое течение вирусного гепатита В у беременных
1.4. Факторы передачи HBV-инфекции от матери к плоду
Характеристика возбудителя HBV-инфекции
Вирус гепатита В человека (HBV) стал родоначальником семейства вирусов Hepadnaviridae (от hepar-печень и dna-ДНК). Семейство составляют 2 рода: Orthohepadnavirus (в него- входит вирус гепатита В, вирус гепатита североамериканских сурков и сусликов и Avihepadnavirus (вирус гепатита В уток и цапель. Признаками, объединяющими эти вирусы в одно семейство, являются: циркулярная ДНК; общая стратегия вирусного генома; общность вирусных антигенов; преимущественный тропизм к клеткам печени, персистирование вирусной инфекции; связь с развитием первичного рака печени. Полный вирион HBV — частица Дейна - имеет ядро, окруженное оболочкой. Ядро содержит частично сдвоенную циркулярную ДНК, ДНК-полимеразу, обеспечивающую воспроизведение вирусного генома, и высокоспецифичный полипептид - ядерный, или сердцевинный антиген — HBcorAg. В наружной оболочке вируса находятся малые сферические и тубулярные структуры - поверхностный антиген -HBsAg, который, как и соответствующие антитела, являются специфическими маркерами ВГВ.
Геном HBV имеет 4 открытых рамки считывания: ген С кодирует полипептид нуклеокапсида со специфичностью HBsAg и HeeAg, ген S -с пре- SI, пре- S2 и S регионами, которые кодируют поверхностные полипептиды. Ген Р составляет 1/2 генома и перекрывает участок С-гена, весь ген S и участок Х-гена, кодирует полипептид, содержащий ДНК-полимеразу. Ген X отвечает за синтез белка с транскрипционной трансактивирующей функцией, возможно связанной с репликацией вируса [121]. По исследованиям И.В. Шахгильдяна, М. И. Михайлова HBxAg играет особую роль в развитии первичной гепатоцеллюлярной карциномы. [120].
Белок, кодируемый Пре S2 регионом, связывает полимеризованный человеческий сывороточный альбумин [151]. Предполагается, что пре—S2 последовательность может являться рецептором вириона для его связывания с рецепторами гепатоцитов, а пре S1-связывания непосредственно с гепатоцитами. Существует корреляция между наличием HBeAg в, сыворотке крови и высокой концентрацией вирионов- HBV и инфекциозностью сыворотки [67].
При заражении HBV идут одновременно или последовательно 2 процесса: репликация HBV и интеграция. С репликацией связаны острая и хроническая формы болезни, с интеграцией - хроническое носительство HBsAg, его высокая,концентрация в сыворотке крови: Это свидетельствует о возможности продукции HBsAg при отсутствии репликации HBV [15].
Аналогичные данные получены С.Н. Соринсоном: течение и исход заболевания определяются процессами интеграции и репликации. Если происходит внедрение - интеграция генетического аппарата вируса в геном гепатоцита, то заболевание, преимущественно, принимает первично хроническое, длительное и относительно благоприятное течение заболевания [97].
Для лизиса клеток, печени при ГВ" необходимо участие естественных киллеров и В-клеток, опосредующих реакцию антитело- зависимой клеточной цитотоксичности. При этом основным антигеном мишенью является HBsAg, представленный на поверхности инфицированных гепатоцитов. Чрезмерно выраженный- иммунный ответ при1 массивной инфицирующей дозе может способствовать развитию массивного иммунного цитолиза с развитием острой печеночной недостаточности. При этом в сыворотке крови больного выявляются анти-НВс, a HBsAg обнаруживается в низком титре или вообще не определяется [27] .
При хроническом HBV-инфекции генетически детерминированная недостаточность иммунного ответа по отношению к антигенам HBV приводит к длительной персистенции вируса, дефектов в системе интерферонов и нарушению синтеза HLA антигенов класса 1, что препятствует распознаванию инфицированных клеток специфическими цитотоксическими Т-клетками [182]. Причиной недостаточного лизиса инфицированных гепатоцитов при ХГ, может быть повышение функции Т-супрессоров или нарушение активности субпопуляции цитотоксических лимфоцитов [15].
При использовании высокоспецифических методов ПЦР, метода гибридизации in situ, а также иммуногистохимических методов на основании идентификации репликативных форм HBV (HBV- RNA(-)) или антигенов вируса (HBeAg, HBcAg) доказана внепеченочная репликация, в том числе лимфотропность этого вируса [9] .
