Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 18
1.1. Дисфункция эндотелия - понятие, патогенетические механизмы развития
1.2. Современные подходы к изучению эндотелиальной дисфункции 21
1.3.Нарушение функции эндотелия при бронхолегочной патологии 27
1.4. Роль гена синтазы оксида азота при бронхиальной астме 29
1.5. Патогенетические механизмы повреждения эндотелия 32
1.5.1. Влияние воспаления на функциональную активность эндотелия 32
1.5.2. Влияние оксидативного стресса на функциональную активность эндотелия
1.5.3. Влияние гипергомоцистеинемии на функциональную активность эндотелия
1.6. Структурно-функциональные изменения миокарда при бронхиальной астме
Глава 2. Материалы и методы исследования 51
2.1. Общая характеристика групп наблюдения 51
2.2. Объем и методы обследования групп наблюдения 55
2.2.1. Общеклинические методы исследования 5 5
2.2.2. Специальные методы исследования 57
Лазерная допплеровская флоуметрия 57
Иммуно-биохимические и биохимические исследования 67
Исследование уровня натрийуретического пептида типа С, фракталкина, гомоцистеина в плазме крови
Исследование перекисного окисления белков, липидов, активности супероксиддисмутазы, мочевой кислоты
Исследование цитокинового статуса, С- реактивного протеина
Исследование полиморфизма гена синтазы оксида азота 75
Ультразвуковое исследование сердца и сосудов 77
2.3. Статистическая обработка материалов 82
Глава 3. Влияние клинических особенностей брон- хиальной астмы на состояние сосудистого эндотелия
3.1. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой
3.2. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания
3.3. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от длительности заболевания в динамике
3.4. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести обострения заболевания в динамике
3.5. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от длительности обострения
Глава 4. Влияние полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота на состояние сосудистого эндотелия при бронхиальной астме
Глава 5. Влияние системного воспаления, оксидативного стресса и гипергомоцистеинемии на состояние сосудистого эндотелия при бронхиальной астме
5.1. Состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от активности воспаления в динамике
5.2. Состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от активности перекисного окисления белков, пе-рекисного окисления липидов и антиоксидантнои защиты в динамике
5.3. Состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от уровня плазменного гомоцистеина в динамике
Глава 6. Ремоделирование миокарда и кардиогемо-динамика при бронхиальной астме в зависимости от состояния сосудистого эндотелия
Глава 7. Прогнозирование ремоделирования миокарда при бронхиальной астме
Глава 8. Обсуждение полученных результатов 272
Выводы 294
Практические рекомендации 296
Литература
- Современные подходы к изучению эндотелиальной дисфункции
- Влияние оксидативного стресса на функциональную активность эндотелия
- Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания
- Влияние полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота на состояние сосудистого эндотелия при бронхиальной астме
Введение к работе
Актуальность проблемы
Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения, что объяснимо, с одной стороны, устойчивой тенденцией к росту заболеваемости и социальных потерь при данной патологии, с другой - недостаточной эффективностью лечебно - профилактических мероприятий (С.И. Овчаренко, 2002, А.Г. Чучалин, 2009).
Одной из причин инвалидизации и высокой летальности в этой популяции больных является вовлечение в патологический процесс сердца и сосудов, что часто определяет тяжесть течения и прогноз при БА. В качестве первичного звена поражения сосудистой стенки рассматривается эндотелиальная дисфункция (ЭД) – одно из системных проявлений БА, развивающееся в ответ на воздействие ряда патогенетических повреждающих факторов заболевания (А.И. Рывкин, 2003; Е.В. Моткина, 2006).
Крайне противоречивы данные о факторах, повреждающих сосудистый эндотелий при БА.
Ключевая роль в запуске ЭД при различных патологических процессах отводится окислительному стрессу – процессу, заключающемуся во внутриклеточном накоплении свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на целостность и функционирование эндотелиоцита (M. Annuk, 2001; E. Schulz, E. Anter, J.F Keaney 2004). В настоящее время установлено, что возникновение и развитие БА сопровождается активацией свободнорадикальных процессов (И. Л. Колодезная, 2004; Ф.Л. Баимбетов , 2007). В связи с этим изучение роли оксидативного стресса в повреждении сосудистого эндотелия и развитии ЭД у больных БА представляется актуальной. Также в последнее десятилетие многие исследователи подчеркивают повреждающее действие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-b, ФНО-, ИЛ-8 и др.) на эндотелий сосудов, запускающих каскад процессов от локальной вазоконстрикции и высвобождения факторов роста до процессов ремоделирования сосудистой стенки (М. Лысикова, М. Вальд, З. Масиновски, 2004; Н.М. Бережная, 2007). В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуно - воспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных БА.
Одним из веществ, повреждающих сосудистый эндотелий, в настоящее время признан гомоцистеин (А. И. Дуда, 2005; А. Д.Парамонов, 2005; О. А. Смирнова, 2008). Влияние гомоцистеина на эндотелий при БА изучено не достаточно, хотя при данном заболевании имеются предпосылки для гипергомоцистеинемии (например, нарушение обмена витаминов группы В, и, как следствие, метионина).
Широко обсуждается влияние генетических детерминант на функцию эндотелия сосудов и структурно- функциональное состояние миокарда у пациентов с сердечно - сосудистой патологией (Ю.В. Котовская, 2002; J.P. Casas, L.E. Bautista, 2004; В.Е. Досенко, 2005). Работы по изучению генетических маркеров дисфункции эндотелия у больных БА единичны (Н.А. Келембет, 2005).
Несмотря на то, что проблемой легочного сердца занимаются достаточно давно, остается много вопросов в понимании патогенеза этой патологии. Это относится к возможности возникновения легочного сердца при БА, особенностям его развития и течения. В настоящее время нет единого мнения по поводу характера нарушений, как в правых, так и в левых отделах сердца, развивающихся при БА, их взаимоотношений с функциональным состоянием эндотелия сосудов, что предполагает дальнейшие исследования в этой области. В то же время определение состояния миокарда имеет большое значение для оценки тяжести клинического течения БА, прогноза при данном заболевании (Ю.В. Богданова, 2000; В.И. Серебрякова, 2000; Е.Н. Чичерина, 2006; А.Х. Даушева, 2008).
