Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 21
1.1 Современные представления о синдроме поликистозных яичников: диагностические критерии, эпидемиология и факторы сердечно-сосудистого риска . 21
1.2 Некоторые аспекты этиологии и патогенеза синдрома поликистозных яичников: связь с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, соматотропным гормоном и секреторной дисфункцией бета-клеток 27
1.3 Применение метформина для коррекции метаболических и репродуктивных нарушений у женщин с синдромом поликистозных яичников 34
1.4 Механизм действия и метаболические эффекты таурина . 39
Глава 2 Результаты собственных исследований 43
2.1 Метаболические фенотипы синдрома поликистозных яичников 43
2.1.1 Оценка показателей углеводного метаболизма при нагрузке глюкозой в пероральном глюкозотолерантном тесте у женщин с синдромом поликистозных яичников, выделение метаболических фенотипов и определение особенностей клинических проявлений, гормональных, ультразвуковых параметров репродуктивной системы при разных фенотипах 43
2.1.2 Сравнение показателей углеводного метаболизма по данным перорального глюкозотолерантного теста, продолжительности менструального цикла, ультразвуковых параметров репродуктивной системы при синдроме поликистозных яичников с данными контрольной группы 67
2.1.3 Оценка соотношения функции бета-клеток и чувствительности к инсулину относительно гиперболы индекса распределения «Disposition index» в группах с разным временем пиковых значений глюкозы и инсулина в ходе перорального глюкозотолерантного теста 87
2.2 Медикаментозная коррекция метаболических нарушений у женщин с синдромом поликистозных яичников 91
2.2.1 Клинические и метаболические эффекты таурина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Продолжительность менструального цикла, ультразвуковые параметры репродуктивной системы до и после терапии таурином . 91
2.2.2 Клинические и метаболические эффекты метформина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Продолжительность менструального цикла, ультразвуковые параметры репродуктивной системы до и после терапии метформином 101
2.2.3 Оценка изменения соотношения чувствительности к инсулину и функции бета-клеток у женщин с синдромом поликистозных яичников относительно гиперболы индекса распределения «Disposition index» до и после терапии таурином и метформином 117
Заключение 122
Список сокращений и условных обозначений 140
Список литературы 142
- Некоторые аспекты этиологии и патогенеза синдрома поликистозных яичников: связь с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, соматотропным гормоном и секреторной дисфункцией бета-клеток
- Применение метформина для коррекции метаболических и репродуктивных нарушений у женщин с синдромом поликистозных яичников
- Оценка показателей углеводного метаболизма при нагрузке глюкозой в пероральном глюкозотолерантном тесте у женщин с синдромом поликистозных яичников, выделение метаболических фенотипов и определение особенностей клинических проявлений, гормональных, ультразвуковых параметров репродуктивной системы при разных фенотипах
- Клинические и метаболические эффекты таурина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Продолжительность менструального цикла, ультразвуковые параметры репродуктивной системы до и после терапии таурином
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – наиболее распространённое эндокринное нарушение у женщин репродуктивного возраста, которое встречается у 15% женщин в общей популяции (Fauser B.C. et al., 2012). СПКЯ является сложной патологией, включающей как гормональные, так и метаболические нарушения и высокий сердечнососудистый риск в отдаленном прогнозе (Hoffman L.K. et al., 2008).
Около 4 миллиардов долларов составляют ежегодные затраты на ведение пациенток с СПКЯ (National Institutes of Health, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012).
СПКЯ сопровождается метаболической дисфункцией, являющейся предиктором нарушенной гликемии натощак (НГН), нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), сахарного диабета (СД) и метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста. Этот синдром в любом возрасте характеризуется повышенной распространенностью маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): дислипидемии, НТГ, СД 2 типа (Fauser B.C. et al., 2012).
В молодом возрасте СПКЯ является причиной нарушений менструального цикла (МЦ), гиперандрогении (ГА), бесплодия, невынашивания беременности и таких осложнений беременности, как гестационный СД, преэклампсия (Fauser B.C. et al., 2012). В структуре причин ановуляторного бесплодия на долю СПКЯ приходится до 90% случаев (Balen A.H. et al., 2002), а в структуре бесплодного брака данная патология занимает 5-6-е место, что составляет 20-22% (Корнеева И.Е., 2003).
