Введение к работе
Актуальность проблемы
Множественная миелома (ММ) составляет 1% среди всех онкологических заболеваний человека, и частота ее неуклонно растет (Бессмельцев С.С., Абдулка-дыров К.М., 2004; Morgan GJ. et al, 2002). Болезнь отличается вариабельностью клинических проявлений, разнообразием форм и вариантов течения, что создает трудности в выборе тактики лечения. Между тем, своевременный и правильный выбор адекватной терапии решает не только вопрос продолжительности жизни пациента, но и ее качества. В связи с этим особую актуальность приобретают исследования, направленные на выявление ранних предикторов тяжести заболевания и маркеров неблагоприятного прогноза болезни. Несмотря на то, что найдено множество клинико-лабораторных признаков, коррелирующих с длительностью жизни больных (Blade J. et al., 2008; Paiva В. et al., 2009), вопросы индивидуального прогноза при ММ остаются нерешенными.
Расовые различия частоты миеломной болезни в популяциях, а также случаи семейного наследования указывают на определенную генетическую предрасположенность к заболеванию (Воробьев А.И. и соавт., 2002; Hoffman R. et al., 2000). Действительно, в литературе имеется немало сведений об ассоциативной связи антигенов системы главного комплекса гистосовместимости (HLA) с онкогематологическими заболеваниями, в том числе, с ММ (Зарецкая Ю.М. и соавт., 2000). При этом в ряде исследований были выявлены HLA-фенотипы, не только влияющие на предрасположенность к возникновению патологического процесса, но и обусловливающие характер течения болезни и ее прогноз. Однако данные, касающиеся изучения генетических ассоциаций при ММ, на сегодняшний день крайне противоречивы и выполненные исследования ограничивались, в большинстве случаев, идентификацией у больных антигенов HLA класса I и локуса DRB1 (Зарайский М.И., 1998; Петроченков А.Н., 1994; Рий А.А., 2007). В связи с этим исследование клинико-генетических ассоциаций при ММ видится перспективной областью для разработки дополнительных критериев индивидуального прогнозирования течения заболевания.
Известно, что злокачественный рост во многом обусловлен взаимодействием опухоли с иммунокомпетентными клетками организма (Семочкин СВ., 2010). Одним из факторов, определяющих вариабельность противоопухолевого иммунитета, является полиморфизм генов HLA. Функционально HLA-молекулы вовлечены практически во все этапы активации иммунной системы
4 организма. Являясь ключевым звеном процесса взаимодействия антигенпрезен-тирующей клетки с эффекторным и хелперным звеньями иммунитета, HLA-антигены принимают участие в контроле активации фагоцитов, натуральных киллеров, секреции цитокинов. Поэтому изучение особенностей HLA-фенотипа и показателей иммунного статуса у пациентов с ММ как значимых патогенетических и прогностических факторов является актуальным.
Цель исследования
Разработать иммуногенетические критерии прогнозирования предрасположенности и особенностей клинического течения ММ на основании изучения характера распределения HLA-специфичностей I и II классов и оценки иммунологических показателей у больных.
Задачи исследования
Изучить характер распределения HLA-специфичностей классов I и И, их внутрилокусных и межлокусных сочетаний у больных ММ в сравнении со здоровой популяцией населения того же региона.
Установить наиболее информативные провоцирующие и протективные иммуногенетические признаки, характерные для ММ.
Определить наличие ассоциативной связи HLA-фенотипа с иммунохимиче-ским вариантом миеломы, полом и возрастом больных на момент выявления заболевания.
Охарактеризовать иммунный статус больных ММ в зависимости от возраста, стадии, варианта заболевания, проводимой химиотерапии и наличия инфекционных осложнений.
Оценить клиническую значимость HLA-типирования и возможность использования его результатов в качестве дополнительного прогностического критерия у больных ММ с учетом известных в настоящее время факторов риска.
