Введение к работе
Актуальность проблемы
Бронхиальная астма по-прежнему остается серьезной проблемой современного общества. Социальная значимость БА определяется ее местом в общей патологии человека. Она сопоставима с такими заболеваниями как тиреотоксикоз, сахарный диабет и язвенная болезнь. Согласно данным современных популяционных исследований, БА является причиной 1,4% всех госпитализаций, составляет 1,5% от общего числа инвалидов по всем причинам и 0,2% – от общей смертности (GINA, 2008).
Исследования последних лет изменили представления о патогенезе этого сложного заболевания. Несмотря на остроту клинической симптоматики, бронхиальную астму отличает хроническое воспаление дыхательных путей, обусловленное высвобождением большого количества медиаторов, в том числе хемокинов и цитокинов (Quanjer P.H., 2002; Cotes J.E., 2007). Именно провоспалительные цитокины: ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-8 уже зарекомендовавшие себя при различных патологических состояниях, а также ИЛ-4 – центральный цитокин аллергического ответа, представляют интерес для изучения, как важные факторы в развитии и поддержании реакции воспаления, а также интенсивности локального и/или системного ответа. Однако сведения научной литературы о соотношении уровней про- и противовоспалительных цитокинов с активностью воспалительного процесса при БА крайне немногочисленны и противоречивы.
В настоящее время окислительный стресс рассматривается как универсальный, неспецифический механизм патогенеза широкого круга воспалительных заболеваний. Посттрансляционная модификация белка является начальной реакцией клетки на изменение условий ее функционирования (Stadtman Р., 1992; Шугалей А.М., 1993; Дубинина Е.Е., 2006). Тем не менее, в доступной литературе не удалось найти достаточного количества фактов по изучению перекисной деструкции белковых молекул в оценке степени метаболических нарушений при БА, так как по-прежнему больше внимания уделяется изучению перекисного окисления липидов плазматических мембран.
Немаловажное значение в развитии метаболических нарушений при острой бронхолегочной патологии имеет гипоксическая гипоксия и связанное с ней нарушение пуринового обмена и, как следствие, повышенное образование мочевой кислоты (Мещеряков В.В., 2002; Курбанов А.К., 2004). Эта реакция может рассматриваться как один из механизмов антиоксидантной защиты клеток, поскольку мочевая кислота является низкомолекулярным антиоксидантом сыворотки крови (Зенков Н.К., 1995; Меньщикова Е.Б., 2004). Однако вопросы о значении пуринового обмена в патогенезе БА, а также о взаимосвязи урикопатии с особенностями клинического течения данного заболевания остаются не изученными. Изучение данных направлений представляется актуальным и перспективным в вопросах разработки эффективных критериев диагностики степени тяжести и прогнозирования течения БА.
Цель исследования
Оптимизация диагностики и прогнозирования течения бронхиальной астмы на основе комплексного исследования показателей цитокиновой регуляции, окислительного стресса, количественного содержания в сыворотке крови С – реактивного протеина и мочевой кислоты.
Задачи исследования:
1. Изучить изменение показателей цитокинового обмена и количественного содержания С – реактивного протеина в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и длительности заболевания в динамике наблюдения
2. Изучить изменение показателей перекисного метаболизма белков и липидов, активности антиоксидантной системы у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и длительности заболевания в динамике наблюдения
3. Изучить диагностическое значение уровня мочевой кислоты периферической крови при бронхиальной астме различной степени тяжести и длительности заболевания в динамике наблюдения
4. На основе множественного регрессионного анализа уровней изучаемых показателей создать модель диагностики степени тяжести бронхиальной астмы – уравнение регрессии.