Также мы не встретили в доступной литературе работ, содержащих комплексный анализ факторов, приводящих к дисфункции эндотелия и ремоделированию миокарда при БА, таких как активность воспаления, оксидативный стресс, гиперурикемия, гипергомоцитеинемия и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота.
Разработанный прогностический алгоритм ремоделирования правых и левых отделов сердца позволит изучить характер и степень влияния указанных факторов на риск развития, клинические проявления и особенности ремоделирования миокарда при БА.
Цель исследования
Оптимизация диагностики и прогнозирование дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда на основе комплексного исследования ведущих патогенетических механизмов кардио - васкулярных поражений у больных бронхиальной астмой.
Задачи исследования
-
Выявить частоту и характер поражений сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования уровня плазменного натрийуретического пептида типа С, вазорегулирующей функции эндотелия сосудов при фармакологической стимуляции кожных микрососудов у больных бронхиальной астмой с различной тяжестью и длительностью процесса, в разные фазы заболевания.
-
Изучить полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота у больных бронхиальной астмой во взаимосвязях с показателями функциональной активности эндотелия.
-
Установить диагностическое значение исследования провоспалительных цитокинов, С - реактивного белка, плазменного фракталкина во взаимосвязях с показателями функциональной активности сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой.
-
Выявить зависимость функционального состояния сосудистого эндотелия от интенсивности перекисного окисления белков и липидов крови, определить варианты изменений этих параметров в зависимости от активности антиоксидантной защиты.
-
Установить диагностическое значение исследования уровня плазменного гомоцистеина в сопоставлениях с показателями функциональной активности эндотелия у больных бронхиальной астмой.
-
Изучить показатели ультразвукового исследования сердца и сосудов у больных бронхиальной астмой с целью выявления ранних структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда.
-
Составить алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда при бронхиальной астме на основе анализа показателей отражающих состояние эндотелия сосудов, активность воспаления, степень перекисного окисления белков и липидов, гомоцистеинемию и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное исследование патогенетических механизмов поражения сосудистого эндотелия, структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой.
Изучен характер и частота встречаемости поражений сосудистого эндотелия при бронхиальной астме на основе комплексного исследования вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровня натрийуретического пептида типа С в зависимости от степени тяжести, длительности, фазы заболевания, тяжести и продолжительности обострения заболевания.
Впервые выявлены взаимосвязи состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой с активностью воспаления, интенсивностью перекисного окисления липидов и белков, состоянием антиоксидантной защиты, полиморфизмом гена эндотелиальной синтазы оксида азота, уровнем гомоцистеина.
Впервые выявлены особенности кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой в зависимости от состояния сосудистого эндотелия.
Впервые определены факторы риска и составлен алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой.
Практическое значение работы
Методика изучения состояния сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровня натрийуретического пептида типа С и разработанные классификации выраженности дисфункции эндотелия и типов реагирования микрососудистого эндотелия рекомендованы для использования при бронхиальной астме.
Определено значение и рекомендовано для практики использование показателей активности воспаления в качестве диагностических маркеров развития и купирования обострения бронхиальной астмы и для определения интенсивности повреждающего действия воспалительных факторов на эндотелий.
Доказана важность комплексного исследования продуктов перекисного окисления липидов и белков, состояния антиоксидантной защиты при бронхиальной астме в качестве прогностических маркеров длительности приступного периода заболевания и для определения интенсивности повреждающего действия оксидативного стресса на эндотелий.
Разработано и внедрено в клиническую практику количественное определение гомоцистеина в плазме крови на основе иммуноферментного анализа для определения интенсивности его повреждающего действия на эндотелий при бронхиальной астме.
Разработан и рекомендован для клинической практики прогностический алгоритм на основе иммуно-химической и генетической диагностики, позволяющий прогнозировать как процессы гипертрофии, так и дилатации правого и левого желудочков и пересмотреть подходы к проведению не только профилактических, но и ранних лечебных мероприятий, не предусмотренных стандартами.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Комплексное исследование вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия и уровня плазменного натрийуретического пептида типа С повышает точность диагностики выраженности дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой. Установлена зависимость частоты встречаемости, выраженности дисфункции эндотелия и риска её развития от степени тяжести, длительности, степени тяжести обострения бронхиальной астмы и взаимосвязь темпов восстановления сосудистого эндотелия с длительностью обострения бронхиальной астмы.
2. Установлено, что носительство полиморфного генотипа 4а/4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (ОШ=3,12), ассоциировано с тяжелым течением заболевания (ОШ=10,98), с женским полом (ОШ=3,52). Выявлено неблагоприятное влияние генотипа 4а/4b на функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой, на что указывало увеличение числа пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности в группе больных бронхиальной астмой – носителей полиморфного генотипа 4а/4b как в фазу обострения заболевания, так и после проведенного лечения. Установлено повышение абсолютного (на 56%) и относительного риска (в 1,47 раза), высокое отношение шансов (16,05) развития дисфункции эндотелия в группе больных с полиморфным генотипом 4а/4b.
3. Уровень воспалительного ответа у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести, длительности заболевания и степени тяжести обострения. Информативным маркером активности воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести был уровень фракталкина, а маркерами обострения заболевания - уровень фракталкина и уровень фактора некроза опухолей - a. Частота встречаемости и выраженность дисфункции эндотелия, темпы восстановления сосудистого эндотелия при бронхиальной астме зависят от уровня воспалительной активации.
4. Выраженность оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой имеет взаимосвязь со степенью тяжести и длительностью заболевания, а также с выраженностью дисфункции эндотелия. Установлена взаимосвязь уровня оксидативного стресса, состояния антиоксидантной защиты с длительностью приступного периода заболевания.