В более старшей возрастной группе СПКЯ ассоциирован с высоким риском развития НТГ, СД 2 типа и онкопатологии. Однако до настоящего времени остается неясной связь между данным синдромом и увеличением числа сердечно-сосудистых событий с возрастом (Fauser B.C. et al., 2012; National Institutes of Health, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012). Проспективные исследования показали, что при СПКЯ уже к 40-летнему возрасту распространенность НТГ составляет от 30% до 40%, а СД 2 типа – от 5% до 10% (Ehrmann D.A. et al., 1999; Legro R.S. et al., 1999).
Степень разработанности темы исследования
В настоящее время нет однозначных рекомендаций по коррекции метаболических нарушений и профилактике ССЗ у женщин с СПКЯ, особенно у пациенток с нормальной массой тела без клинически значимых изменений углеводного метаболизма в виде НТГ или СД 2 типа. Метформин (обычно в сочетании с модификацией образа жизни) может быть рекомендован пациенткам с НТГ и СД 2 типа, однако в настоящее время отсутствует доказательная база, позволяющая назначать этот препарат всем женщинам с СПКЯ. Рекомендуется избегать назначения других сенситайзеров инсулина, таких как тиазолидиндионы (Fauser B.C. et al., 2012; Legro R.S. et al., 2013).
Популяция женщин с СПКЯ гетерогенна, и это может оказывать влияние на результаты медикаментозной терапии (Cicero A.F. et al., 2012). На сегодняшний день существует классификация, выделяющая различные фенотипы синдрома в зависимости от наличия ГА, овуляторной дисфункции и поликистозных яичников, однако нет классификации, характеризующей особенности метаболических дисфункций у женщин с этим синдромом (National Institutes of Health, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012).
В связи с вышеизложенным, полагаем, что изучение особенностей метаболизма и поиск альтернативных вариантов воздействия на метаболические нарушения при СПКЯ являются оправданными и актуальными.
Также следует подчеркнуть необходимость проведения дальнейших исследований для определения механизмов, которые приводят к изменению функции яичников, гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой системы и развитию метаболических нарушений при СПКЯ, с целью разработки алгоритмов их выявления и новых терапевтических подходов. Требуется дальнейшее изучение взаимосвязи данного синдрома с другими метаболическими расстройствами, синдромом обструктивного сонного апноэ, депрессией, тревожными состояниями и снижением качества жизни. Высокая распространенность СПКЯ во всем мире, его значительное влияние на здоровье женщин определяют необходимость привлекать исследователей к разработке новых технологий лечения бесплодия и диспансеризации для профилактики ассоциированных болезней в отдаленном периоде жизни (National Institutes of Health, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012).
Цель исследования
Установить особенности углеводного метаболизма у женщин с синдромом поликистозных яичников, обозначить фенотипы выявленных нарушений с определением ключевого дефекта и оценить возможность использования этих данных при выборе терапии.
Задачи исследования:
-
Определить особенности углеводного метаболизма на основании перорального глюкозотолерантного теста у больных и здоровых женщин.
-
Выявить основной метаболический дефект у женщин с синдромом поликистозных яичников относительно контрольной группы.
-
Оценить результаты лечения таурином, его влияние на метаболизм, продолжительность менструального цикла и ультразвуковые параметры репродуктивной системы у женщин с синдромом поликистозных яичников.
-
Установить эффекты метформина на метаболизм, продолжительность менструального цикла и ультразвуковые параметры репродуктивной системы у женщин с синдромом поликистозных яичников в зависимости от кластера нарушений метаболизма и обосновать алгоритм выбора препарата для их коррекции.
Научная новизна
На основании динамики экскреции инсулина и профиля глюкозы в процессе перорального глюкозотолерантного теста впервые выделено несколько вариантов ответа на стимуляцию глюкозой при синдроме поликистозных яичников, которые были обозначены как метаболические фенотипы этого синдрома.
Впервые были определены особенности клинических проявлений разных фенотипов синдрома поликистозных яичников соответственно времени достижения пиковых значений глюкозы и инсулина.
Впервые описаны клинические отличия женщин с синдромом поликистозных яичников от здоровых женщин, имеющих одинаковые метаболические фенотипы.
Впервые дана оценка динамики соматотропного гормона в ходе перорального глюкозотолерантного теста у женщин с разными метаболическими фенотипами синдрома поликистозных яичников относительно группы контроля.
Впервые доказано, что результаты лечения таурином и метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников зависят от особенностей метаболического фенотипа.
