Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Восстановление лимфопоэза у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтисеских стволовых клеток (обзор литературных данных) 12
1.1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с онкогематологическими заболеваниями 12
1.2. Восстановление компонентов лимфоцитарного клеточного иммунитета после аллогенной ТГСК 15
Восстановление общего числа лимфоцитов 16
1.2.2. Восстановление популяции Т-лимфоцитов 19
1.2.3. Восстановление популяции В-лимфоцитов 23
1.2.4. Восстановление популяции NK-клеток 26
1.3. Влияние характеристик пациента, донора и трансплантата на кинетику иммунного восстановления 27
1.3.1. Влияние диагноза на скорость восстановления лимфоцитов 27
1.3.2. Влияние источника ГСК и использования in vivo Т-клеточной деплеции перед ТГСК на скорость восстановления лимфоцитов в раннем посттрансплантационном периоде 27
1.4. Влияние медикаментозной терапии при проведении ТГСК на
кинетику восстановления клеточного иммунитета 29
1.4.1. Влияние режимов кондиционирования на восстановление субпопуляций лимфоцитов 29
1.4.2. Влияние использования иммуносупрессантов на восстановление субпопуляций лимфоцитов 33
1.5. Кинетика восстановления клеточного иммунитета у пациентов с
различными осложнениями после аллогенной неродственной ТГСК з
1.5.1. Восстановление клеточного иммунитета у пациентов с реакцией «трансплантат против хозяина» 36
1.5.2. Восстановление клеточного иммунитета у пациентов с
цитомегаловирусной инфекцией 37
Глава 2. Материал и методы исследования 40
2.1. Характеристика больных 40
2.2. Характеристика доноров гемопоэтических клеток 43
2.3. Методика получения и характеристика трансплантата 46
2.4. Режимы кондиционирования 47
2.5. Профилактика реакции отторжения трансплантата и острой реакции «трансплантат против хозяина» 49
2.6. Профилактика инфекционных осложнений 51
2.7. Диагностика осложнений раннего посттрансплантационного периода 53
2.8. Методы исследования восстановления клеточного иммунитета 53
2.9. Математическая обработка результатов исследования 55
Глава 3. Результаты проведения аллогенных неродственных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у взрослых пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями 61
Глава 4. Восстановление субпопуляций лимфоцитов в раннем посттрансплантационном периоде у пациентов после аллогенных неродственных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток 68
Глава 5. Влияние клинических характеристик пациента и донора на восстановление субпопуляций лимфоцитов в раннем посттрансплантационном периоде :
Глава 6. Влияние численности лимфоцитарных субпопуляций в раннем посттрансплантационном периоде на выживаемость пациентов и результаты трансплантации 82
6.1. Влияние кинетики восстановления лимфоцитарных субпопуляций в раннем посттрансплантационном периоде на развитие осложнений ТГСК 82
6.2 Модели прогнозирования исходов ТГСК 88
6.2.1. Постановка задачи 89
6.2.2. Модель межгрупповых различий по комплексу показателей в группах пациентов в зависимости от наличия хронической РТПХ 90
6.2.3. Модель межгрупповых различий по комплексу показателей в зависимости от двухлетней выживаемости 94
6.2.4. Модель межгрупповых различий по комплексу показателей в зависимости от развития летальных осложнений 98
Приложение 103
Обсуждение результатов исследования и заключение 148
Выводы 163
Практические рекомендации 165
Список литературы
- Восстановление популяции В-лимфоцитов
- Характеристика доноров гемопоэтических клеток
- Восстановление субпопуляций лимфоцитов в раннем посттрансплантационном периоде у пациентов после аллогенных неродственных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток
- Модель межгрупповых различий по комплексу показателей в группах пациентов в зависимости от наличия хронической РТПХ
Восстановление популяции В-лимфоцитов
Любой вид ТГСК требует проведения длительной и интенсивной иммуносупрессивной терапии, вызывающей глубокое угнетение всех звеньев иммунного ответа, продолжительность которого зависит от целого ряда факторов. У большинства пациентов, перенесших аллогенную ТГСК иммунодефицит сохраняется на протяжении, по меньшей мере, одного года (Parkman R., 1999). Столь значимая иммуносупрессия в посттрансплантационном периоде способствует не только увеличению частоты инфекционных осложнений, но и создает условия для роста резидуального опухолевого клона и развития рецидива заболевания. Кроме того, иммунная система глубоко вовлечена в патогенез целого ряда иммунных осложнений аллогенной ТГСК, среди которых наиболее значимыми для выживаемости пациентов являются острая и хроническая РТПХ.