5. Выявлено повышение уровня гомоцистеина у больных бронхиальной астмой тяжелого течения и длительностью 10 и более лет. Обнаружена связь гипергомоцистеинемии с тяжестью и длительностью обострения заболевания. Выявлена связь между выраженностью дисфункции эндотелия и гомоцистеинемией. В группе больных бронхиальной астмой с гипергомоцистеинемией возрастало количество пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности.
6. Обнаружена зависимость выраженности легочной гипертензии от состояния сосудистого эндотелия. У больных бронхиальной астмой выявлены признаки ремоделирования миокарда правого желудочка, а именно его диастолической дисфункции. В группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия установлено нарастание тяжелого типа диастолической дисфункции правого желудочка – псевдонормального и число пациентов с дилатацией правого желудочка (c2=15,04; df=1; р<0,001).
Установлена взаимосвязь изменения геометрии левых отделов сердца у больных бронхиальной астмой, проявляющегося тенденцией к гипертрофии левого желудочка и дилатации левого желудочка и левого предсердия, с дисфункцией сосудистого эндотелия. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции левого желудочка в группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия, составившее 1,99, позволяет считать дисфункцию эндотелия фактором риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных бронхиальной астмой.
7. Значимые факторы риска развития гипертрофии правого желудочка – гиперурикемия, активация процессов перекисного окисления липидов, снижение активности супероксиддисмутазы, бронхиальная обструкция, гипоксия и легочная гипертензия. Дезадаптивное ремоделироване правого желудочка с развитием его дилатации это процесс, обусловленный комплексом факторов, ведущую роль в котором играют снижение антиоксидантной защиты (СОД – Бета коэффициент = 2,59072, р<0,0001) и системное воспаление (ИЛ-4 – Бета коэффициент = 2,38906, р<0,0001).
Факторы риска развития гипертрофии и дилатации левого желудочка у больных бронхиальной астмой – гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, дисфункция эндотелия, снижение активности супероксиддисмутазы, наличие полиморфного генотипа 4а/4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота, бронхиальная обструкция и гипоксия.
Апробация результатов
Основные положения диссертации освещены: в ежегодном сборнике работ молодых учёных АГМА (Астрахань 2007, 2008); в Астраханском медицинском журнале (Астрахань 2007, 2010, 2011); в Сибирском медицинском журнале (2010, 2011); в Кубанском научном вестнике (2011); приложении к журналу «Медицинские науки» (2008); научно-теоретическом журнале «Успехи современного естествознания» (2009); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2009); на четвертом национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань 2007, 2009, 2010); на международной конференции Аллергология и иммунология (Дубай 2008, Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Астрахань 2011); на XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург 2008); на XX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва 2010); на IV национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, медицинской реабилитации ФПО, фармакологии с курсом аллергологии и фитотерапии, нормальной физиологии, анатомии, кафедры поликлинической педиатрии с курсом семейной медицины при ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России.
Связь с планом научных исследований
Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России в рамках комплексно-целевой программы «Анализ микрососудистой реактивности и кардиогемодинамического ремоделирования при бронхиальной астме». Номер государственной регистрации №01201001875 – ЦМТИС г. Москва.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 56 работ, из них 15 в журналах рекомендованных ВАК.
Структура работы
Диссертация состоит из введения, 8 глав, включающих литературный обзор, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и указатель используемой литературы. Диссертация изложена на 330 страницах, иллюстрирована 89 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 240 отечественных и 114 иностранных источников.
Внедрение результатов исследования.
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Итоговые материалы исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №4 г. им. В.И. Ленина» г. Астрахани.
Современные подходы к изучению эндотелиальной дисфункции
В практической медицине оценка синтетической и вазомоторной функций эндотелия сосудов проводится биохимическими и инструментальными методами. Так, Лупинская З.А. (2003) в своих публикациях указывает на то, что биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием, действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий). Однако, по ее мнению, «сосудистая стенка - структура динамичная». Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с биологически активными веществами попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Следовательно, об активности эндотелия можно косвенно судить по содержанию его биологически активных веществ, а также десквамированных клеток эндотелия в крови [120].
Методы оценки ЭД складываются из определения циркулирующих маркеров ЭД и степени эндотелий - зависимой вазодилатации (ЭЗВД).
Посредством биохимического анализа определяются констрикторные или дилатационные факторы эндотелиального происхождения, циркулирующие в плазме крови. Изменение их концентрации в организме является своеобразным маркером дисфункции эндотелия. К циркулирующим маркерам ЭД относятся маркеры системной биодоступности NO, эндотелии-1, фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена и ингибитор активатора плазминогена-1, адгезивные молекулы, ангиотензин II, натрийуретический пептид С типа, тром-бомодулин, гомоцистеин [101, 106, 166, 206, 220, 243, 256, 263, 311].
Повышение уровня фактора Виллебранда свидетельствует либо об эндо-телиальном повреждении, либо, вероятнее, о повышенной активации эндоте 21 лиоцитов [98, 99, 101, 206, 220]. Повышение уровня ЭТ - 1, по данным ряда авторов, связано с повреждением эндотелиоцитов и может считаться маркером ЭД [57, 58]. Наиболее достоверным признаком ЭД является снижение синтеза N0, измерить содержание которого трудно из-за нестабильности и короткого периода жизни молекулы [122]. Продукция N0 оценивается по содержанию в плазме крови и в моче конечных продуктов метаболизма NO (нитрита, нитрата). Концентрации данных веществ чрезвычайно малы и имеют высокую зависимость от других источников нитрита и нитрата, отчего клиническое применение данного метода ограничено [128].
Обнаружение в периферической крови циркулирующих (десквамирован-ных) эндотелиальных клеток в качестве маркера повреждения эндотелия было предложено еще в 70-е годы прошлого века (Hladovec J., 1978) [181]. Несколько позже лабораторией иммунологии медицинского факультета Университета г. Брест, Франция, и кафедрой ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова было предложено с целью диагностики повреждения сосудистого эндотелия определять циркулирующие в кровотоке антитела к нему.