Теоретическая и практическая значимость работы
Установлены различия в углеводном метаболизме у женщин с синдромом поликистозных яичников – это разное время достижения максимальных значений глюкозы и инсулина в ходе перорального глюкозотолерантного теста. Доказано, что при пике гликемии на 60-й минуте теста имеется существенное снижение чувствительности к инсулину, а при пике инсулина на 120-й минуте теста имеются два нарушения – дисфункция бета-клеток и снижение чувствительности тканей к инсулину. Эти данные обосновывают необходимость
внедрения первичной профилактики нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа при синдроме поликистозных яичников.
Получены данные о том, что здоровые женщины имеют более высокие уровни соматотропного гормона в ходе перорального глюкозотолерантного теста относительно женщин с синдромом поликистозных яичников, что может свидетельствовать о субклинической соматотропной недостаточности.
Доказано, что терапия таурином у женщин с синдромом поликистозных яичников улучшает секрецию инсулина, повышает чувствительность к инсулину, уменьшает выраженность симпатической активации, обусловленную гиперинсулинемией.
Установлено, что результаты лечения метформином зависят от особенностей
метаболической дисфункции при синдроме поликистозных яичников. Определен фенотип
синдрома с пиком гликемии на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста, при
котором у женщин с синдромом поликистозных яичников через 3 месяца лечения
метформином были достигнуты положительные изменения углеводного метаболизма в виде
улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину и повышения скорости
метаболического клиренса глюкозы. Полученные данные позволяют рекомендовать терапию
метформином женщинам с пиком глюкозы на 60-й минуте перорального
глюкозотолерантного теста.
Методология и методы исследования
В работу включили результаты обследования 112-ти женщин репродуктивного возраста. 95 женщин были с СПКЯ и впервые установленным диагнозом. 17 здоровых женщин, которые имели регулярный МЦ и ультразвуковые (УЗ) признаки наличия лидирующего фолликула (ЛФ) на 12-14-й дни МЦ, составили группу контроля.
В период с 2010 по 2012 гг. методом сплошной выборки из популяции женщин Северо-Западного региона в исследование были включены 95 женщин с подтвержденным диагнозом СПКЯ. Они обратились на прием эндокринолога по поводу бесплодия в браке, клинических проявлений ГА и нарушений МЦ по типу олигоопсоменореи или аменореи. Критерии включения для женщин с СПКЯ: 1) письменное информированное согласие на участие в исследовании, 2) возраст от 18 до 45 лет, 3) диагноз СПКЯ, установленный в соответствии с «Роттердамскими критериями» 2003 г., 4) согласие на использование барьерной контрацепции в течение всего периода участия в исследовании. Критерии исключения: 1) прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК), 2) беременность, 3) наличие острых или обострение хронических заболеваний, 4) соматические заболевания, требующие постоянного приема лекарственных препаратов, 5) НГН, НТГ и СД в анамнезе, 6) отказ от участия в исследовании.
Группа здоровых женщин набиралась методом случайной выборки. Критерии включения для здоровых добровольцев: 1) письменное информированное согласие на участие в исследовании, 2) возраст от 18 до 45 лет, 3) регулярный МЦ продолжительностью не более 35 дней, 4) ультразвуковые признаки ЛФ на 12-14-й дни МЦ. Критерии исключения: 1) ГА; 2) прием КОК, 3) беременность, 4) наличие острых или обострение хронических заболеваний, 5) соматические заболевания, требующие постоянного приема лекарственных препаратов.
Группу лечения составили 55 женщин с СПКЯ, из них 30 женщин вошли в группу «Таурин» (препарат «Дибикор», активная субстанция – таурин; фирма-производитель ООО «ПИК-ФАРМА», Россия; доза 500 мг дважды в день), 25 женщин – в группу «Метформин» (препарат «Глюкофаж», активная субстанция – метформин; фирма-производитель «Мерк Сантэ с.а.с.», Франция; стартовая доза 500 мг один раз в день с увеличением дозы на 500 мг каждую неделю и достижением через 3 недели дозы 500 мг четыре раза в день). В группу «Таурин» были включены женщины с СПКЯ, не планирующие беременность, в группу «Метформин» – женщины с СПКЯ, планирующие беременность в ближайшее время.
Женщины из группы лечения дали согласие на использование барьерной контрацепции в течение всего периода медикаментозного вмешательства.