Первоначально изучение иммунного ответа у реципиентов ТГСК использовалось для оценки эффекта трансплантации у детей, страдающих тяжелым комбинированным иммунодефицитом, и иммунодефицитом, связанным с развитием острой и хронической РТПХ (Parkman R., 1975, Zander А., 1985). Было отмечено подавление функциональной активности как Т-, так и В-лимфоцитов, проявлявшееся в выраженном снижении лимфоцитарного бластогенного ответа и продукции иммуноглобулинов соответственно (Noel D., 1978, Witherspoon R., 1981). Данные нарушения сохранялись в течение многих месяцев после трансплантации костного мозга, а кинетика иммунного восстановления зависела от течения посттрансплантационного периода, в частности, от наличия острой РТПХ. Более глубокое изучение иммунной функции у пациентов после трансплантации костного мозга началось с середины 1990-х годов, и было связано с ростом числа и тяжести оппортунистических инфекций и появлением новых данных о патогенезе иммунодефицитных состояний, в том числе, при инфекции ВИЧ (Gallant J., 1994, Ochs L., 1995, Douek D., 1998).
Лимфоциты ведут свое происхождение от единой стволовой гемопоэтической клетки, обладающей признаками полипотентности. В целом процессы гемопоэза и лимфопоэза сходны между собой и характеризуются наличием регуляторных механизмов, опосредуемых контактом клеток-предшественников со стромальными клетками, и наличием регуляторной сети цитокинов. В отличие от гемопоэза лимфопоэзу присущи уникальные особенности, такие как широкий репертуар антигенраспознающих рецепторов на поверхности клеток и формирование клонов клеток памяти, способных к трансформации в активные лимфоциты после контакта с определенным антигеном (Rodewald Н., 1995).
Интерес к изучению состояния лимфоцитов после ТГСК обусловлен, в первую очередь высоким риском инфекционных осложнений, сохраняющемся на протяжении нескольких лет после трансплантации не зависимо от наличия других осложнений (Atkinson К., 1982, Sullivan К., 1992). Если в течение первого месяца после ТГСК развитие инфекций связано с отсутствием или недостаточностью как гранулоцитов, так и мононуклеарных клеток, то в дальнейшем, после восстановления гранулоцитарного ростка кроветворения, инфекционные осложнения возникают, вероятно, по причине дефицита именно Т- и В-лимфоцитов (Small Т., 1997, Storek J., Gooley Т., Witherspoon R., 1997, Storek J., 2000). При этом инфекции как в раннем так и в позднем посттрансплантационном периодах ведут к значительной летальности. В исследовании Ochs et al. инфекционные осложнения в период после приживления являлись независимым фактором риска смертности пациентов, не связанной с рецидивом (Ochs L., 1995). По данным Atkinson et al. 87% реципиентов аллогенных ГСК переносят в течение двух лет после трансплантации по меньшей мере одну инфекцию, а 48% - по меньшей мере три, не считая инфекций верхних дыхательных путей (Atkinson К., Farewell V., 1982).
Вторая причина, обуславливающая растущий интерес к изучению восстановления лимфопоэза после ТГСК - сравнительно большая частота рецидивирования злокачественных заболеваний после миелоаблативной полихимиотерапии (ПХТ) (Blaise D., 1992, Clift R., 1998). Резистентность заболевания к цитостатическим препаратам, а также многочисленные курсы ПХТ, приводящие к истощению резервов и ухудшению общего состояния больного, значительно сужают терапевтические возможности у гематологических и онкологических больных. Особенно это характерно для пациентов с рецидивом заболевания после аллогенной ТГСК, когда ни повторная трансплантация, ни интенсивная полихимиотерапия не являются достаточно эффективными терапевтическими методиками (Mehta J., 1997, Blau L, 2000).
В этих условиях открываются возможности иммунотерапии, не имеющей столь выраженного токсического влияния на организм и, вместе с тем, позволяющей бороться с опухолевым клоном. Наиболее эффективной методикой иммунотерапии у пациентов с рецидивом заболевания после ТГСК являются трансфузии лимфоцитов донора (Mehta J., 1996, Au W., 1999, Porter D., 2000).