Репликация установлена в мононуклеарных клетках крови [198,179], клетках лимфатических узлов селезенки [198, 182], костного мозга, в том числе предшественниках гемопоэза [198, 179]. Показана также репликация вируса в,почках, поджелудочной железе, надпочечниках, кишечнике, коже [179]. Помимо вышеуказанных органов репликация доказана в эндотелии, макрофагах, базальных кератиноцитах, эпителии слизистых оболочек, стромальных фибробластах, нервных клетках [179].
В патогенезе ВГВ существенную роль играют аутоиммунные механизмы. Вирус-инфицированные компоненты клеток, содержащие вирусы, становятся чужеродными и атакуются Т-киллерами, что способствует прогрессированию некроза- печени. У беременных аутоиммунный процесс особенно1 выражен. Рядом исследований показано наличие противопеченочных, почечных и плацентарных антител у беременных больных с ВГ [27].
Частота выявления носительства HBsAg среди различных групп населения
Вирусные гепатиты у беременных представляют собой одну из актуальных проблем акушерства и гинекологии. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике, профилактике и лечении вирусных гепатитов у данной категории лиц, эта патология занимает одну из ведущих мест среди причин материнской смертности, невынашивания беременности, кровотечения в родах и в раннем послеродовом периоде.
Н.А. Фарбер с соавт. [107] в ходе многолетних исследований установили отягощающее влияние ВГВ на текущую беременность, способствует выкидышам и преждевременным родам, приводит к повышению материнской летальности. По данным В.М. Фролова с соавт. [108,109], показатели иммунитета беременных - «здоровых» носителей HBsAg- соответствовали таковым у беременных без- антигена. В группе беременных с ХГВ отмечали выраженный Т-клеточный иммунодефицит, дисбаланс гуморальных показателей иммунитета и гиперсенсибилизацию к печеночному протеиду, что указывает на аутоиммунные сдвиги. При отсутствии хронического процесса у беременных -антигеноносителей течение беременности проходило без осложнений, наличие у них ХГ сопровождалось преждевременными родами в 1,6 раза чаще чем у здоровых женщин; беременность на фоне ХГ и ЦП сопровождалась . частыми выкидышами и тяжелыми осложнениями среди новорожденных. Отягощающее влияние беременности на течение вирусных гепатитов проявляется преимущественно во второй половине беременности. Причины-отягощающего влияния поздних сроков беременности на течение вирусных гепатитов следует искать в закономерностях, свойственных физиологии, беременности. В поздние сроки беременности за счет уменьшения экскурсии диафрагмы и ослабления одного из важнейших компонентов в механизме опорожнения желчного пузыря складываются условия, способствующие застою желчи. Желчь в последних сроках беременности становится более вязкой, уменьшается- холекинез, снижается тонус желчного пузыря, в нем накапливается густая желчь, что создает благоприятные условия для репликации вируса.
Вместе с тем, заслуживает внимания факт снижения антитоксической функции печени, особенно выраженной в последнем триместре беременности. Снижение МОЄ печени у женщин с ВГ токсикозом беременности, анемией, пиелонефритом прямо коррелирует с тяжестью заболевания и характером осложнений гестационного периода.
Приведенные данные свидетельствуют о наличии количественных и качественных отклонений метаболизма в организме беременной, определяющих специфику физиологических функций печени, и что особенно важно клиническую картину патологического процесса в печени.
Гиперкортицизм, возникающий при беременности, является основным патогенетическим механизмом отягощения гепатита, особенно в поздней стадии беременности.
Доказано, что у беременных возникают условия, способствующие холестатическому процессу [107]. Гепатологи выделяют следующие звенья патогенеза изменений гепатобилиарной системы у беременных: Важным фактором, осложняющим деятельность печени при беременности, является изменение её анатомо-топографического расположения. Если на протяжении первых месяцев беременности последнее не меняется, то в 3 триместре увеличенная матка смещает печень вверх, вправо. Она становится более полнокровной и объемной, значительно уменьшается экскурсия диафрагмы, что затрудняет опорожнение желчного пузыря. Нейровегетативные сдвиги с преобладающим перевозбуждением блуждающего нерва, способствуют возникновение дискинезии желчевыводящих путей, нарушению моторной функции его со спастическим состоянием сфинктера Одди и атонии желчных путей с нарушением эвакуаторной функции и задержки желчи.
Клинико-лабораторная характеристика хронического вирусного гепатита В у беременных
Источниками заражения НВ-вирусом восприимчивых лиц могут быть больные с разными формами острого и хронического гепатита В, а также вирусоносители. Исследованиями Е.А. Пакториса [77] с соавторами установлено, что основными источниками НВ-вирусной инфекции являются не больные острым гепатитом В (заражение от них имеет место лишь у 4-6% заболевших острым ГВ), а большой массив лиц с хроническими формами этого заболевания и тех, кого относят к так называемым «носителям НВ — вируса».
