Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 10
ГЛАВА 1. Свободно-радикальный статус фагоцитов крови н
патогенетические пути его нммуиокоррекцнн у больных со
стафилококковой инфекцией (обзор литературы) 21
1.1.Свободные радикалы в патогенезе бактериальной (стафилококковой)
инфекции 21
-
Активные формы кислорода 21
-
Оксид азота 37
1.1.3. Иммуноцитокины в регуляции радикалпродуцирующей
способности нейтрофилов 47
1.1.3.1. Роль иммуноцитокинов в предстимуляции
фагоцитарных клеток 47
1.1.3.2. Основные иммуноцитокины, задействованные в
антибактериальной защите организма 50
1.1.3.3. Взаимодействие «иммуноцитокин-бактериальная
клетка» в инфекционном процессе 58
1.2. Особенности иммунопатогенеза инфекционных заболеваний,
вызванных Staphylococcus aureus 65
1.2.1 .Распространение стафилококковых инфекций в современных
условиях и его причины 65
1.2.2. Факторы вирулентности Staphylococcus aureus 69
1.2.2.1. Факторы Staphylococcus aureus, угнетающие
кислороднезависимые механизмы защиты 71
1.2.2.2. Роль антиоксидантних ферментов стафилококков в
развитии и течении инфекционного
процесса. 74
1.3. Современные направления и проблемы в терапии стафилококковых
инфекций 77
1.3.1 .Антибактериальная терапия 77
1.3.2.Иммуноцитокины в лечен ш стафилококковых
инфекций 81
І.З.З.Антиоксидантьі в терапии стафилококковых
инфекций 88
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 .Клинические методы исследования 95
2.1.1 .Характеристика групп больных 95
2.1.2.Клинические методы исследования эффективности лечения больных фитопрепаратом на основе ферментированной папайи
«БиоРекс» 118
2.1.3.Клинические методы исследования эффективности лечения больных комплексом антиоксидантных витаминов и аминокислот
«Иммуджен» 123
2.2.Лабораторные методы исследования 125
2.2.1.Выделение исследуемых компонентов крови больных и
доноров 125
2.2.1.1 .Выделение клеток крови 125
2.2.1.2.Выделение плазмы 126
2.2.1.3. Приготовление экстрактов нейтрофилов больных и
доноров 126
2.2.2.Определение радикал образующей способности
нейтрофилов 127
2.2.3.Методы определения активности компонентов
антиоксидантной системы нейтрофилов и плазмы крови больных и
доноров 129
2.2.4.Оценка фагоцитарной активности нейтрофилов больных и
доноров 130
2.2.5. Методы обработки нейтрофилов препаратами
иммуноцитокинов 132
2.2.6.Методы изучения свойств штаммов Staphylococcus
aureus 132
2.2.7.Методы изучения влияния комплекса антиоксидантных витаминов и аминокислот «Иммуджен» в суспензии лейкоцитов и
биологическом эксперименте 137
2.3.Реактивы 139
2.4.Статистическая обработка результатов 139
ГЛАВА 3. Свободно-радикальный статус фагоцитов больных инфекционными заболеваниями, вызванными Staphylococcus
aureus 141
3.1.Исследование свободно-радикального статуса фагоцитов
больных фолликулярной и лакунарной
ангинами 141
-
Исследование свободно-радикального статуса фагоцитов больных с хирургическими инфекциями мягких тканей 148
-
Исследование свободно-радикального статуса фагоцитов больных с генерализованной стафилококковой инфекцией 161
ГЛАВА 4. Исследование влияния препаратов иммуноцитокинов на
радикал-формирующую и фагоцитарную активность нейтрофилов
больных инфекционными заболеваниями, вызванными Staphylococcus
aureus 169
4.1. Изучение влияния рекомбинантных препаратов
иммуноцитокинов (интерлейкина-ір и интерферона -у) и препарата
«Суперлимф» на радикал-формирующую активность нейтрофилов
здоровых доноров 169
-
Изучение влияния рекомбинантных препаратов иммуноцитокинов (интерлейкина-ф и интерферона -у) и препарата «Суперлимф» на радикал-формирующую активность нейтрофилов больных инфекционными заболеваниями, вызванными Staphylococcus aureus 171
-
Изучение влияния рекомбинантных препаратов иммуноцитокинов (интерлейкина-1(3 и интерферона -у) и препарата «Суперлимф» на фагоцитарную активность нейтрофилов больных инфекционными заболеваниями, вызванными Staphylococcus aureus 174
ГЛАВА 5. Исследование персистентных характеристик штаїимов
Staphylococcus aureus, выделенных из разных
источников 178
-
Исследование персистентных характеристик штаммов S.aureus (факторы устойчивости к кислороднезависимому механизму фагоцитоза) 178
-
Исследование роли антиоксидантных свойств штаммов S.aureus в процессе взаимодействия бактерий с лейкоцитом (факторы устойчивости к кислородзависимому механизму фагоцитоза) 181
ГЛАВА 6. Клинико-лабораторное исследование эффективности лечения