Другой подход к предполагает использование различных цитокинов, таких, например, как альфа-интерферон или интерлейкин-2, для стимуляции Т-клеточного ответа (Mackall С, 2002). Кроме того, у пациентов, имеющих высокий риск рецидивирования, иммунотерапия может проводиться профилактически и быть направлена на элиминацию резидуального опухолевого клона (Powles R., 1998,). Не зависимо от выбранной тактики проведения иммунотерапии, эффективная стимуляция противоопухолевых механизмов иммунного ответа требует восстановления численности лимфоцитарного пула у реципиента ТГСК.
В целом ряде исследований было показано, что замедленное восстановление уровня лимфоцитов в посттрансплантационном периоде является фактором риска развития рецидива. В работе Pavletic et al. при исследовании лимфоцитарного восстановления у 41 больного с гемобластозами, перенесшего аллогенную ТГСК от HLA-совместимого родственного донора, было показано, что выживаемость больных связана со скоростью восстановления числа лимфоцитов в периферической крови. Общая выживаемость в течение одного года у пациентов, достигших уровня лимфоцитов 500 клеток/мкл и более на 17-й день после ТГСК, составила 79%, тогда как выживаемость пациентов, не достигших этого уровня - лишь 19% (Pavletic Z., 1998).
Характеристика доноров гемопоэтических клеток
Исследование выполнялось на кафедре гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад. И.П. Павлова при сотрудничестве с Центром трансплантации костного мозга клиники Гамбургского университета (Германия).
В работу были включены результаты исследований 120 взрослых больных в возрасте от 18 до 66 лет, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров, полностью или частично совместимых по антигенам системы HLA. Трансплантации были проведены в период с 1996 по 2004 годы в отделениях трансплантации костного мозга Университетской клиники Гамбурга и Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад. И.П. Павлова.
У двух пациентов ТГСК от неродственного донора была проведена повторно в связи с рецидивом основного заболевания (острого миелоидного лейкоза). Таким образом, общее число трансплантаций, данные которых были проанализированы нами в настоящей работе - 122.
Возраст больных на момент проведения трансплантации составлял 18-66 лет, медиана возраста - 43,5 года. Распределение больных по возрасту на момент проведения трансплантации было следующим: 18-20 лет - 4,10%, 21-30 лет - 12,29%, 31-40 лет - 24,59%, 41-50 лет - 30,33%, 51-60 лет - 23,77%, 61-66 лет - 4,92%. (рис. 2.1)
В исследование были включены пациенты, страдающие злокачественными заболеваниями крови. Пациенты с заболеваниями лимфоидной ткани составили 36,67%), из них с ОЛЛ - 12,5% (15 больных), с ММ - 16,67% (20 больных), с НХЛ - 5% (6 больных), с ХЛЛ - 0,83% (1 больной), с БХ - 1,67% (2 больных). Пациенты с заболеваниями миелоидной ткани составили 63,33%, из них с ОМЛ - 20,83% (25 больных), с ХМЛ -33,33% (40 больных), с МДС - 4,17% (5 больных), с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) - 0,83% (1 больной), с остеомиелофиброзом (ОМФ) - 4,17% (5 больных) (рис. 2.2). Рис. 2.2. Распределение пациентов в зависимости от диагноза основного заболевания.
Из 15 пациентов с ОЛЛ на момент проведения ТГСК 7 пациентов находились в первой ПКГР, 4 - во второй полной клинико-гематологической ремиссии (ПКГР) и более, 4 больных - вне ремиссии заболевания (рецидив, первично резистентное течение). Из 25 больных ОМЛ, - 14 в первой ПКГР, 4 - во второй и более ПКГР, 7 больных - вне ремиссии. Распределение в зависимости от стадии заболевания больных с ХМЛ выглядело следующим образом: 30 из 40 пациентов - в первой хронической фазе (ХФ), 5 пациентов - во второй и более ХФ, 5 пациентов - в фазе акселерации (ФА) или бластном кризе (БК). Двое пациентов с ОМЛ, получивших повторную ТГСК, на момент ее проведения находились во второй ПКГР (1 пациент) и рецидиве (1 пациент). Характеристики пациентов с различными стадиями острых лейкозов и ХМЛ представлены в таблице 2.1. Таблица 2.1 Характеристики больных с острыми лейкозами (ОЛ) и ХМЛ Диагноз % больных в различных стадиях заболевания на момент первойТГСК 1-я ПКГР О Л, 1-я ХФХМЛ 2-я и более ПКГРОЛ, 2-я и более ХФХМЛ Рецидив/резистентный ОЛ, ФА/БКХМЛ ОЛЛ 46,66 26,67 26,67 ОМЛ 56 16 28 ХМЛ 75 12,5 12,5 2.2. Характеристика доноров гемопоэтических клеток. Возраст доноров составил 20-55 лет (п = 107), с медианой возраста - 34 года. При подборе донора совместимость пары донор-реципиент определялась методом молекулярно-биологического типирования по локусам HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 и HLA-DQB1. От совместимых по шести локусам доноров (полная совместимость) было произведено 77,41% трансплантаций (92 ТГСК). От несовместимых по одному HLA-локусу доноров проведено 18,85% трансплантаций (23 ТГСК: по HLA-A - 3, по HLA-B - 3, по HLA-DRB1 - 11, по HLA-DQ - 6), по двум локусам - 4,92% трансплантаций (6 ТГСК: по HLA-B/-DRB1 - 1, по HLA-B/-DQB1 - 1, по HLA-DRB1/-DQB1 - 4). Одна трансплантация (0,82%) была проведена от донора, несовместимого по локусу А и двум локусам DRB1 (рис.2.3).