На сегодняшний день достаточно большое количество исследований посвящено определению циркулирующих маркеров ЭД при различных патологических состояниях. Так, Берестов С.А. (2005), а также De Vriese A.S. (2000) выявили ключевую роль снижения NO-продуцирующей функции эндотелия в патогенезе развития дисфункции эндотелия у больных СД 2-го типа [27]. Гельцер Б.И., Савченко СВ. и соавторы (2003, 2004) оценивали вазомоторную функцию сосудистого эндотелия путем исследования содержания метаболитов оксида азота, эндотелина-1, плазменного антитромбина и их динамику под воздействием вазомоторных проб у больных с АГ [52, 53]. Luscher T.F., Barton М. (2000) в своих исследованиях судили о сократительной функции эндотелия по уровеню эндотелинов в кровотоке [314]. Гомазков О.А. (2001) также изучал роль эндотелина-1 в патогенезе дисфункции эндотелия [57, 58]. Ряд авторов в своих работах исследовали в качестве маркеров дисфункции эндотелия тромбоксан А2, простациклин, фактор Виллебранда, фибронек-тин, тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, эндотелиальный релак-сирующий фактор, а также циркулирующие в крови клетки эндотелия [8, 34, 39, 54, 206, 220]. Затейщиков Д.А. (2000) отметил роль натрийуретического пептида С -типа (СНП) - одного из трех членов семейства натрийуретических пептидов как маркера эндотелиальной дисфункции. В отличие от предсердного и мозгового натрийуретических пептидов, этот фактор, по-видимому, образуется в основном в эндотелии и некоторых клетках крови и участвует в локальной регуляции сосудистого тонуса [86]. О роли СНП в сердечно - сосудистой физиологии и патологии с достоверностью известно не очень многое, хотя он был выделен еще в 1990 г. Наличие большого количества рецепторов СНП в сосудистых гладкомышечных клетках, прилегающих непосредственно к эндотелиальным клеткам, позволяет предполагать, что СНП проявляет свое действие, образуясь локально в сосудистой стенке, а не поступая из циркулирующей крови. Косвенно это может подтверждаться тем, что период полураспада СНП составляет всего 2,6 мин. СНП оказывает расширяющее действие на артерии и вены, при введении животным снижает АД, сердечный выброс, давление в правом предсердии, но не влияет на скорость клубочковой фильтрации и экскрецию натрия. Введение экзогенного СНП здоровым людям не давало ни вазодепрессорного, ни натрийуретического эффекта: системная и легочная гемодинамика оставалась неизменной [214]. Повышение содержания СНП в плазме крови отмечено при хронической почечной недостаточности и легочном сердце [11]. Не обнаружено повышения уровня СНП в крови ни при гипертонической болезни; ни при гипертонии беременных и преэклампсии [310, 330]. Интересно, что и при хронической сердечной недостаточности (ХСН) не обнаружено значимого повышения в крови уровня СНП. Зато в моче больных с тяжелой ХСН его оказалось весьма много, что отражает, скорее всего, усиленную его продукцию (нежели клубочковую фильтрацию) клетками канальцевого эпителия [279]. СНП, действуя локально в сосудистой сети, вызывает вазодилятацию и ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток периферических сосудов [214]. СНП и эндотелии-1 являются двумя противодействующими факторами. Установлено, что этот пептид также ускоряет реэндотелизацию, подавляет тромбоз и гиперплазию интимы. Выдвигается гипотеза о том, что СНП является эндогенным ингибитором активности ангио-тензин-превращающего фермента. N.C. Davidson и соавторы показали, что СНП подавляет сосудосуживающее действие ангиотензина I, не влияя на ан-гиотензин II [329].
Однако определение всех перечисленных факторов в плазме крови не является рутинным методом и требует использования специальных дорогостоящих реагентов, что несколько ограничивает области их использования. Как уже упоминалось, начальным проявлением дисфункции эндотелия, предшествующим его органическому повреждению, является нарушение его местной вазорегулирующей функции. Выявить нарушение вазорегулирующей функции эндотелия можно, исследуя эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) in vivo. Из числа инструментальных методов диагностики в клинической оценке дисфункции эндотелия используются данные ангиографии, компьютерной томографии, УЗИ с применением аппаратуры высокого разрешения, а также данные лазерной доплеровской флоуметрии [18, 52, 59, 67, 90, 93]. Суть определения ЭЗВД состоит в оценке изменения диаметра магистральной артерии или объемного кровотока по ней или в мелких резистивных сосудах части тела в ответ на фармакологическую или механическую стимуляцию эндотелия [48]. Из фармакологических стимулов обычно используют эндотелий - зависимый вазодилататор - ацетилхолин, реже - серотонин. Повышение скорости тока в магистральной артерии достигается при введении эндотелий независимых вазодилататоров в дистальное русло или при воздействии механического стимула - временной окклюзии сосуда с измерением реакции крупного сосуда на реактивную гиперемию [90]. Действие стимулов изучается во время прямой ангиографической (чаще всего, коронарной) и ультразвуковой визуализации. Кровоток измеряют допплерографически, в том числе внутрисо-судистыми датчиками [59, 161].
Коронароангиографическое исследование - дорогостоящий и не всегда доступный метод. Его нельзя применять для наблюдения за изменениями функции эндотелия под влиянием проводимого лечения. Поэтому все большее распространение получают неинвазивные методы [124, 169, 200]. В 1992 г. Celermajer D. и соавт. разработали неинвазивный ультразвуковой метод определения функционального состояния эндотелия периферических сосудов, в котором используется механическая стимуляция потоком крови синтеза и выделения эндотелий-продуцируемого релаксирующего фактора. Увеличения кровотока добивались временной окклюзией плечевой артерии пневматической манжетой с давлением выше систолического на 50 мм рт. ст. с последующей ее декомпрессией. В работах Celermajer D. и соавт. (1993, 1997) локация артерии проводилась выше места окклюзии [265]. В то же время, в Отделе новых методов исследования и диагностики Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ при проведении данного исследования пользуются классической пробой с реактивной гиперемией, при которой артерию лоцируют ниже места окклюзии [14]. По данным Затейщикова Д.А. , Минушкиной Л.О. и Кудряшковой О.Ю. (2000), эта методика позволяет выявить дисфункцию эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией и ише-мической болезнью сердца [86].