стафилококковых заболеваний фитопрепаратом на основе
ферментированной папайи «БиоРекс» 189
6.1. Исследование влияния различных растительных препаратов на
активность бактериальной каталазы 189
6.2. Исследование антиоксидантных свойств фитопрепарата
«БиоРекс» 193
6.3. Изучение эффективности местного применения фитопрепарата «БиоРекс» при инфекционных заболеваниях, вызванных
S.aureus 194
6.3.1. Клиническая характеристика эффективности терапии препаратом «БиоРекс» больных с острой лакунарной ангиной
6.3.2. Клиническая характеристика эффективности терапии
препаратом «БиоРекс» больных с одонтогенными
флегмонами 197
ГЛАВА 7. Экспериментальное и клиническое исследование влияния
комплекса антиоксидантных витаминов и аминокислот «Иммуджен» на
свободно-радикальный статус фагоцитов больных инфекционными
заболеваниями, вызванными Staphylococcus
aureus 201
7.1. Изучение влияния препарата комплекса антиоксидантных
витаминов и аминокислот «Иммуджен» на образование кислородных
радикалов лейкоцитами периферической крови
доноров 201
-
Изучение биологического действия препарата «Иммуджен» при асептическом перитоните у крыс 202
-
Клинико-лабораторное исследование эффективности лечения препаратом «Иммуджен» больных с инфекционными заболеваниями, вызванными Staphylococus aureus 205
їм щип ^^-^^^^^^^^-^^^^^^^^^^^-^^^^^^^^^^^-
-
Клиническо-лабораторная характеристика )ффективности терапии препаратом «Иммуджен» больных с острой лакунарной ангиной 206
-
Клиническо-лаборатоная характеристика эффективности терапии препаратом «Иммуджен» больных с одонтогенными околочелюстными флегмонами 214
ГЛАВА 8.3АКЛЮЧЕНИЕ 223
ВЫВОДЫ 245
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 247
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 249
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ-антиген
АИА - антиинтерферонавая активность
АКА - антикомплементарная активность
АЛА - антилизоцимная активность
АЛТ - аланин аминотрансфераза
ACT - аспартат аминотрансфераза
АОА - антиоксидантную активность плазмы крови
AT - антитело
АТФ - аденозинтрифосфат
Г-КСФ - гранулоцитарный колоние-сгимулирующий фактор
ГМ -КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колоние-сгимулирующий
фактор
ГМФШ - гексозомонофосфатный шунт
ГЭ - гидроэтидин
ДАТ - диацилглицерол
ДМПО - 5,5 диметилгшрролин-ТЯ-оксид
ЕЦК - естественный комплекс цитокинов
ИЛ - интерлейкин
ИНФ - интерферон
КАТ - каталаза
ЛПС - липополисахарид
ЛТ- лейкотриен
НАДФН - ішкотиамидадениндинуклеотидфосфат
ПГ - простагландин
СОД - супероксид дисмутаза
ССВО - синдром системного воспалительного ответа
СОЭ - скорость оседания эритороцитов
ФМА - форболмиристатацетат
ФЛМП - формил-метионил-лейцил-фенилаланин
ФИО - фактор некроза опухоли
ХЛ - хемилюминесценция
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота
ЭПР - электроннопарамагнитнорезонансный метод
CDNB - 1-хлор-2,4-динитробензол
GST - глутатион- S- трансфераза
Введение к работе
антиокислительных ферментов в лейкоцитах, антиокислительная емкость плазмы [53,155]. Известно, что под воздействием бактериальных частиц и\или их метаболитов фагоцитирующие клетки крови и тканей взрывообразно продуцируют как внеклеточно, так и внутриклеточно высокоактивные производные кислорода (супероксид-радикал, гипохлорит, гидроксил-радикал, перекись водорода, синглетный кислород) и азота (оксид азота, пероксинитрит), имеющие целью инактивировать, обездвижить, убить и подготовить к полноценному фагоцитозу бактерии [296,317,322]. В зависимости от типа и интенсивности бактериального стимула продукция свободных радикалов и направление их генерации изменяются. Так, в острой фазе бактериальной инфекции тканевые фагоциты и лейкоциты крови продуцируют максимальное количество свободных радикалов преимущественно внеклеточно [372,400], что объясняется необходимостью быстрой внеклеточной инактивации бактерий путем окисления бактериальных структур и необратимого повреждения ряда функций бактериальной клетки. Однако, несмотря на повышенную генерацию радикалов в острый период заболевания, в литературе описано снижение фагоцитарной активности нейтрофилов больных бактериальными инфекциями (в том числе и стафилококковой этиологии) [2, 19,71,137]. Понимание причин неэффективности работы фагоцитарного звена при различных формах инфекционного процесса открывает возможность коррекции иммунодефицита и предотвращения хронизации патологического процесса.