Сбор данных производился с помощью специальной карты пациента. Всем женщинам было выполнено антропометрическое обследование с оценкой роста, веса, окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ). Рост измерен ростомером «Person Chek» фирмы KaWe, Германия. Вес измеряли на электронных весах «Seca-780» фирмы Seca gmbh & co. kg, Германия. Индекс массы тела (ИМТ) вычисляли как вес в килограммах, разделенный на рост в метрах квадратных. ОТ определяли на середине расстояния от нижнего края реберной дуги до вершины гребня подвздошной кости в конце выдоха. ОБ определяли на уровне наиболее выступающих точек больших вертелов бедренных костей.
Измеряли массу жира, содержащегося в организме, выраженную в процентах от веса, определителем жировых отложений «Omron BF-306» (HBF-306-E) фирмы OMRON Healthcare Co., Ltd., Япония. Артериальное давление (АД) и частота пульса измерены тонометром «Omron» М2 Basic фирмы OMRON Healthcare Co., Ltd., Япония. АД у обследуемых определялось в положении сидя в условиях покоя после 5 минут отдыха и до забора крови. Тяжесть гирсутизма была оценена по шкале Ферримана-Голлвея.
Лабораторный анализ включал исследование в сыворотке крови следующих
показателей: общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности
(ХСЛПВП), триглицеридов (ТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ),
фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГАЭ-С), 17-ОН-прогестерона (17-ОР), общего тестостерона (Т), эстрадиола, прогестерона (ПГ), лептина. ОХС, ХСЛПВП, ТГ определены энзиматическим колориметрическим методом. ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, св. Т4, ДГАЭ-С, общий Т, эстрадиол, ПГ исследованы методом электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия. 17-ОР и лептин – методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), диагностические наборы фирмы DRG Instruments GmbH, Германия.
Всем пациенткам был выполнен трехчасовой пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с нагрузкой 75 граммов глюкозы. Забор крови осуществлялся из локтевой вены натощак, а затем через 30, 60, 120, 180 минут после приема глюкозы. При проведении ПГТТ во всех точках забора крови оценивались следующие показатели: глюкоза энзиматическим колориметрическим методом, иммунореактивный инсулин (ИРИ) методом твердофазного ИФА, диагностические наборы фирмы DRG Instruments GmbH, Германия, соматотропный гормон (СТГ) и кортизол методом ИФА, диагностические наборы фирмы XEMA Co., Ltd, Россия.
ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, св. Т4, ДГЭА-С, 17-OР, общий Т, эстрадиол были определены на 5-9-й дни МЦ, ПГ – на 22-23-й дни МЦ, а лептин, инсулин, СТГ, кортизол – независимо от дня МЦ.
Показатели ОХС, ХСЛПВП, ТГ и глюкозы определяли на анализаторе «COBAS INTEGRA 400 plus» фирмы Roche Diagnostics GmbH, Швейцария в лаборатории ГБУЗ АО «Первая ГКБ им Е.Е. Волосевич». Уровни ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, св. Т4, ДГЭА-С, общего Т, эстрадиола, ПГ определялись на анализаторе «Cobase 411» фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия в лаборатории ГБУЗ АО «Первая ГКБ им Е.Е. Волосевич». Уровень 17-ОР исследован на анализаторе «Microplate Reader & Washer / Bio-Rad 680» фирмы Bio-Rad LABORATORIES Inc., Соединенные Штаты Америки в лаборатории «INVITRO». Уровни лептина, инсулина, СТГ, кортизола были исследованы в свежезамороженных сыворотках в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО СГМУ Минздрава России на анализаторе «Anthos 2020», Швеция.
Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), ммоль/л,
рассчитан по формуле Фривальда:
ХСЛПНП = ОХС (ммоль/л) – ХСЛПВП (ммоль/л) – ТГ (ммоль/л) 0,45, (1)
Площадь под кривыми глюкозы, инсулина, кортизола, СТГ в ходе ПГТТ определена по формуле:
AUC = 0,5 (0,5 – 0) [показатель натощак (единицы измерения) +
+ показатель на 30-й минуте (мин) (единицы измерения)] + 0,5 (1,0 – 0,5)
[показатель на 30-й мин (единицы измерения) +
+ показатель на 60-й мин (единицы измерения)] + 0,5 (2,0 – 1,0)
[показатель на 60-й мин (единицы измерения) +
+ показатель на 120-й мин (единицы измерения)] + 0,5 (3,0 – 2,0)
[показатель на 120-й мин (единицы измерения) +
+ показатель на 180-й мин (единицы измерения)], (2)
где AUC – площадь под кривой.