Восстановление субпопуляций лимфоцитов в раннем посттрансплантационном периоде у пациентов после аллогенных неродственных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток
Анализ численности лимфоидных субпопуляций проводился с использованием унивариантного анализа и дальнейшим построением статусметрических моделей. Данные исследования численности лимфоидных субпопуляций суммированы в таблицах 5.1 — 5.16. Таблицы приведены в приложении на странице 105.
Медиана возраста пациентов в исследуемой группе составила 43,5 года. Численность лимфоидных клеток в младшей (18-43 года) и старшей (44-66 лет) подгруппах приведена в таблице 5.1. Средние значения численности лимфоцитов, а также субпопуляций CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ и yST-клеток через месяц после ТГСК были выше в младшей подгруппе по сравнению со старшей, причем, для у8Т-лимфоцитов эта разница была статистически достоверной. Через три месяца после ТГСК зависимость численности этих субпопуляций от возраста приобретала обратный характер. Средняя численность лимфоцитов, CD3+, CD4+, CD8+, HLA-DR+ и yST-клеток была выше в старшей подгруппе. Численность В-лимфоцитов (CD 19+) продолжала оставаться выше у пациентов моложе 44 лет. Тем не менее, оценка тестом Стьюдента не позволяет говорить о статистической достоверности этих различий.
Для оценки влияния варианта заболевания на скорость восстановления лимфопоэза пациенты были разделены на две подгруппы в зависимости от вовлечения лимфоидной ткани (лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания). Пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфомы, плазмаклеточная миелома, ОЛЛ, ХЛЛ) составили 36,67% (44 больных). Пациенты с миелопролиферативными заболеваниями (ОМЛ, хронические миелопролиферативные заболевания, МДС) составили 63,33% (76 больных). Численность лимфоидных клеток в этих двух подгруппах приведена в таблице 5.2. На протяжении всего раннего посттрансплантационного периода достоверных различий численности лимфоидных субпопуляций выявлено не было.
В качестве второго показателя, характеризующего основное заболевание, и оказывающего влияние на результаты трансплантации, нами была взята продолжительность заболевания от момента постановки диагноза до проведения ТГСК. Медиана продолжительности заболевания в группе составила 399 дней, средняя продолжительность -735 дней, то есть - 2 года. Численность лимфоцитарных субпопуляций в подгруппах с коротким течением заболевания (74-730 дней) и длительным течением (731-5235 дней) приведена в таблице 5.3.
Было выявлено более высокое содержание лимфоцитов, как и большинства лимфоидных субпопуляций через месяц после ТГСК в подгруппе с коротким течением заболевания, за исключением субпопуляций CD4+ и CD 19+ клеток. При проведении повторной оценки численности лимфоцитов через 3 месяца после трансплантации эти различия в целом нивелировались, хотя численность CD3+, CD8+ и HLA-DR+ клеток продолжала оставаться ниже в подгруппе с длительным анамнезом заболевания. В то же время эти различия не были статистически достоверными. Отношение CD4+/CD8+ клеток на протяжении всего раннего пострансплантационного периода было достоверно выше в подгруппе с длительным течением заболевания.