Чрезмерный избыток радикалов (активных форм кислорода и оксида азота) трансформирует эффект радикалов из защитного в цитотоксический [267,280,292,311,321]. Для предотвращения опосредованной свободными радикалами самодеструкции клеток-фагоцитов и воспалительного повреждения подлежащих тканей происходит индукция генов, кодирующих ферменты антирадикальной защиты, такие как каталаза и супероксид дисмутаза [264,371,439,451,461]. Подобный адаптационный генетический ответ эволюционно запрограммирован для всех аэробных организмов как эндогенная защита от вездесущих свободных радикалов. В случае врожденного [262,279,360,378] или приобретенного [446,456] дефицита антиоксидантной системы повышенное радикалообразование может быть причиной разного рода заболеваний или сопровождать течение патологических процессов, таких как перитонит, сепсис, септический шок [325,330,347,348]. В этом случае радикалы могут проявлять токсическое действие и участвовать в разрушении ткани в ходе воспалительного процесса, дополняя действие липидных медиаторов и протеаз и других воспалительных медиаторов [340,356,400]. Нарушение функциональной активности нейтрофилов рассматривается в последнее время в двух направлениях: как причина и как следствие тяжелой гнойной инфекции и сепсиса [75,85,130,167]. Условия, при которых радикалы меняют свои защитные свойства на токсические, могут быть связаны с концентрацией медиаторов воспаления, таких как простагландины и лейкотриены [177,438], металлы переходной валентности [260,261], цитокиновый профиль организма [309,334], но при высокой антиоксидантной емкости цитотоксический эффект будет незначительным [251,293]. При целом ряде патологических процессов происходит снижение индукции и активности антиоксидантной системы (гипоксия, стресс, гнойно-воспалительные заболевания брюшной полости, инфаркт миокарда), что влечет за собой осложнения заболеваний [101,149,155,225].
Учитывая влияние радикалов на течение и исход различных патологических процессов, используются различные метода регуляции активности радикалформирующей способности нейтрофилов как в эксперименте, так и в клинике [24,91,111,179,180]. Так, последнее время в практической медицине с успехом применяются различные препараты иммуноцитокинов [66,97,147]. Иммуноцитокины обладают предстимулирующим влиянием на клетки, не оказывая непосредственного стимулирующего действия, но приводя к усилению ответа на второй сигнал [326,408]. Этой проблеме посвящено большое количество исследований [87,89,91,187], однако, не совсем ясным остаются условия их успешного применения. Системное использование препаратов иммуноцитокинов нередко сопровождается развитием побочных реакций [50,241]. Так как цитокины являются короткоживущими субстанциями и эффективны при условии их высокой местной концентрации, локальная цитокинотерапия, позволяющая создать достаточно высокую концентрацию препарата в очаге воспаления и направленно воздействующая на определенные стадии заболевания, должна была бы привести к успешному лечению. Действительно, получены результаты успешного применения отдельных иммуноцитокинов и их комплексов при целом ряде воспалительных заболеваний [187], однако, описаны и нежелательные последствия их применения [50]. Проявлениями синдрома передозировки цитокинов являются: миалгии, падение кровяного давления, геморрагии [241]. Таким .„„.„„„.....-її „і, ,,1.,.1 -і.і.ишч.ш...и..ишіішіші.ір»і.ш.. ,лщл .і ..... .і 11 і., .! і.» і .і і.,.,, |>->^^^ннш^ш^ашаншаннаш|||||1яямнниМ|НМ1| образом, выявление условий эффективной цитокинотерапии является необходимым этапом для успешного воздействия на патогенетические звенья гнойно-воспалительного процесса и для разработки оптимальных схем лечения.