Резистентность к инсулину натощак оценивалась при помощи математической модели «HOMA» по формуле:
«HOMA» = [ИРИ натощак (мкMЕ/мл) глюкоза натощак (ммоль/л)] / 22,5 (3)
где «HOMA» – резистентность к инсулину натощак.
Чувствительность тканей к инсулину и функция бета-клеток определены при помощи математических моделей, полученных на основании метода эугликемического клэмпа (Stumvoll M. et al., 2000) по формулам:
«ISISTUM» = 0,226 – 0,0032 ИМТ (кг/м2) – 0,0000645 инсулин на 120-й мин (мкMЕ/мл) –
– 0,0037 глюкоза на 60-й мин (ммоль/л), (4)
где «ISISTUM» – чувствительность периферических тканей к инсулину,
«MRCSTUM» = 18,8 – 0,271 ИМТ (кг/м2) – 0,0052 инсулин на 120-й мин (мкMЕ/мл) –
– 0,27 глюкоза на 60-й мин (ммоль/л), (5)
где «MRCSTUM» – metabolic clearance rate – скорость периферического клиренса глюкозы,
«1-st Phase» = 1283 + 1,829 инсулин на 30-й мин (мкMЕ/мл) – 138,7
глюкоза на 30-й мин (ммоль/л) + 3,772 инсулин базальный (мкМЕ/мл), (6)
где «1-st Phase» – индекс первой фазы секреции инсулина,
«2-nd Phase» = 287 + 0,4164 инсулин на 30-й мин (мкМЕ/мл) – 26,07
глюкоза на 30-й мин (ммоль/л) + 0,9226 инсулин базальный (мкMЕ/мл), (7)
где «2-nd Phase» – индекс второй фазы секреции инсулина.
Для оценки соответствия функции бета-клеток чувствительности периферических тканей к инсулину в группах сравнения, а также в группах до и после лечения использовали гиперболу индекса распределения – «Disposition index», предложенную Bergman R.N. и соавторами в 1981 г. и разработанную на основании технологии клэмпа. Линия этой гиперболы отражает идеальное соответствие функции бета-клеток чувствительности периферических тканей к инсулину. В работе использованы математические модели для определения этого показателя на базе ПГТТ. Были рассчитаны показатели первой фазы секреции инсулина по модели «1-st Phase» и чувствительности периферических тканей к инсулину по модели «ISISTUM». Показатели индекса распределения в группах с разным временем пиковых значений глюкозы и инсулина в группах до и после лечения обозначены символами. Эти символы выражали как пересечение медианы первой фазы секреции инсулина «1-st Phase» с медианой чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM» и размещали их относительно линии гиперболы индекса распределения для каждой группы с разным временем пика глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ. Символы, находящиеся выше линии гиперболы, отражают неадекватно высокую функцию бета-клеток, а символы ниже линии гиперболы характеризуются неадекватно низкой функцией бета-клеток относительно имеющейся в данной группе чувствительности периферических тканей к инсулину.
УЗ исследование яичников выполняли на аппарате «Medison-SA 8000 EX» трансабдоминальным и трансвагинальным методом на 12-14-й дни МЦ в ООО «МК БИОКОР».
Проведение исследования было одобрено Комитетом по этике при Северном государственном медицинском университете (выписка из протокола заседания Комитета по этике при Северном государственном медицинском университете № 06 от 08.06.2011).
Математическая обработка результатов исследования выполнена при помощи программы SPSS for Windows (версия 18). Нормальность распределения признаков оценивалась с помощью графических методов, описательной статистики и критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Количественные данные в работе представлены как медиана (Me) и квартили (Q25-75), так как большинство данных имело распределение, отличающееся от нормального. Качественные данные представлены как частоты и проценты. Для анализа данных использовались критерии Манна-Уитни, Уилкоксона. При множественных сравнениях использовался тест Краскела-Уоллиса для трех и более независимых выборок. При условии статистической значимости теста (р<0,05) проводились попарные сравнения с помощью теста Манна-Уитни с коррекцией уровня статистической значимости (поправка Бонферрони), значимыми считались различия при р<0,017. В остальных случаях за критический уровень значимости принято значение p<0,05. Выполнили корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена (rs), простой и множественный линейный регрессионный анализ.