Влияние оксидативного стресса на функциональную активность эндотелия
В последние годы ключевая роль в инициации повреждения эндотелия отводится так называемому оксидативному стрессу [16, 17, 117, 201, 246, 312, 336, 337]. Под этим состоянием понимают сдвиги тканевого баланса антиокси-дантов и прооксидантов в сторону последних. Следствием этого является срыв функционирования защитных систем и развитие окислительного повреждения тканей. Независимо от индуктора состояние окислительного стресса определяется едиными факторами и последствиями. Заглавную роль в развитии окислительного повреждения играют активные формы кислорода, органические радикалы и перекиси [72, 73]. Оксидативный стресс может быть определен как механизм, общий для разнообразных повреждений, при котором ненасыщенные липиды преобразуются в цитотоксические продукты окисления липидов, реактивные метаболиты кислорода, которые высвобождаются лейкоцитами, мигрирующими в сосудистую сеть в ответ на инфекцию и аутоиммунное повреждение. Накапливаясь внутри клеток, свободные радикалы оказывают крайне неблагоприятное воздействие на их целостность и функцию [88, 89].
Большое значение в повреждении эндотелия имеют избыточное образование свободных радикалов и/или нарушение процесса их элиминации. Процесс их образования в различных тканях рассматривается как естественный, необходимый для формирования биологической сигнальной системы, получившей название «система редокс» (redox signaling). Активные формы кислорода оказывают влияние на процесс экспрессии целого ряда генов, регулирующих синтез цитокинов и их участие в воспалительной реакции. Установлен факт влияния редокса на ядерный фактор транскрипции (NF-kB), играющий центральную роль в экспрессии медиаторов воспаления при цитолизе клеток [284].
Активные формы кислорода — супероксидный анион-радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал и синглентный кислород оказывают выраженный эндотоксический эффект, однако, в основе их токсического действия лежит сопряженная реакция супероксидного анион-радикала с оксидом азота, результатом которой является образование пероксинитрита (ONOCT). Перокси-нитрит, будучи крайне токсичным веществом, способен повреждать синтазу оксида азота, результатом чего являются несопряженность фермента и нарушение транспорта электронов к L-аргинину для образования оксида азота. Свободные электроны, соединяясь с молекулярным кислородом, приводят к образованию избыточного количества супероксида [71, 82, 83].Таким образом, формируется порочный круг, когда небольшое количество радикалов в случае нарушения их связывания ведет к лавинообразному увеличению их количества и повреждению клетки [92]. Эта реакция может усиливаться ангиотензином II, липопротеидами низкой плотности, гипергликемией [308]. Оксидативный стресс стимулирует образование ряда протеолитических ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы, химазо-хемотрипсиноподобная сериновая протеиназа, катепсин G. Кроме повреждающего действия на эндотелиоциты сосудов малого круга кровообращения и интерстиций легочной ткани, протеоли-тические ферменты стимулируют образование ангиотензина II или повышают чувствительность сосудов к нему [15, 126].
Продукты окисления липидов нарушают репликацию эндотелиальных клеток и ангиогенез, индуцируют апоптоз. В то же время, указывается, что антиоксиданты защищают эндотелиальные клетки, препятствуя развитию ЭД [277]. Таким образом, оксидативный стресс, сопровождая многие патологические процессы в организме, может приводить к формированию эндотелиальной дисфункции. [246].
Общепризнанной считается важная роль оксидативного стресса в патогенезе подавляющего большинства заболеваний органов дыхания, в том числе и бронхиальной астмы [9, 33, 41, 61, 80, 132, 139, 197, 258]. Аматуни В.Г. (1992) указал, что одним из патогенетических механизмов развития воспалительной реакции в бронхах при БА является гиперактивация клеток воспаления (эози-нофилов, макрофагов, нейтрофилов), которая сопровождается усилением их ок-сидативной активности и наработкой избыточного количества активных форм кислорода (АФК), обладающих выраженным цитотоксическим потенциалом [9]. Колодезная И.Л. (2004) подчеркнула, что у больных бронхиальной астмой в фазе обострения выявлено наличие оксидативного стресса, который выражается в значительной гиперпродукции свободно-радикальных метаболитов на фоне сниженной активности внутриклеточных антиоксидантных энзимов [110].
В ряде работ показано, что у больных бронхиальной астмой в период обострения выявлен дисбаланс про- и антиоксидантных систем, степень которого возрастает в зависимости от тяжести заболевания [33, 55, 63]. Установлено также, что этот дисбаланс обусловлен отсутствием адекватного повышения активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы [196]. Установлено, что при обострении бронхиальной астмы нарушение проходимости нижних дыхательных путей коррелирует с выраженностью дисбаланса про- и антиоксидантных систем, развитие которого опережает клинические проявления бронхиальной астмы [33].
Однако, роль оксидативного стресса в повреждении сосудистого эндотелия и развитии ЭД у больных БА, изучены недостаточно и в литературе широко не освещены. Поэтому изучение состояния процессов пероксидации как белковых, так и липидных молекул, состояния системы антиоксидантнои защиты в купе с изучением состояния сосудистого эндотелия у данной категории пациентов представляется актуальным.
Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания
В своей работе мы предприняли попытку проследить зависимость состояния сосудистого эндотелия у больных БА от степени тяжести заболевания. Для этого было выделено 2 группы: больные Б А со среднетяжелым персисти-рующим течением (п=147 чел.) и больные БА с тяжелым персистирующим течением (п=129 чел.). В указанных группах было определено значение КЭФ и СНП как до лечения (при поступлении в стационар), так и после проведенного лечения обострения заболевания (перед выпиской из стационара). Как видно из таблицы 11, значение КЭФ у больных БА среднетяжелого течения составило 1,12 [0,77; 1,77], что было статистически значимо (р=0,03) ниже по сравнению с группой контроля - 1,53 [1,14; 1,89]. Уровень СНП в группе больных БА среднетяжелого течения составил 6,79 пг/мл [6,19; 13,15]. Различия с группой контроля были статистически незначимы (р=0,816), однако значение 95 процентиля в группе больных БА среднетяжелого течения было выше, чем в группе контроля: 13,15 пг/мл против 8,5 пг/мл, что указывало на наличие в группе больных БА среднетяжелого течения пациентов с повышенным уровнем СНП. В группе больных БА тяжелого течения значение КЭФ составило 0,86 [0,66; 1,27], что было статистически значимо ниже по сравнению с группой контроля (р=0,001) и по сравнению с данными в группе больных БА среднетяжелого течения (р=0,01). Уровень СНП в группе больных БА тяжелого течения составил 11,41 [6,53; 97,28] пг/ мл, что было статистически значимо выше, чем в группе контроля (р=0,018) и группе больных БА среднетяжелого течения (Р=0,023).