Одной из основных причин того, что стафилококковые инфекции продолжают оставаться насущной проблемой, является то, что по современным представлениям, микроорганизмы становятся резистентными не только к антибиотикам [13,14,369], но и к механизмам реализации иммунитета человека [37-43]. Клиническими критериями персистенции служат частота хронизации инфекционного процесса, формирование реконвалесцентного бактерионосительства и продолжительность выделения патогена из инфицированных органов и тканей [42]. Патогенность различных штаммов стафилококков тесно коррелирует со степенью индукции бактериальных антирадикальных ферментов [283], наряду с выявленными антилизоцимной, антикомплементарной и антиинтерфероновой активностями бактерий [38,39,68]. Увеличение синтеза и активности бактериальной каталазы тесно связано с выживаемостью стафилококков [283,433,345] и других микрооорганизмов [120,129,145,349,362,427] в среде с высокой концентрацией перекиси водорода. Напротив, генетически-модифицированные бактерии, утратившие гены, кодирующие белок каталазы, оказывались исключительно чувствительными к бактерицидному действию перекиси водорода [404,449]. Ясно, что результат борьбы организма хозяина со стафилококком зависит от набора факторов вирулентности, к которым можно отнести и факторы персистенции микроорганизма, и состояния иммунитета макроорганизма. Воздействие на микроорганизм неантибактериальными препаратами, приводящее к повышенной чувствительности бактерий к факторам иммунитета хозяина, по-видимому, будет новым перспективным и эффективным направлением в борьбе с инфекционными агентами.
Таким образом, комплексный подход в лечении гнойно- воспалительных заболеваний стафилококковой этиологии, требует внедрения в клиническую практику не только новых хирургических концепций и введения современных препаратов антибиотиков, но и выработки прогностических критериев оценки возможного течения процесса, индивидуальной коррекции иммунитета на разных стадиях развития заболевания, а также современных методов мониторинга эффективности проводимого лечения.
Цель работы: изучить свободно-радикальный статус нейтрофилов крови больных с генерализованной (сепсис) и локализованной (ангины, абсцессы и флегмоны мягких тканей) стафилококковой инфекцией на разных стадиях воспалительного процесса, а также пути регуляции с помощью иммуноцитокинов и антиоксидантов.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Изучить продукцию радикалов нейтрофилами больных, включая продукцию активных форм кислорода и оксида азота в динамике инфекционного заболевания, вызванного Staphylococcus aureus.
Исследовать активность антиоксидантных ферментов и общую антиокислительную емкость плазмы крови больных в динамике инфекционного заболевания.
Проследить изменение внеклеточной и внутриклеточной продукции активных форм кислорода в предстимулированных иммуноцитокинами нейтрофилах больных.
Исследовать факторы персистенции штаммов Staphylococcus aureus - возбудителей генерализованной и локализованной стафилококковых инфекцил.
Провести скрининг фитопрепаратов с целью обнаружения антибактериального (антистафилококкового) действия и исследовать механизм его воздействия.
Дать оценку клинической эффективности применения препарата, с наиболее выраженными антибактериальными свойствами у больных с локализованной стафилококковой инфекцией (лакунарная ангина, одонтогенные флегмоны).
Исследовать влияние комплекса антиоксидантных витаминов и аминокислот, имеющего в составе компоненты, регулирующие свободно-радикальный статус фагоцитов больных, и провести оценку клинической эффективности терапии этим препаратом больных лакунарной ангиной и одонтогенными флегмонами стафилококковой этиологии.
