Введение к работе
Актуальность проблемы.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является неоднородным по своей структуре заболеванием. Продолжительность жизни больных зависит от ряда прогностических признаков, таких как стадия заболевания, характер поражения костного мозга, время удвоения лимфоцитоза и др. [Волкова МА, 2001]. Однако, индивидуальное прогнозирование выживаемости больных до настоящего времени остается нерешенной проблемой. Определение темпов прогрессии заболевания является ключевым моментом в выборе тактики терапии у больных хроническим лимфолейкозом.
Известно, что скорость опухолевого роста зависит от взаимодействия опухолевых клеток с клетками иммунной системы, направленными на элиминацию данной опухоли. В результате развивается комплекс иммунных реакций клеточного и гуморального типа, выраженность которых в конечном итоге зависит от сочетания тех или иных генов главного комплекса гистосовместимости. Расшифровка механизмов участия молекул HLA в процессинге и презентации Т-клеткам различных видов антигенов (бактериальных, вирусных, опухолевых) с целью их активации делает доказанным влияние генов гистосовместимости как на развитие конкретного заболевания, так и характер его течения.
В литературе имеются сведения об ассоциативной связи антигенов системы HLA с острыми и хроническими лейкозами, болезнью Ходжкина и неходжкиискими лимфомами [Зарайский М. И., 1998; Зарецкая Ю. М., 2000; Хамаганова Е. Г., 2003]. При этом в ряде исследований были выявлены HLA-фенотипы, не только влияющие на предрасположенность к возникновению патологического процесса, но и обусловливающие особенности течения болезни и ее прогноз.
Данные, характеризующие распределение антигенов HLA-
комплекса у больных ХШІ, немногочисленны, противоречивы и
ограничиваются, в основном, исследованием антигенов
1 РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ |
I БИБЛИОТЕКА I
2 гнстосовместимости I класса. Между тем, крайне низкая встречаемость В-хронического лимфолейкоза в ряде регионов, семейная предрасположенность и структурная неоднородность позволяют предполагать участие генетических факторов в развитии болезни.
В связи с этим представляется актуальным изучить взаимосвязь HLA-генотипа с особенностями течения хронического лимфолейкоза, а также характером и глубиной иммунных нарушений у больных.
Цель исследования.
Разработать иммуногенетические критерии прогнозирования развития и характера течения ХШІ на основании выявления особенностей распределения HLA-специфичностей I и II классов у больных.
Задачи исследования.
Дать оценку иммунного статуса больных с различными клиническими вариантами течения заболевания.
Изучить характер распределения HLA-специфичностей I и II классов, их гаплотипов и фенотипов у больных ХЛЛ.
Определить наличие ассоциативной связи HLA-фенотипа с особенностями течения хронического лимфолейкоза и иммунным статусом больных.
Уточнить значение иммуногематологических показателей как критериев прогноза при ХЛЛ.
Научная новизна.
Получены новые фактические материалы,
свидетельствующие о генетической детерминированности течения-ХЛЛ. Выявлен ряд HLA-специфичностей, ответственных за возникновение заболевания, а также определяющих темпы его развития. Показана роль антигенов НІА в формировании иммунных нарушений у больных ХЛЛ. Выявлены; НІА-специфичности, с которыми ассоциируется устойчивость к данному заболеванию, то есть обладающие протективными свойствами.
з Положения, выносимые на защиту,
Характер распределения HLA-специфичностей при ХШІ имеет существенные отличия от их распределения среди здоровых жителей той же популяции. Эти отличия в большей степени касаются генов НІА II класса. Провоцирующими маркерами в отношении развития ХШІ являются НІА-В7, В16, DRB1*08, DRB1*12, DQBl*0401-2, превентивным - ген DQB1*0303.
Существует ряд HLA-специфичностей, обусловливающих характер течения ХЛЛ. Неблагоприятное развитие заболевания ассоциируется с наличием в генотипе HIA-B7, BI6, DRBP08, DQBl*0401-2.
3. Присутствие в генотипе человека определенных
внутрилокусных и межлокусных сочетаний генов может
спровоцировать или, наоборот, предупредить развитие ХЛЛ.
Межлокусному сочетанию DRB1*07/ DQB1*0303 свойственно
наибольшее превентивное значение в отношении развития
заболевания.
Теоретическое и практическое значение работы.
Показано существование ассоциативной связи хронического лимфолейкоза с конкретными HIA-маркерами. На современном молекулярном уровне с использованием ДНК типирования генов локуса DRB1 (низкое разрешение) и локуса DQB1 (среднее и высокое разрешение) получены данные о наиболее значимом участии генов класса II в развитии заболевания и особенностях его течения.
Определение НІА-фенотипа у больных хроническим лимфолейкозом может дать полезную информацию при прогнозировании темпов развития заболевания и, следовательно, способствует выработке рациональной терапевтической тактики.
Апробация диссертационного материала.
Результаты исследований и основные положения работы
доложены на 6-ой конференции молодых ученых, на конференции
"Современные проблемы гематологии и трансфузиологии" (Киров,
1999, 2002), на областном обществе гематологов и
трансфузиологов (2003), на XXV Международной
Гематологической Школе "Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования" (Москва, 2004). Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии Кировского НИИ гематологии и переливания крови "Болезни системы крови" 14 ноября 2003 г.
По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе в центральной печати.
Реализация работы (внедрение в практику).
Результаты работы могут использоваться в гематологической клинике при определении прогноза заболевания и выборе программы терапии у больных ХЛЛ.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, включает следующие разделы и главы: введение, обзор литературы, описание клинической характеристики больных и методов исследования, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, состоящий из 165 названий работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 20 таблиц и 18 рисунков, клинические примеры собственных наблюдений.
