Введение к работе
Актуальность темы
Процесс онкогенеза заключается в патологических изменениях вначале на молекулярном, а затем на клеточном уровне, а предрасположенность к злокачественным новообразованиям и опухолевая прогрессия могут модифицироваться аллельным полиморфизмом генов (Бочков Н. П., 2002; Thiagalingam S. A., 2006; Имянитов Е. Н., 2007). Система тканевых антигенов HLA является одной из наиболее полиморфных генетических систем человека. Установление ее связи с заболеваниями позволяет использовать гены HLA и их продукты не только в качестве маркеров наследственной предрасположенности к развитию различной патологии, но и прогнозировать особенности течения заболеваний (Alekseev L.P., 1999; Brewerton D.A., 2003; Баранов А.А. с соавт., 2003; Левитан Б.Н., Попов Е.А., 2004).
Изучению pаспpеделения антигенов HLA у больных с гемобластозами посвящено большое количество работ (Тананов А.Т., 1986; Л.А.Тимонова, 1989; А.С.Беркас, 1996; Е.Г.Хамаганова, Ю.М.Зарецкая, 2006). Показано, что молекулы HLA II класса более чем молекулы HLA I класса, ассоциируются с резистентностью к развитию хронического миелолейкоза (ХМЛ) (Хамаганова Е.Г.,2006).
Несмотря на улучшение результатов терапии ХМЛ, связанных с применением ингибиторов тирозинкиназ, не все больные достигают оптимального, полного цитогенетического и молекулярного ответов (Волкова М.А. 2001, Baccarani M., Russo D с соавт., 2003, Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. 2008).
В литературе нет работ по изучению генов HLA II класса у больных хроническим миелолейкозом, маркирующих резистентность к лечению гливеком и достижение полных цитогенетических и молекулярных ответов.
Таким образом, поиск маркёров благоприятного и неблагоприятного исходов ХМЛ с целью определения прогноза заболевания свидетельствует об актуальности темы исследования.
Связь темы исследования с планом научных работ ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России
Тема диссертационной работы является фрагментом комплексной темы: «Современные аспекты диагностики, мониторинга лечения и прогноза у больных хроническим миелолейкозом в отдельных популяциях Южного Федерального округа», номер госрегистрации - 01201000902, протокол №45 Центральной проблемной комиссии от 26.10.2009 г., утверждена на Учёном совете 09.12.2009 г. Комплексная тема выполняется в рамках Проблемы ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России: «Белки-маркёры и молекулярные основы патологических процессов», Код ГРНТИ 31.27.03.
Цель исследования
Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение генов HLA II класса локуса DR у больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение ингибитором тирозинкиназ первого поколения (гливеком).
Задачи исследования
1. Определить клинические факторы, влияющие на результаты терапии гливеком у больных хроническим миелолейкозом в течение первых 24 месяцев лечения
2. Доказать наличие специфичностей HLA-DRВ1, маркирующих резистентность к развитию ХМЛ, а также гены, кодирующие особенности течения заболевания
3. Выявить генеральные маркёры достижения и недостижения оптимальных ответов на лечение гливеком в контрольные сроки
4. Установить ассоциативные связи аллельных вариантов генов HLA II класса локуса DRВ1 у больных хроническим миелолейкозом с достижением полных цитогенетических и полных молекулярных ответов на 24 месяца терапии
5. Определить маркёры, прогнозирующие недостижение полного цитогенетического и полного молекулярного ответов на 24 месяца терапии гливеком из специфичностей HLA-DRВ1
Научная новизна исследования
Определены ассоциативные связи генов HLA II класса с резистентностью к развитию ХМЛ на примере русской популяции нижневолжской геногеографической зоны.
Впервые установлены ассоциативные связи аллельных вариантов генов HLA II класса локуса DRВ1 с вариантом ответа на терапию гливеком у больных ХМЛ.
Впервые установлены маркеры риска неудачи терапии гливеком и маркеры благоприятного прогноза ХМЛ с достижением полного цитогенетического и молекулярного ответов из числа специфичностей HLA класса II локуса DRВ1.
Разработаны новые дополнительные иммуногенетические критерии для оценки степени риска развития ХМЛ и прогнозирования ответа на терапию гливеком.
Практическая ценность исследования
Выявлены генеральные маркёры из специфичностей HLA II класса локуса DR по прогнозированию достижения и недостижения оптимального ответа, ПЦО, ПМО, маркёр раннего достижения ПЦО.
Полученные данные целесообразно использовать для разработки индивидуального долгосрочного прогноза возможного варианта течения ХМЛ на фоне терапии гливеком, а также для обоснования перевода больных на ингибиторы тирозинкиназ II поколения.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы гематологической службы ГУЗ «Александро - Мариинская областная клиническая больница» г. Астрахани, на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Низкий прогностический риск по J.Sokal ассоциирован с достижением полных цитогенетических ответов на 24 месяца терапии
2. При ХМЛ определены ассоциативные связи с генами HLA. Резистентность к развитию заболевания и особенности его течения генетически детерминированы и определяются набором специфичностей HLA II класса
3. Выявлены «генеральные» маркёры благоприятного и неблагоприятного течения хронического миелолейкоза
4. Имеются специфичности HLA-DRB1, маркирующие развитие полного цитогенетического и полного молекулярного ответов
5. Определены специфичности HLA-DRB1 неблагоприятного прогноза - недостижения полного цитогенетического и полного молекулярного ответов
Публикации и апробация работы
Основные положения диссертации представлены на Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (г. Санкт-Петербург, 2009 года); 86-й, 87-й, 88-й итоговых научно-практических конференциях (г. Астрахань, 2009г., 2010г., 2011г.), конференциях «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2010г., 2011г.); конференциях «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической ткани» (г. Санкт-Петербург, 2010г., 2011г.). По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в т.ч., 2 работы в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Апробация работы проведена на объединенном заседании кафедр ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития Российской Федерации.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 90 отечественных и 116 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 40 таблицами, 10 рисунками и 4 клиническими примерами.