Из 122 ТГСК 92 (75,41%) были проведены от полностью HLA-совместимого донора; в 24,59% случаев (30 ТГСК) донор и реципиент различались по одному и более локусу HLA. При оценке влияния совместимости по системе антигенов АВО в парах донор-реципиент, группу подразделяли на пары, имеющие большую и большую и малую несовместимость, малую несовместимость и совместимые. Кроме совместимости по антигенам системы HLA и АВО, мы оценивали влияние совместимости по полу. В данном случае из группы пациентов, несовместимых с донором, отдельно выделялась подгруппа пациентов мужского пола, получивших стволовые клетки от донора женского пола (17,21% трансплантаций), как имеющих более высокий риск развития РТПХ. Данные иммунофенотипирования лимфоцитарных популяций у пациентов в зависимости от совместимости по системе HLA, АВО и полу суммированы в таблицах 5.4-5.7.
Численность субпопуляций зрелых Т-клеток в подгруппе пациентов, имевших полностью HLA-совместимого донора через месяц после трансплантации была в среднем выше, чем в подгруппе пациентов получивших стволовые клетки от не полностью совместимого донора. Скорость восстановления В-лимфоцитов была выше у пациентов с не полностью совместимым донором. К сотому дню после ТГСК численность всех лимфоидных субпопуляций у пациентов, перенесших трансплантацию от частично совместимого донора была выше, по сравнению с теми, которые были трансплантированы от полностью совместимого донора. При этом различия в численности наивных Т-хелперных клеток (CD45RA+CD4+) достигли статистически значимых значений. Численность клеток в основных лимфоидных субпопуляциях у пациентов, совместимых по антигенам системы АВО с донором на протяжение всего раннего посттрансплантационного периода была выше при сравнении с пациентами, получившими стволовые клетки от донора, не совместимого по группе крови.
При сравнении численности лимфоцитов в парах «донор-реципиент», совместимых и не совместимых по полу, мы наблюдали более раннее восстановление Т-лимфоцитов у пациентов в первой подгруппе. Кроме того, была отмечена статистически значимая разница в численности NK-клеток у пациентов с совместимым донором. Ко дню +100 после ТГСК, разница в численности Т-лимфоцитов в данных подгруппах нивелировалась
Модель межгрупповых различий по комплексу показателей в группах пациентов в зависимости от наличия хронической РТПХ
Для построения этой модели обучающие выборки были сформированы из БД с результатами обследования пар «донор - реципиент». В группу 1 - "выжившие" из этой БД были выбраны пациенты (77 человек), которые выжили после ТГСК (Х8 =0). В группу 2 - "умершие" были выбраны пациенты (40 человек), которые умерли после ТГСК (Х8 =1). Каждый объект (пара «донор - реципиент») в обеих группах характеризовался набором (10) из 35 количественных и бинарных признаков. X =(Х24, Х28, Хз2, Х34, Хз9, X41, Х42, Х44, Х46, Х49, Х5о, Х55 " Х57, Х59, Хб2, Хб4, Хб6 Хб7, Х72, Х73, Х77, Х81, Х8з, Х85, Х89, Х91, Х94 - Х96, Х99 " Хюь Хюз, Х104) (12)
Для формального представления признаков в моделях им присваивали наименование Xj, где і - номер показателя. После выбора комплекса наиболее существенных (информативных) показателей, при котором ошибка модели минимальна, построена модель для обобщенного показателя выживаемости ZBbDK.yM - критерия межгрупповых различий пациентов 1-ой и 2-ой групп по комплексу из 13 информативных показателей выж-ум = 0.1469+4.0311 Х24 -0.0793 Х42 +0.0043 Х57 +1.8792 Х67 +0.0443 Х72 -0.1960 Х7з -3.6185 Х77-0.5035 X8i +0.0612 X9i +0.0060 Х95 + +0.0040 Х96 -0.0163 Х99 +0.0966 Х100, (13) где гвыж.ум - критерий межгрупповых различий; Х24 - ОМЛ 2-я и более ПКГР, Х42 - возраст донора, Х57 - доза CD3+ клеток в трансплантате, Х67 -режим кондиционирования: мелфалан/флюдарабин, Х72 - доза АТГ, Х7з -день приживления трансплантата, Х77 - профилактика РТПХ: микофенолят мофетил, X8i - степень острой РТПХ, X9i - день 1-го исследования, Х95 - 1-е исследование: число CD3+/HLA-DR+ клеток, Х96 - 1-е исследование: число CD3+/CD4+ клеток, Х99 - 1-е исследование: число CD19+ клеток, Хюо - 1-е исследование: число CD19+/CD5+ клеток.