Таким образом, у больных Б А были выявлены признаки ДЭ: прогрессивное уменьшение КЭФ и увеличение уровня СНП по мере нарастания степени тяжести заболевания. После проведенного лечения значение КЭФ в группе больных БА средне-тяжелого течения статистически значимо (р=0,035) возросло до 1,32 [0,89; 1,91] при нивелировании статистически значимых различий с группой контроля (р=0,164). Значение уровня СНП в группе больных Б А среднетяжелого течения после проведенного лечения составило 6,4 [6,01; 10,85] пг/мл, что не имело статистически значимых различий как с группой контроля (р=0,619), так и с данными до лечения (р=0,057). В группе больных БА тяжелого течения значение КЭФ статистически незначимо (р=0,064) возросло и составило 0,94 [0,72; 1,5], что было статистически значимо ниже по сравнению как с группой контроля (р=0,009), так и с группой больных БА среднетяжелого течения после лечения (р=0,01). Значение уровня СНП в группе больных БА тяжелого течения после лечения статистически незначимо снизилось (р=0,053), а различия с группой контроля (р=0,035) и с группой больных БА среднетяжелого течения после лечения (р=0,012) остались статистически значимы. Таким образом, у больных БА среднетяжелого течения мы наблюдали уменьшение выраженности ДЭ и восстановление функционального состояния эндотелия сосудов, что выражалось в статистически значимом приросте КЭФ. У больных БА тяжелого течения отсутствие значимого прироста КЭФ и снижения изначально повышенного уровня СНП указывает на затруднение восстановления функционального состояния сосудистого эндотелия, а, следовательно, на более серьезное его повреждение, возможно с необратимыми структурными изменениями. При изучении частоты встречаемости дисфункции эндотелия различной выраженности (таб. 12) было установлено, что в группе больных БА среднетя желого течения не имели ДЭ 91 чел., что составило 61,9% от числа пациентов в группе больных Б А среднетяжелого течения и 33% от общего числа обследованных пациентов и было статистически значимо больше, чем пациентов, имеющих ДЭ - 56 чел. (38,1%; 20,3%), (х2=5,59; dfM; р=0,018). При этом, умеренную ДЭ без гиперпродукции СНП имели 24 чел. (16,3%; 8,7%), что было статистически значимо меньше, чем пациентов без ДЭ (х2=28,83; df=l; р 0,001). Умеренную ДЭ с гиперпродукцией СНП и выраженную ДЭ имели по 16 чел. (10,9%; 5,8%) в группе больных Б А среднетяжелого течения, что было статистически значимо меньше чем пациентов без ДЭ (х2=39,94; df=l; р 0,001), однако не имело статистически значимых различий по частоте встречаемости умеренной ДЭ без гиперпродукции СНП (х2=1,41; df=l; р2=0,235). В группе больных БА тяжелого течения число пациентов не имеющих ДЭ, напротив, было статистически значимо (х2=28,56; df=l; р 0,001) меньше, чем число пациентов имеющих ДЭ и составило 28 чел. (21,7%; 10,1%) против 101 (78,3%; 36,6%), а также статистически значимо (х2=18,7; df=l; р 0,001) меньше, чем в группе больных БА среднетяжелого течения. Умеренная ДЭ без гиперпродукции СНП наблюдалась у 4 пациентов (3,1%; 1,4%), что было меньше чем в группе больных Б А среднетяжелого течения (х2с попр. Иетса = 9,6; df=l; р=0,019). В то же время в группе больных БА тяжелого течения увеличилось количество пациентов с умеренной ДЭ и гиперпродукцией СНП - 52 чел. (40,3%; 18,8%) по сравнению с группой больных БА среднетяжелого течения (х2-19,34; df=l; р 0,001), а также по сравнению с количеством пациентов без ДЭ (х2=5,52; df=l; р=0,019) и пациентов с умеренной дисфункции без гиперпродукции СНП (х2 с попр. Йетса = 32,88; df=l; р 0,001).