Научная новизна работы. Установлено, что при стафилококковых заболеваниях параметры свободно-радикального статуса фагоцитов являются важными показателями состояния организма, необходимые для определения степени тяжести и длительности патологического процесса, прогнозирования исходов болезни и полноты выздоровления. В результате проведенной работы установлено, что одним из факторов, утяжеляющих течение инфекционного заболевания, вызванного S.aureus, является дисбаланс прооксидантной и антиоксидантной систем, что необходимо учитывать при проведении комплексной терапии гнойно-воспалительных заболеваний. В период разгара заболевания степень снижения внутриклеточной генерации радикалов и степень изменения (повышения\понижения) прооксидантных и антиоксидантных параметров коррелирует с тяжестью гнойно-воспалительного процесса. Снижение внутриклеточной генерации радикалов является одной из основных причин незавершенности фагоцитоза при инфекционных заболеваниях, вызванных S.aureus.
Впервые показано, что результат корригирующего влияния иммуноцитокинов на нейтрофилы при фагоцитозе штаммов стафилококков зависит от свойств фагоцитируемого оСъекта, а именно от выраженности его антиоксидантних свойств. Предстимуляция иммуноцитокинами (рекомбинантные иммуноцитокины ИЛ-1(3 и ИНФ-у, естественный комплекс цитокинов) нейтрофилов приводит к повышенному радикалообразованию и увеличению внутриклеточной генерации активных форм кислорода, но в случае, если фагоцитируемый штамм стафилококка обладает выраженной каталазной активностью, улучшения эффективности внутриклеточного киллинга микробов предстимулированными нейтрофилами не происходит.
В настоящей работе впервые показано, что известные клинические факты положительного терапевтического эффекта фитопрепарата на основе ферментированной папайи могут быть объяснены снижением защитной адаптационной способности стафилококков инактивировать перекись водорода - известный эндогенный бактерицидный фактор, продуцируемый фагоцитами. Таким образом, выявлено антикаталазное действие фитопрепарата, который может рассматриваться как непрямой антибиотик. Будучи нетоксичным и не дающим побочных эффектов, этот препарат может быть рекомендован для местного лечения целого ряда стафилококковых заболеваний. Предстимуляция нейтрофилов больных иммуноцитокинами при фагоцитозе каталазоактивного штамма становится эффективным средством коррекции иммунитета в комплексе с препаратами, снижающими устойчивость микроба к радикалам.
Впервые показано, что изученный комплекс антиоксидантных витаминов и аминокислот, восстанавливает уровень активности антиоксидантной системы, не снижая при этом способности нейтрофилов к осуществлению «дыхательного взрыва» и может рассматриваться как иммунокорректор. Динамическое исследование активности каталазы, супероксид дисмутазы нейтрофилов и антиокислительной активности плазмы больных, в терапию которых был подключен комплекс антиоксидантных витаминов и аминокислот, показало, что препарат полностью нормализует уровень антиоксидантных показателей, нивелируя спад активности антиоксидантной системы, наиболее выраженный на 2-14 сутки.
Практическая значимость работы. Системный подход, исследование взаимодействия нейтрофил-микроорганизм, включающее как изучение антибактериальных механизмов макроорганизма, так и факторов персистенции бактерий, создает предпосылки для открытия новых направлений в раннем прогнозе течения заболевания и патогенетической коррекции. Полученные результаты доказывают целесообразность учета свободно-радикальной составляющей в патогенезе стафилококковой инфекции, что влечет за собой изменение терапевтического подхода, и помимо использования средств антимикробного воздействия, включает модуляцию воспалительного ответа организма.
Разработаны критерии оценки эффективности иммуноцитокинотерапии и определена значимость каталазной активности возбудителей заболевания. При выборе средств иммунокоррекции в качестве предстимулирующих агентов показано, что действие как рекомбинантных иммуноцитокинов, так и естественного комплекса цитокинов зависит от выраженности каталазной активности бактерий. Поэтому необходимо определять уровень каталазной активности возбудителей заболевания и подбирать эффективные методы воздействия на микроорганизм. Кроме создания новых антибактериальных препаратов следует продолжить поиск натуральных лекарственных средств, ингибирующе влияющих на факторы персистенции бактерий. Получены данные, свидетельствующие о том, что одним из эффективных способов борьбы со стафилококками может быть избирательное подавление индукции бактериальных антиокислительных ферментов.