Научная новизна
Получены новые данные, подтверждающие генетическую детерминированность течения ММ. Установлены HLA-специфичности, обусловливающие предрасположенность или устойчивость индивида к заболеванию ММ. Определены наиболее характерные нарушения иммунитета у больных. Впервые создана программа для формирования групп риска на момент постановки диагноза, включающая HLA-маркеры и известные факторы прогноза ММ.
5 Теоретическая и практическая значимость работы
Выявлено существование ассоциативной связи множественной миело-мы с определенными HLA-маркерами. Идентификация HLA-фенотипа у больных ММ несет полезную информацию для прогнозирования темпов развития заболевания и, следовательно, способствует выработке рациональной терапевтической тактики. Показана необходимость мониторинга иммунного статуса больных для своевременного включения в комплексное лечение антибактериальных препаратов, иммуноглобулинов.
Основные положения диссертации включены в лекционный курс для клинических ординаторов, аспирантов и врачей-гематологов на кафедре гематологии и трансфузиологии ФДПО ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Росздрава им. акад. Е.А.Вагнера» и кафедре гематологии и геронтологии ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Росздрава». Разработана брошюра «Множественная миелома (этиопатогенез, классификация, диагностика, прогностические факторы)» для врачей общей практики и студентов старших курсов медицинских ВУЗов, она используется при подготовке соискателей к экзамену по специальности «Гематология и переливание крови».
Положения, выносимые на защиту
1. Характер распределения HLA-специфичностей при ММ имеет существенные
отличия от их распределения среди здоровых жителей той же популяции. Прово
цирующими маркерами развития данного заболевания являются HLA-A19 и
DRB1 *09. Протективным эффектом обладает фенотип В35/ВХ.
Для каждого иммунохимического варианта миеломы обнаружены предрасполагающие HLA-специфичности: А19 и В16 - для миеломы с секрецией IgG; А10, В18, DRB1*09 и DQB 1*0303 - Бене-Джонса; превентивным для варианта IgA является HLA-A3. У женщин превентивным действием обладают HLA-B35, DRB1*01 и DQB1*0501; у мужчин - DQBl*0602-8. К заболеванию миеломой в молодом возрасте предрасполагает HLA-A28.
Состояние иммунной системы у больных миеломой в большей степени зависит от стадии заболевания и возраста пациента, в меньшей степени - от иммунохимического варианта; проводимая химиотерапия оказывает угнетающее влияние на иммунитет. Развитие инфекционных осложнений связано с характерными изменениями в иммунном статусе.
4. Создана математическая модель для прогнозирования продолжительности жизни больного на момент постановки диагноза с учетом HLA-фенотипа.
Апробация диссертационного материала
Результаты исследований и основные положения работы доложены на научно-практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007), на Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Епифановские чтения, Киров, 2008), на 2-й научно-практической конференции «Оказание медико-социальной помощи пожилым людям» (Киров, 2008), на областном обществе гематологов и трансфузиологов (Киров, 2009), на Всероссийской конференции с международным участием «Главный комплекс гистосовместимости - к 50-летию открытия» (С.-Петербург, 2009). По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, включает следующие разделы и главы: введение, обзор литературы, клиническую характеристику больных и описание методов исследования, 3 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, состоящий из 147 названий работ отечественных и зарубежных авторов и приложение. Диссертация содержит 23 таблицы и 13 рисунков, клинические примеры наблюдений.
Данное исследование проводилось в ФГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России» (директор - д.м.н. В.А.Пятков) в лаборатории иммуногематологии (руководитель - Д.М.Н., профессор Г.А.Зайцева), совместно с сотрудниками гематологической клиники (руководитель - к.м.н., доцент Т.П.Загоскина, зав. отд. - к.м.н. А.В.Кудрявцева). Прогностическая модель составлена с помощью программиста В.А.Заречнева. Автором лично выполнены исследования: типирование генов HLA класса I, II и определение иммунологических показателей, проанализированы истории болезни пациентов, проведена статистическая обработка и обобщение полученных результатов, обоснованы прогностические критерии и сформированы группы пациентов для составления прогностической модели.