Пути передачи вирусов возбудителей парентеральных гепатитов делят на искусственные и более старые (изученные) - естественные. Реализация первых происходит при переливаниях крови или ее препаратов, при проведении различных лечебных и диагностических вмешательств, связанных с нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек. К этим же путям следует отнести инфицирование вирусами гепатитов В, С, Д при проведении немедицинских парентеральных манипуляций (татуировок, проколов мочек ушей и.т.п. с использованием инструментария без достаточной стерилизации).
К естественным путям относят передачу вирусов - возбудителей парентеральных гепатитов от матери к ребенку, заражение при половых контактах с источниками указанных инфекций.
До конца 80 годов у большинства больных острым гепатитом В в стране имело место инфицирование НВ-вирусом при проведении различных лечебно-диагностических процедур в медицинских учреждениях в результате нарушения правил стерилизации медицинского инструментария, недостаточного оснащения ЛПУ инструментарием одноразового пользования. В эти годы имелись веские основания считать гепатит В типичной внутрибольничной инфекцией. Картина резко изменилась в последние годы. По данным Минздрава РФ в 2000 г. в большинстве регионов страны лишь у 2-10 % больных острым гепатитом В имело место заражение НВ-вирусом в медицинских учреждениях в результате лечебно-диагностических парентеральных вмешательств. В Москве в 2000 г. больные гепатитом В, у которых был установлен подобный путь заражения НВ-вирусом, составляли 2,4%, в то время как в 1991 г. -50,6% [120].
Рост доли наркоманов среди заболевших ОГВ наблюдался на всей территории России, однако, показатели по РС(Я) намного уступают общероссийским (27,8% против 60,0%).
Структура путей передачи вируса гепатита В, по официальным данным, включенным в годовые отчеты республиканского центра Госсанэпиднадзора РС(Я) следующая: переливание крови и ее препаратов -3,0%, заражение в стационарах - 9,0%, заражение в поликлиниках - 32,8%, профессиональное заражение - 0,8%, внутривенное введение наркотиков -7,6%,. Обращает на себя внимание большая доля случаев заражения при проведении различных манипуляций в поликлиниках (32,8%). Внутрисемейная передача - 12,1% и у значительного количества больных установить источники инфицирования не представлялись возможными (34,6%), т.е. это может быть естественные пути передачи такие как половой путь, передача инфекции от матери к плоду. Таким образом, на естественные пути передачи ГВ приходится 46,8% (табл.8). В результате практически повсеместного обязательного определения HBsAg методом ИФА у всех категорий доноров крови с последующим отстранением от сдачи крови лиц, у которых был выявлен указанный маркер ГВ, широкого обеспечения лечебно-профилактических учреждений системами и инструментарием одноразового пользования, резко уменьшилось число заболеваний ОГВ, заражение которых можно было бы связать с переливанием крови или ее препаратов, а также с проведением лечебно-диагностических парентеральных вмешательств в медицинских учреждениях. По нашему мнению, когда идентификация путей передачи затруднена, есть основания предполагать половой путь передачи вирусного гепатита В. Именно с ним в последние годы связывали большинство случаев заражения вирусом гепатита В в большинстве территорий Российской Федерации.
Максимальное снижение случаев ГВ зарегистрировано в группе больных, инфицированных в ходе амбулаторного лечения с использованием значительного количества инъекций и других манипуляций. С учетом вышеизложенного, группу больных, инфицированных при реализации естественных путей передачи вируса, следует признать основной в формировании заболеваемости ГВ населения, и мероприятия по борьбе с гепатитом В прежде всего должны быть ориентированы на разрыв естественных путей передачи вируса, в том числе и передача вируса от матери к плоду.
Возможности перинатальной передачи вируса гепатита В
Анализ течения родов показал, что наиболее частыми осложнениями, в группе больных ОГВ, были: угроза не вынашивания беременности 33,3%, внутриутробная гипоксия плода, отмеченная у 85% больных. Эти осложнения в контрольной группе были отмечены лишь у 3,5% и 28% беременных соответственно. Также отмечалась преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты 1,6%, а в контрольной группе не отмечалась. Преждевременные роды у беременных с острым вирусным гепатитом В, как осложнение имели место у 28,5% женщин (контр.гр. не отмечались). Беременность завершилась срочными родами у этих больных в 14,2% (контр.гр. 2%). Беременность прервана по медицинским показаниям в 2 случаях. Самопроизвольный выкидыш 1,6%, плацентит 0,8% (контр.гр. не отмечался).
Среди осложнений родов обращает на себя внимание значительная частота преждевременного излития околоплодных вод -42,8%(контр. гр.32,7%) слабость родовой деятельности наблюдалась в 14,2% (16,8%), кровотечения в раннем послеродовом периоде в 28,5% (контр.гр.12,6%), стремительные роды в 16,6% (контр.гр.18%), гипоксия в родах в 25,0% (контр.гр.17%), анемия в 63,7% (контр.гр.35%) (Табл. 28).
