Введение к работе
Актуальность темы. Мпожествеспая мислома (ММ) относится к наиболее чисто встречающимся парапротеннемическим гемобластозам и в последние годы во госм млрс отмечается рост числа больных этим тяжелым злокачественным недугом Г Аіехаяіап. R. и соавт., 1994 ]. Это клонаяьпая ллазмоклеточпая пеоплазия, в осшве которой лежит злокачестЕсішая пролиферация клеток одного клопа, с продукцией аномальных иммулоглобулипов и/или фрагментов, Ерепмущсетвеппо легких цеігеіг. Заболевание широко варьирует в члнлическом течении н в выживаемости, которая колеблется от яееколыжх месяцев до мяогих лет (медиана от 2,5 до 3-х лет). Этот дпаяазоп широкий, и как большие, так я врачи хотели бы иметь более точшай ориеггпф выживаемости каждого пацзтеггга [Hansen О.Р., 1995; Kyle R.A., 1994].
Несмотря па значительный прогресс, достигнутый з лечении MM є введением в клиническую практику циклической химиотерапии, борьба за продление жизшї сохраняет актуальность до настоящего времени. Результаты лечения этой категории больных «с моїут считаться удовлетворительцымп, поскольку шпкимк"остаютея безрегшдтшая выживаемость и ллитсльпоеть жизни болышх. а терапия в осповпом поскг змшгркчес:-лій характер [ Рейд К.Д.Л., 1989; Абдулкадыров К.М., Беесмсльцсв С.С., 1992; Barlogie D. и др.,1992]. Большинство болышх хорошо отвечает па стандартные готгостатнческие программы сущеетвеппым редуцированием опухолевой массы, по только у небольшой часта пациентов исчезают все нризиаки заболевания, в том числе и мопоклоналышй иммуноглобулин в сыворотке крови к/или моче [ Андреева П.Е., 1983 ], тогда как, "крнбдизктсльао 30% больиых относятся к группе высокого риска. Это нагшеиты с агрессивным течепием и иервичнойлекаретветюй резнстсіппостью [ Яковлева СВ., 1995 J. Трудности в лечении ММ обусловлены чрезвычайной вариабельносгькі клинических проявлений и в то же время, любой оид терапии неизбежно пртюдит к развн-ппо резясгсптиостп, связанной, по-
2 видаемому, с активацией повых сиухолевых клоиов, скорость пролиферация которьк
превышает отгостатэтсский эффект хпмиопрепаратов [ Рыбакова М.В., 1984].
Развт зающееся современное направление в лечении ММ - впедреаяе новых терапевтических средств и совершенствование программ химиотерапии (XT), характеризующихся высокой противоопухолевой активностью, высокодозпой XT с поддержкой, темопоэтическими стволовыми клетками, ставит перед исследователями задачу полного голечеяня пациентов [ Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., 1993; Алмазов В.А. и соавт., 1993; Fenmnd J.P. н соавт., 1991; Vcsole D. и соавт., 1994 У Однако, данные методы лечения пе безопасны для больных, пемаловажпую роль играют преклонный возраст больных и. наличке еопутствуюшей.патология.
Практическая необходимость дафференцироваппого лечения больных способствовала разработке многими исследователями критериев неблагоприятного прогноза ММ. При ММ яьлепо установить степень расиространотя опухоли и выявить фактори рисха. Ранняя ддагпоепша псрБИчцо-реэистсштшх и быстро-прогрессирующих форм течепик ММ, позволит избежать г.соїграццаиного нримсиспвя неэффективных программ XT, которые TOJibxo снижают возможности нпгснеивпоге лечения [ Рейд К.Д.Л., 1989; Яковлева СВ., 1995; Акхашал R. нсоант., 1994].
В настоящее время известно достаточно много хлиишакпабораторпых критериев, коррелирующих с выживаемостью больных, но тем не менее, вопросы точного прогпозирозания характера течения ММ остаются пе решенными. Нродолжаетси поиск позах биологаческих субстанций, исследуются изменения содержания ИЛ-2, ИЛ-6 я рецептора к нему, Ф1Ю-а, ЦІП", СРБ с аі-аптитриисипа, исоптершга, плаэмоклеточпои квелой фосфатази, экспрессии пскоторых оикобелков, ргмикроглобулина, которые но мнению кпогих авторов [ Алмазов В.А. и соавт., 1993; Boccadoro М. и соавт., 1991; "DimopoJous М. и соавт., 1991; Ciripp P.R., 1993; Merlini <}., 1993; Joshua D., 1*993 ]
окажутся более убедительными для разработка проглоза тстсггня и эффективное «ті тсрзтпі
MM. . .
В связи с этим, актуальным, является дальнейшее совертепезвозагше методоз циагностяка ММ я поиск дополнительных факторов пропгоза заболевания.
Цель работы.
Определение роли некоторых биохимических и иммунологических факторов (ЛДГ, ргм и ФНО-«) для прогноза течения ММ, эффективности проводимой терапии я выживаемости больных.