Ошибка модели (13) составляет 18,8%. С помощью модели (13) получено также решающее правило классификации пациентов: если ZnbBK.yM 0.335, то объект принадлежит к гр. 1 (выжившие), если ZobCK.yM —0.184, то объект принадлежит к гр. 2 (умершие); при -0.184 = ZebCK.yM = 0.335 - неопределенное решение. (14) После приведения модели (13) к виду, удобному для анализа, была оценена весомость вклада каждого из первичных показателей в критерий межгрупповых различий ZBWK.ytt (выжившие - умершие) по абсолютной величине и знаку коэффициентов. Найденные значения коэффициентов образовали два ряда, ранжированные по убыванию абсолютной величины показателей: положительный ряд: 1) 1-е исследование: число CD19+/CD5+ клеток (Ьюо = о.43б), 2) доза АТГ (Ь72 = олоо), 3) 1-е исследование: число CD3+/HLA-DR+ клеток, (bgs = 0.364), 4) диагноз: ОМЛ, 2-я и более ПКГР (Ь24 = о.зоз), 5) доза CD3+ клеток в трансплантате (b57 = 0.218), 6) ДеНЬ 1-ГО Исследования (Ъд\ = 0.175), 7) режим кондиционирования: мелфалан/флюдарабин (Ьб7 = о.иі), 8) 1-е исследование: число CD3+/CD4+ клеток (Ъ96 = олзо); отрицательный ряд: 1) 1-е исследование: число CD 19+ клеток (Ь99 = -о.зз7), 2) профилактика РТПХ: микофенолят мофетил (Ь77= -0.272), 3) день приживления трансплантата (Ь7з = -о.гзб), 4) возраст донора (Ь42 = -0.209), 5) степень острой РТПХ (b8i = -0.152). Высокий уровень (близкие к максимальным значения в диапазоне варьирования) показателя положительного ряда, а также низкий уровень (близкие к минимальным значения в диапазоне варьирования) показателей отрицательного ряда характерны для пар «донор-реципиент» 1-ой группы (выжившие). Низкий уровень показателей положительного ряда, а также высокий уровень показателей отрицательного ряда характерны для пар «донор-реципиент» 2-ой группы (умершие) (Рисунок 6.9).
Характеристика вклада клинических признаков в летальность больных после ТГСК (модель 3) Ы00 - число CD19+CD5+ клеток; Ь72 - доза АТГ; Ь95 - число CD3+HLA-DR+ клеток; Ь24 - ОМЛ, 2-я и более ПКГР; Ь57 - доза CD3+ клеток в трансплантате; Ь91 - день 1-го исследования; Ь67 - кондиционирование мелфалан + флюдарабин; Ь96 - число CD3+CD4+ клеток; Ь99 - число CD 19+ клеток; Ь77 - использование микофенолята мофетила; Ь73 - день восстановления миелопоэза; Ь42 - возраст донора; Ь81 - степень острой РТПХ.
Таким образом, мы применили статусметрический анализ для анализа межгрупповых различий в двух сопоставляемых группах пар донор-реципиент. В первой группе пациенты выжили после ТГСК; во второй группе пациенты умерли после операции.
Этот анализ позволил впервые получить следующие результаты, важные для понимания механизма сложных процессов, протекающих при ТГСК: 1). Из 35 показателей мы выделили 13 наиболее существенных (информативных) показателей, а также построили модель (13) межгрупповых различий, ошибка которой составляет 18,8 % . 2). Эта модель позволила получить количественные оценки влияния (роли) каждого из информативных показателей, характеризующих ТГСК, а также показателей, регистрируемых у доноров и реципиентов, на Zn -критерий межгрупповых различий, который также является критерием прогнозирования выживаемости пациентов после ТГСК. 3). Мы построили также основанное на модели (13) решающее правило (16) для объективной классификации - распознавания альтернативных состояний, которые возникают при ТГСК как одном из методов лечения различных заболеваний системы крови. Это решающее правило является инструментом прогнозирования выживаемости пациентов после операции. 4). После приведения модели (13) к специальному виду, удобному для анализа роли показателей, мы получили новые научные знания о роли наиболее информативных признаков в этом комплексе, необходимые для теоретического осмысления исходов ТГСК.
![Изменение показателей пролиферации и апоптоза в условиях лимфопении и восстановления Т-клеточного пула после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток [Электронный ресурс]](/i/i/4340/208452.png "Изменение показателей пролиферации и апоптоза в условиях лимфопении и восстановления Т-клеточного пула после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток [Электронный ресурс] Пронкина Наталья Викторовна")