При анализе особенностей взаимодействия ОВГ и беременности выявлено, что состояние плода и новорожденного зависит от тех факторов, что и состояние матери, разновидности и тяжести течения гепатита, стадии болезни и срока беременности.
Клинический пример №4.
Больная К.Н.И., 35 лет, эвенка, заболела острым вирусным гепатитом В во время настоящей беременности, на 33 неделе, была госпитализирована и получала патогенетическое лечение в пос. Тикси, по месту жительства. Затем, по договоренности была переведена в инфекционное отделение ЯГКБ с клиническим диагнозом: Острый вирусный гепатит В, средней степени тяжести. Беременность 33 недели. Угроза прерывания беременности. Гипоксия плода. Гестоз на фоне хронического пиелонефрита. Анемия. Аднексит. Эндометрит.
При поступлении жалобы на слабость, недомогание, снижение аппетита, желтушность кожи, склер, тошнота, потемнение цвета мочи, светлый кал.
За неделю до поступления в стационар по месту жительства повысилась температура, появились слабость, сниженный аппетит, тошнота. За день до поступления желтуха и ахоличный стул.
В эпидемиологическом анамнезе — регулярные анализы крови из вены и пальца в женской консультации последние б месяцев, лечение амбулаторное по поводу токсикоза, анемии, пиелонефрита. Контакты с инфекционными больными отрицает. Работа с профессиональными вредностями не связана.
Акушерский анамнез: беременность 6-я. 1-я беременность — роды в срок, доношенным плодом, (умер). 2-я беременность- в 1988 г. мед. аборт, 3-я беременность в 1992 г.- преждевременные роды, недоношенным плодом (2350 гр.), 4, 5 беременности -мед. аборты, 6-я беременность настоящая.
Первая половина беременности протекала с токсикозом, лечилась амбулаторно, на первом и во втором триместрах беременности- угроза прерывания беременности, анемия беременной.
Общее состояние при госпитализации в инфекционное отделение ЯГКБ средней степени тяжести. Сознание ясное, контактна. Телосложение правильное, умеренного питания. Желтуха умеренная. Отеков, высыпаний на коже нет. Зев не гиперемирован, язык суховат, обложен белым налетом. Дыхание через нос свободное. Над легкими перкуторный звук ясный, дыхание везикулярное, хрипов нет. Пульс 70 в 1 мин., ритмичен, удовлетворительного наполнения, границы сердца не расширены, тоны ясные, ритмичные, шумов нет. АД 110/70 мм. рт. ст. Живот увеличен за счет беременной матки, при пальпации мягкий, чувствительный в эпигастрии. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см., безболезненная, селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.
Лабораторные данные: HBsAg в сыворотке крови- 512, АлАТ - 407 мкмоль/мин л, билирубин общий - 161,6 мкмоль/л, прямой 149,6 мкмоль/л, непрямой 12,0 мкмоль/л, тимоловая проба- 26,8 ед., ПТИ 60%, гемоглобин- 82 г/л, эритроциты-2,76 10 12/л, цветовой показатель- 0,89, тромбоциты 207,0, лейкоциты- 6,85 10 9/л, эозинофилы- 5,0%, палочкоядерные-8%, сегментоядерные-57%, лимфоциты19%, моноциты 5%, СОЭ 41 мм/ч.
С первых дней госпитализации в инфекционное отделение ЯГКБ проведена базисная терапия. На 5 сутки госпитализации у больной произошли стремительные роды живым плодом, мужского пола, масса тела 3150 гр., рост 50 см. Апгар 7/8. В родах: кровотечение- 2800 (гемотрансфузия), гипоксия плода. Послеродовой и ранний последовый периоды без особенностей. Состояние новорожденного тяжелое. Диагноз: хр. гипоксия плода, гипоксия в родах гипотрофия 1 степени, конъюгационная желтуха, крипторхизм справа.
Биохимические анализы крови новорожденного: билирубин общий 368,0 мкмоль/л, прямой - нет, непрямой-368,0 мкмоль/л, АлАТ- 0,48, белок общий- 71,0. Кровь на HBsAg отрицательный.
Состояние у новорожденного средней степени тяжести, без уродств, на 3 сутки кожные покровы желтушной окраски. Со стороны легких, сердца без патологии. Печень не увеличена, селезенка не пальпируется. Проведено заместительное переливание крови, эритроцитарная масса 540,0, плазма свежезамороженная-280,0. Ребенок переведен в ЦОМИД, а мать переведена в инфекционное отделение для дальнейшего лечения.