Частота встречаемости выраженной ДЭ в группе больных БА тяжелого течения была сопоставима с частотой встречаемости умеренной дисфункции с гиперпродукцией СНП в данной группе (х2=0,37; df=l; р=0,545) и составила 45 чел. (34,9%; 16,4%), что было статистически значимо чаще, чем в группе боль ных БА среднетяжелого течения (%2=14,62; df==l; р 0,001). Как видно из таблицы 13, после проведенного лечения в группе больных бронхиальной астмой среднетяжелого течения количество пациентов без ДЭ статистически незначимо (/2=1,78; df=l; р5=0,183) возросло до 116 чел. (78,9%; 42%). Умеренная ДЭ без гиперпродукции СНП встречалась несколько (/2=3,57; df=l; р=0,059) реже, чем до лечения - у 12 пациентов (8,2% 4,3%) и статистически значимо (/2=53,73; df=l; р 0,001) реже, чем количество пациентов без ДЭ. Частота встречаемости умеренной ДЭ с гиперпродукцией СНП была такой же, как и до лечения - 16 чел. (10,9%; 5,8%), однако частота встречаемости выраженной ДЭ статистически (/2с попр. Иетса=7,05; df=l; р=0,008) значимо уменьшилась, по сравнению с данными до лечения и составила 3 чел. (2%; 1,1%). В группе больных БА тяжелого течения после лечения значимого (/2=1,68; df=l; р=0,195) увеличения количества пациентов без ДЭ не произошло - 40 чел. (31%; 14,5%), однако их было статистически значимо (/2=18,63; df=l; р 0,001) меньше, чем в группе больных БА среднетяжелого течения после лечения. Частота встречаемости умеренной ДЭ без гиперпродукции СНП была сопоставима с данными до лечения (%2 с попр. Иетса=0,69; df=l; р=0,405) и с данными в группе больных Б А среднетяжелого течения до лечения (/2=0,34; df=l; р=0,559) и составила 8 чел. (6,2%; 2,9%). Умеренная ДЭ с гиперпродукцией СНП встречалась в группе больных БА тяжелого течения после лечения статистически значимо чаще, чем в группе больных БА среднетяжелого течения после лечения (/2=24,86; df=l; р 0,001), однако, значимого уменьшения частоты встречаемости ДЭ данной степения по сравнению с данными до лечения не произошло (%2 =0,22; df=l; р=0,405). Выраженная ДЭ в группе больных БА тяжелого течения после лечения встречалась статистически значимо (/2с попр. Иетса=13,09; df=l; р=0,003) чаще, чем в группе больных БА среднетяжелого течения после лечения - у 21 чел. (16,3%; 7,%). В то же время частота встречаемости выраженной ДЭ в группе больных БА тяжелого течения после лечения статистически значимо (%2 =6,99; df=l; р=0,008) уменьшилась, по сравнению с данными до лечения.
Таким образом, после проведенного лечения как в группе больных БА среднетяжелого течения, так и в группе больных БА тяжелого течения одновременно с увеличением количества пациентов без ДЭ статистически значимо уменьшилась частота выявления выраженной ДЭ. Однако в группе больных БА тяжелого течения после лечения статистически значимо чаще, чем в группе больных БА среднетяжелого течения, встречались пациенты с более значительной ДЭ - умеренной ДЭ без гиперпродукции СНП и выраженной ДЭ. Это указывает на то, что при имеющейся в обеих по степени тяжести группах больных БА тенденции к восстановлению функционального состояния сосудистого эндотелия и формированию ДЭ меньшей степени выраженности, у больных БА тяжелой степени отмечалось затруднение этих процессов, возможно обусловленное формированием малообратимых изменений в сосудистом эндотелии при БА тяжелого течения.
Влияние полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота на состояние сосудистого эндотелия при бронхиальной астме
В последние десятилетия активно обсуждается роль полиморфизма 4а/4Ь в четвертом интроне гена эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в развитии и прогрессировании заболеваний сердечно- сосудистой системы: артериальной гипертензии, атеросклероза, реперфузионного повреждения миокарда, сердечной недостаточности. Считается, что в основе данных состояний лежит дисфункция сосудистого эндотелия, в развитии которой велика роль данного полиморфизма. Также в литературе имеются данные о возможной ассоциации данного полиморфного генотипа и бронхиальной астмы. В своей работе мы предприняли попытку оценить значение данного генотипа при БА, а так же его влияние на функциональное состояние эндотелия сосудов у данной категории пациентов.
При оценке частоты встречаемости полиморфизма 4а/4Ь гена eNOS было установлено, что в группе больных БА полиморфный генотип 4а/4Ь встречался в 121 (43,8%) случаев из 276, что было статистически значимо (%2=5,03; df=l; р=0,025) чаще, чем в группе контроля -11 (20%) из 54 наблюдений. Абсолютный риск (АР) встречаемости полиморфного генотипа 4а/4Ь в группе больных БА составил 0,44 или 44%, а АР встречаемости полиморфного генотипа 4а/4Ь в группе контроля составил 0,2 или 20%. Повышение абсолютного риска (ПАР) встречаемости полиморфного генотипа 4а/4Ь в группе больных БА относительно группы контроля составило 0,22 [95% ДИ 0,12; 0,36] или 22%. Доверительный интервал (ДИ) не включает 0, следовательно, различия по изучаемому признаку являются статистически значимыми.
Значение относительного риска (ОР) встречаемости полиморфного генотипа 4а/4Ь в группе больных БА относительно контроля составил 2,19 [95% ДИ 1,27; 3,79]. Так как ОР находился в диапазоне от 2 до 2,5, это позволило расце нить его как риск выше среднего. Также на статистически значимое увеличение развития риска встречаемости полиморфного генотипа в группе больных БА относительно группы контроля указывало значение ДИ больше 1, а так же значение показателя ПОР (повышение относительного риска) больше 1, а именно 1,19. Отношение шансов наличия полиморфного генотипа 4а/4Ь в группе больных БА относительно группы контроля составило 3,12 [95%ДИ 1,54; 6,33]. То, что значение ДИ больше 1 указывает на статистическую значимость различий по изучаемому признаку в группе больных БА относительно группы контроля. Таким образом, были получены данные о повышении частоты встречаемости, а также относительного, абсолютного риска и отношения шансов наличия полиморфного генотипа 4а/4Ь у больных БА, что согласуется с данными литературы. Далее мы предприняли попытку оценить ассоциацию полиморфного генотипа 4а/4Ь со степенью тяжести БА, а именно оценить риск развития тяжелой Б А в группах больных с генотипами 4а/4Ь и 4b/4b. Так, было установлено что в группе больных БА с генотипом 4а/4Ь (п= 121 чел.) тяжелая Б А встречалась в 98 (80,9%) случаях, что было статистически значимо (х2=28,16; df=l; р 0,001) чаще, чем в группе больных БА с генотипом 4b/4b. Абсолютный риск (АР) встречаемости тяжелой БА в группе больных БА с генотипом 4а/4Ь составил 0,77 или 77%, а АР встречаемости тяжелой БА в группе пациентов с генотипом 4b/4b составил 0,23 или 23%. Повышение абсолютного риска (ПАР) развития тяжелой БА в группе больных с генотипом 4а/4Ь относительно группы пациентов с генотипом 4b/4b составило 0,54 [95% ДИ 0,44; 0,64] или 54%. Доверительный интервал (ДИ) не включает 0, следовательно, различия по изучаемому признаку являются статистически значимыми. Значение относительного риска (ОР) развития тяжелой БА в группе пациентов с генотипом 4а/4Ь относительно группы пациентов с генотипом 4b/4b составил 3,31 [95% ДИ 2,44; 4,49]. Так как ОР превышал 2,5, это позволило рас ценить его как высокий. Также на статистически значимое увеличение развития риска развития тяжелой БА в группе больных БА с полиморфным генотипом 4а/4Ь относительно группы пациентов с генотипом 4b/4b указывало значение ДИ больше 1, а так же значение показателя ПОР (повышение относительного риска) больше 1, а именно 2,31. Отношение шансов развития тяжелой БА в группе больных БА с генотипом 4а/4Ь относительно группы пациентов с генотипом 4b/4b составило 10,98 [95%ДИ 6,24; 19,38]. То, что значение ДИ больше 1 указывает на статистическую значимость различий по изучаемому признаку в группе больных БА с генотипом 4а/4Ь относительно группы пациентов с генотипом 4b/4b. Таким образом, наличие полиморфизма 4а/4Ь в четвертом интроне гена eNOS является маркером риска развития бронхиальной астмы, а также является прогностически неблагоприятным признаком тяжелого течения заболевания (рис. 15).