Проведено экспериментальное и клиническое исследование эффективности фитопрепарата на основе ферментированной папайи, обладающего антикаталазным эффектом. Клиническая эффективность местного применения препарата показана в группах больных с лакунарной ангиной и одонтогенными флегмонами. Проведено экспериметальное и клиническое изучение действия препарата, представляющего собой комплекс антиоксидантных витаминов и аминокислот. Оценено влияние препарата на генерацию радикалов in vitro, а также на свободно-радикальный статус больных с локальными формами стафилококковой инфекции.
Положения, выносимые на защиту:
Одним из факторов развития вторичной иммунной недостаточности у больных с локализованной и генерализованной формами стафилококковых заболеваний, является нарушение вне- и внутриклеточного перераспределения свободных радикалов в нейтрофилах, что приводит к незавершенности фагоцитоза бактерий.
Выявлена зависимость изменений показателей свободно-радикального статуса от стадии заболевания, тяжести и характера течения процесса, что позволяет предложить полученные данные в качестве дополнительных критериев для оценки тяжести заболевания, прогноза исходов и осложнений болезни.
Препараты иммуноцитокинов (рекомбинантные ИЛ-1(3, ИФН -/ и естественный комплекс цитокинов) оказывают иммуномодулиоующее влияние in vitro, увеличивая долю внутриклеточных активных форм кислорода в нейтрофилах больных инфекционными заболеваниями, вызванными S.aureus.
Предстимуляция иммуноцитокинами нейтрофилов крови больных приводит к повышению эффективности внутриклеточного киллинга только при фагоцитозе каталазонеактивного штамма.
Фитопрепарат на основе ферментированной папайи «БиоРекс» обладает способностью снижать активность бактериальной каталазы, что приводит к большей чувствительности штаммов S.aureus к факторам неспецифической защиты организма.Установлено, что местное применение фитопрепарата является эффективным методом лечения больных лакунарной ангиной и одонтогенными околочелюстными флегмонами.
Подключение в терапию больных с лакунарной ангиной и одонтогенными околочелюстными флегмонами комплекса антиоксидантных витаминов и аминокислот «Иммуджен» способствует устранению выявленного дисбаланса прооксидантной и антиоксидантной систем.
Внедрения в практику: Результаты диссертационной работы доложены на многих научно-практических конференциях, конгрессах, опубликованы в печати. Данные исследований используются в практике отделения челюстно-лицевой хирургии Республиканской клинической больницы МЗ КБР и Республиканского Центра инфекционных болезней МЗ КБР, а также учебном процессе кафедры иммунологии РГМУ и кафедр общей хирургии, хирургической стоматологии, инфекционных болезней и микробиологии медицинского факультета КБГУ при изучении тем «Сепсис, тяжелый сепсис, септический шок», «Одонтогенные флегмоны», «Ангины», «Патогенные коки» «Цитокины», «Факторы неспецифической резистентности организма».
Апробация работы: основные положения работы доложены и обсуждены на 9-м Европейском конгрессе по инфекционным заболеваниям (Берлин, 1999), Северо-Кавказских региональных конференциях аспирантов и молодых ученых «Перспектива» (Нальчик.-1999,2000, 2001), Всероссийской конференции «Современные технологии в терапии инфекционных заболеваний» (Санкт-Петербург, 1999), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием по профилактике, диагностике и лечению внутрибольничных инфекции (Москва, 1999), 1-й конференции Северо-Западного региона с международным участием «Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях» (Санкт- Петербург,2000), Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы особо опасных инфекций» (Нальчик,2000), Республиканской научно-практической конференции «Вопросы теоретической и клинической медицины», посвященной памяти проф. Гаштова А.Х. (Нальчик, 2001), Национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2001), Всероссийской конференции с международным участием «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2002), международном симпозиуме «Активные формы кислорода и оксид азота: диагностическое, профилактическое и терапевтическое значение» (Санкт-Петербург - Кижи, 2002), Международной научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине» и 8-м съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002), 9-й Международной конференции по иммунореабилитации (Канны, 2002).
Публикации: по теме диссертации опубликовано - 45 научных работ.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, иллюстрирована 2 схемами, 25 рисунками и 72 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований (5 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения, а также библиографического указателя, включающего 464 источника, из которых 241 отечественных и 223 иностранных авторов.
Похожие диссертации на Свободно-радикальный статус фагоцитов больных стафилококковой инфекцией: регуляция иммуноцитокинами и антиоксидантами