Научная новизна
1. Проведено комплексное исследование показателей цитокиновой регуляции, оксидантной и антиоксидантной систем, количественного содержания в сыворотке крови С – реактивного протеина и мочевой кислоты при бронхиальной астме
2. Выявлены закономерности в изменениях уровней изученных показателей в зависимости от степени тяжести, фазы и продолжительности бронхиальной астмы и определена их диагностическая и прогностическая ценность
3. Впервые установлена взаимосвязь между уровнем сывороточного содержания мочевой кислоты и выраженностью окислительного стресса у больных бронхиальной астмой. Обоснована роль мочевой кислоты как неферментативного компонента антиоксидантной системы в условиях снижения компенсаторных возможностей организма противостоять окислительному стрессу
4. Посредством множественного регрессионного анализа выявлены прямые ассоциации уровней цитокинов ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-8 и продуктов окислительной модификации белков (карбонильные производные) с тяжестью течения бронхиальной астмы
5. Получен достоверный способ идентификации степени тяжести бронхиальной астмы – уравнение регрессии.
Практическая значимость работы
Впервые дана сравнительная оценка показателей цитокиновой регуляции, оксидантной и антиоксидантной систем, количественного содержания С – реактивного протеина и мочевой кислоты в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой и соматически здоровых жителей Астраханского региона.
С целью диагностики тяжести течения бронхиальной астмы при первичной оценке состояния пациента, а также для прогнозирования исходов периода обострения рекомендовано комплексное исследование цитокинового статуса (ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-8) и показателей окислительной модификации сывороточных белков (карбонильные производные).
Впервые предложено уравнение регрессии, позволяющее максимально точно определять степень тяжести бронхиальной астмы, что, несомненно, увеличит возможность своевременной и адекватной медикаментозной коррекции при ведении пациентов и контролирования симптомов астмы.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Закономерности в системном содержании про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-8) и С – реактивного протеина, выявленные в динамике развития воспалительных реакций, имеют определенную ценность в идентификации степени тяжести бронхиальной астмы и раннего прогнозирования исходов периода обострения. Зависимость уровня цитокинемии от продолжительности бронхиальной астмы определяет характер иммунологических нарушений в механизмах регуляции защитных реакций организма при длительном действии патогенных факторов
2. У больных бронхиальной астмой в фазе обострения установлено наличие системного окислительного стресса, опосредованного перекисной деструкцией, как липидов плазматических мембран, так и белковых молекул. Гиперпродукция окисленных метаболитов (карбонильные производные и продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой), протекающая в условиях инактивации ферментативного звена антиоксидантной защиты организма, адекватно отражает тяжесть течения бронхиальной астмы и степень бронхиальной обструкции
3. Обострение бронхиальной астмы сопровождается повышением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (р<0,05). Выявлены прямые корреляционные взаимосвязи уровня урикемии с показателями перекисной деструкции белков и липидов и обратной – с уровнем супероксиддисмутазы у больных бронхиальной астмой, указывающие на участие пуринового обмена в патогенезе опосредованных гипоксией метаболических расстройств, а также активацию в условиях окислительного стресса неферментативного звена антиоксидантной системы
4. Посредством множественного регрессионного анализа показана целесообразность комплексного исследования показателей окислительно-восстановительных реакций, цитокиновой регуляции, С – реактивного протеина и урикемии в совокупности с другими лабораторно-инструментальными методами при обследовании больных бронхиальной астмой. Уравнение регрессии предложено для диагностики степени тяжести бронхиальной астмы.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации опубликованы в Астраханском медицинском журнале (Астрахань – 2011), в сборнике «Труды АГМА» (Астрахань – 2009, 2010), представлены на межрегиональных конференциях «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань – 2009, 2010), ІV национальном конгрессе терапевтов (Москва – 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва – 2010), XX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва – 2010), обсуждены на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, медицинской реабилитации ФПО, нормальной физиологии и анатомии, кафедры поликлинической педиатрии с курсом семейной медицины при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 работ, из них 1 – в рецензируемом журнале, рекомендуемом ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 163 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего источники 226 отечественных и 86 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 16 рисунками.