Учитывая неоднозначность данных влияния на развитие и течение БА такого фактора как пол пациента, полученных в нашем исследовании и в изученной нами литературе, мы предприняли попытку оценить зависимость генотипа 4а/4Ь от пола. Так в группе женщин, больных БА (п=199) полиморфный генотип 4а/4Ь имели 103 (51,8%) пациентов, что было статистически значимо (х2=7,84; df=l; р=0,005) чаще, чем в группе мужчин, больных БА - 18 (23,4%) пациентов. Абсолютный риск (АР) встречаемости полиморфного генотипа 4a/4b в группе женщин, больных БА составил 0,52 или 52%, а АР встречаемости полиморфного генотипа 4а/4Ь в группе мужчин с БА составил 0,23 или 23%. Повышение абсолютного риска (ПАР) встречаемости полиморфного генотипа 4а/4Ь в группе женщин больных БА относительно группы мужчин с БА составило 0,29 [95% ДИ 0,17; 0,4] или 29%. Доверительный интервал (ДИ) не включает 0, следовательно, различия по изучаемому признаку являются статистически значимыми. Значение относительного риска (ОР) встречаемости полиморфного генотипа 4а/4Ь в группе женщин больных БА относительно группы мужчин с БА составил 2,21 [95% ДИ 1,44; 3,4]. Так как ОР находился в диапазоне от 2 до 2,5, это позволило расценить его как риск выше среднего. Также на статистически значимое увеличение развития риска встречаемости полиморфного генотипа в группе женщин больных БА относительно группы мужчин с БА указывало значение ДИ больше 1, а так же значение показателя ПОР (повышение относительного риска) больше 1, а именно 1,21.
Отношение шансов наличия полиморфного генотипа 4а/4Ь в группе женщин больных БА относительно группы мужчин с БА составило 3,52 [95%ДИ 1,93; 6,4]. То, что значение ДИ больше 1 указывает на статистическую значимость различий по изучаемому признаку в группе женщин больных БА относительно группы мужчин с БА (рис. 15).
Далее мы предприняли попытку проследить зависимость состояния сосудистого эндотелия у больных БА от наличия или отсутствия полиморфизма 4а/4Ь гена eNOS . Для этого было выделено 2 группы: больные Б А с генотипом 4b/4b (п=155 чел.) и больные БА с полиморфным генотипом 4а/4Ь (п=121чел.). В указанных группах было определено значение КЭФ и СНП как до лечения (при поступлении в стационар), так и после проведенного лечения обострения заболевания (перед выпиской из стационара).
Как видно из таблицы 23, значение КЭФ у больных Б А с генотипом 4b/4b составило 1,12 [0,84; 1,77], что было статистически значимо (р=0,003) ниже по сравнению с группой контроля. Обращает на себя внимание, что значение медианы КЭФ в группе больных БА с генотипом 4b/4b было больше 1, что отражает отсутствие ДЭ, однако значение 5 процентиля существенно меньше 1, что указывает на наличие в данной группе пациентов с ухудшением функционального состояния сосудистого эндотелия и требует дальнейшего нацеленного изучения. Уровень СНП в группе больных БА с генотипом 4b/4b составил 6,77 пг/мл [6,19; 11,73], что не имело статистически значимых различий с группой контроля (р=0,714), однако значение 95 процентиля уровня СНП в группе больных БА с генотипом 4b/4b было выше, по сравнению с контрольной группой В группе больных БА с полиморфным генотипом 4а/4Ь значение КЭФ составило 0,83 [0,66; 0,97], что было статистически значимо ниже по сравнению с группой контроля (р 0,001), а также БА с генотипом 4b/4b (р=0,001). Уровень СНП в группе больных БА с полиморфным генотипом 4а/4Ь составил 11,95 [6,4; 35,86] пг/ мл, что было статистически значимо выше, чем в группе контроля (р 0,001) и в группе больных БА с генотипом 4b/4b (р=0,001). Таким образом, у больных Б А с генотипом 4а/4Ь выявлены признаки ДЭ: уменьшение КЭФ (как медианы так и 95 процентиля) и увеличение уровня СНП (медианы и 95 процентиля). В группе пациентов с генотипом 4b/4b было отмечено лишь снижение 5 процентиля значения КЭФ и повышение только 95 процентиля уровня СНП, что указывает на неблагоприятное влияние генотипа 4а/4Ь на функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных БА.
После проведенного лечения значение КЭФ в группе больных БА с генотипом 4b/4b статистически значимо (р=0,035) возросло до 1,32 [0,89; 1,91] при нивелировании статистически значимых различий с группой контроля (р=0,162). Значение уровня СНП в группе больных БА с генотипом 4b/4b после проведенного лечения составило 6,46 [6,01; 10,04] пг/мл, что не имело статистически значимых различий с группой контроля (р=0,527) и с данными до лечения (р=0,121).