Задачи исследования:
1. Изучить изменения концентраций ЛДГ, (3;-м и ФНО-а з сшюротке jtpocH
больных в зависимости от иммупохнмачесиого варианта ММ и массы
оиухолсЕоіі пролиферации, а так же в динамике разеятия патологического
іфоцееса и ответа на проводимый режим XT.
2. Определите ияформативкость.даиных критериев для прогнозирования п оценки
зірфективпости терапии.
-
Изучить юоірсрмсігпімя спектр ЛДГ и определить специфичность изменении изо;(«рмеітюго спектра ыри даююй штолопги.
-
Изучить активность ФПО-а п сыворотке крови у больных в различных фазхх заболевания я показать его значимость и ирогаозе ММ.
-
ГІоказаіь значимость дашшх критериев в комплексе с другими клншко- лабораторными параметрами для устаповлсіпія груташ высокого риска, прогнозирования я опенки эффективности терапии.
Паучцая новизна: -
Установлена высокая ирогиоспгчеежая значимость уровней ЛДГ п Ргм " сыворогке rpoim для опенки характера развития патологического процесса, прогнозирования течения ИМ, выбора герашш. когпроля за течением заболевания и эффективностью проводячого
лечения. Вшшледа, что высокие копцеїгграции ЛДГ и Р;-м являются показателями пеолагсирюггиого прогноза при ММ, а именно, ратшми признаками резистептпости, рецидива и опух 'левой прогрессия.
Показала присущая ММ активация датоккп-продуцирующего пула клеток периферической крозп а взаимосвязь цЕтоюша ФНО-ot с уровнями сывороточных ЛДГ и Рг-м у больных в различных фазах заболевания.
Впервые выделен спепйфичесіош тип Езофермептов ЛДГ, присущей ММ.
Практическая цсіілость работы. "
Проведешюе комплексное леследовапие . позволило разработать наиболее информативные -критерия рашіей , диагностики резЕстептпости, рецидивов и бнетропрогрессирующнх ферм ММ. Выявлены простые, легко воспроизводимые и доступные для иошгіоркіггоосго исследования лабораторные теста, позволяющие прогнозировать течение ММ и оценить эффективность используемых
рСЖИМОВ XT.
Результаты проведенных исследований и пх ішедрсиие будут способствовать своевременной диагностике ММ, раппему выявлению резистентності! и рецидивов, спііжспию лепинтооти, увеличению длитсльпоеш ремиссий И ІфОЛОЛЖИТСЛЬПОСТН жизпи больных.
Основные положения выносимые «а звітну:
-
Больные с высокими коппептрациями сывороточных ЛДГ, Р>-м и ФНО-а имеют ряд клинических особг шогтей: для ігах характерны резиелепггаость к стацдартшш режимам XT и активация патологического процесса.
-
Высокая активность J ЩГ отражает пс только степень пролиферации плазматических клеток до начала цитостатической терапии, по и степсігь регукдии шгухолечоД. массы у больных, отвечающих на геранню "1 линии", превышая в несколько раз исходные значеним. Для больных ММ характерны четкие и
s одиопаправлепные измспепия чзофсрмептпого спектра ЛДГ, отлігпшс от
изменений других тканей при иной патологии.
-
У больных с признаками большой опухолевой массы н почечной цедостаточноотя обнаружена наивысшая концентрация сывороточного р; -м.
-
По мере нарастания патологического процесса увеличивается процент больных с высокой н низкой концентрацией активности сывороточного ФНО-а.
-
Установлены признаки, достоверно отражающие характер развития патологического процесса, эффективность проводимой комплексной терапии.
Данные критерии должны использоваться для прогнозирования ММ в сочетании с другими клиническими и лабораторными показателями.
Апробация диссертации и публикации.
Материалы диссертации доложены на заседании Городского научного общества гематологов и тралефузиологов ( г. Санкт-Петербург, 1996 ); ца Ш Всероссийском съезде гематологов и ірацефузиологон ( г. Салкг-ПетерСург, 1996 ).
По теме диссертации оггубликопацо 6 работ.
Впслрепие результатов исследования. Факторы пропюза внедрены в повседневную црактику работы гематологической клшгяки Российского ігаучно-иссдсдовательского института гематолопш и траиефузиолопш, областпой клинической болышцы, Цснгра вередовгіх медицинских технологий г. Санкт-Петербурга.
Итоги работы освещались ца семинарских 'занятиях для врачей гематологов и врачей гематологической юппгахн РосНИИ гематолоіия я траисфузиологии.
Подготовлено нособие для врачей "Критсршг прогноза течения я лечения ММ" и будет издано в 1997 г.
Объем к структура диссертации.
Дисоергаиня изложена изложена ка 133 страницах машинописи и состоит in япедеиня, обзора литературы, описания объекта, материала и методов исследования, 3 гла»
результатов собственных исследований, заключсшія и выводов. Указатель литературы віспючает 200 ксточшшов, яз которых 54 отечествсіпшх и 146 зарубежных авторов. Работа иялюстрирозаіг 9 рисунками и 11 таблицами.