Диссертация и автореферат оформлены в соответствии с требованиями ГОСТ Р 7.0.11–2011.
Дизайн первого этапа исследования представлен на рисунке 1.
Этап I оценка особенностей углеводного метаболизма у женщин с СПКЯ и выделение метаболических фенотипов
СПКЯ, N=95
Контроль, N=17
\Z
Вес, рост, ИМТ, ОТ, ОБ, ЖТ, АД, пульс
ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, св. Т4, Т, 17-ОР, ДГАЭ-С, эстрадиол, ПГ, лептин только группа СПКЯ
Липиды (ОХС, ХСЛПВП, ТГ, рассчет ХСЛПНП)
ПГТТ, 75 гр. глюкозы (функция бета-клеток, чувствительность к инсулину, AUC глюкоза, AUC инсулин)
УЗ-мониторинг матки, яичников на 12-14-й дни МЦ
Рисунок 1 – Дизайн первого этапа исследования.
Все женщины были разделены на группы в зависимости от времени достижения максимальных значений глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ. Время достижения максимальной гликемии – признак, на основании которого сформировали следующие группы: 1) СПКЯ с пиком глюкозы на 30-й мин, 2) СПКЯ с пиком глюкозы на 60-й мин, 3) Здоровые с пиком глюкозы на 30-й мин. Время достижения максимальной инсулинемии также стало признаком, на основании которого всех женщин разделили на группы: 1) СПКЯ с пиком инсулина на 30-й мин, 2) СПКЯ с пиком инсулина на 60-й мин, 3) СПКЯ с пиком инсулина на 120-й мин, 4) Здоровые с пиком инсулина на 30-й мин, 5) Здоровые с пиком инсулина на 60-й мин.
Дизайн второго этапа исследования представлен на рисунке 2.
Этап II коррекция метаболических нарушений у женщин с СПКЯ, N=55
Группа «Таурин», N=30
Группа «Метформин», N=25
Повторное обследование через 3 месяца:
Вес, ИМТ, ОТ, ОБ, ЖТ, АД, пульс
Липиды
ПГТТ, 75 гр. глюкозы (функция бета-клеток, чувствительность к инсулину, AUC глюкоза, AUC инсулин)
УЗ-мониторинг матки, яичников на 12-14-й дни МЦ
Рисунок 2 – Дизайн второго этапа исследования.
Результаты лечения в каждой группе сначала оценивались независимо от особенностей углеводного метаболизма, выявленных при проведении ПГТТ. Затем результаты лечения были проанализированы в группах с разным временем пика гликемии: 1) «Таурин» с пиком глюкозы на 30-й мин, 2) «Метформин» с пиком глюкозы на 30-й мин, 3) «Метформин» с пиком глюкозы на 60-й мин.
Положения, выносимые на защиту:
-
Выделены несколько вариантов ответа на стимуляцию глюкозой при синдроме поликистозных яичников на основании времени максимальных значений глюкозы и инсулина, которые обозначены как метаболические фенотипы синдрома: два фенотипа – по пиковой гликемии на 30-й и 60-й минутах и три фенотипа – по пиковой инсулинемии на 30-й, 60-й, 120-й минутах перорального глюкозотолерантного теста.
-
Установлена определяющая метаболическая дисфункция при синдроме поликистозных яичников – индивидуальное несоответствие секреторной функции бета-клеток степени снижения чувствительности периферических тканей к инсулину.
-
Действие таурина при синдроме поликистозных яичников реализуется путем улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину и ускорения метаболического клиренса глюкозы.
-
Основной результат терапии метформином при синдроме поликистозных яичников был также ассоциирован с повышением чувствительности тканей к инсулину и ускорением метаболического клиренса глюкозы, но значимые изменения имели место только при метаболическом фенотипе с пиком глюкозы на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста, что дает основания рекомендовать применение этого препарата при данном фенотипе.
Степень достоверности и апробация результатов
Основные результаты, полученные при выполнении диссертации, были представлены и доложены на V конгрессе Всемирной организации репродуктивной медицины (Москва, 2010 г.); на заседаниях итоговой научной сессии Северного государственного медицинского университета и Северного научного центра Северо-Западного отделения РАМН (Северный государственный медицинский университет, 2010 г., 2012 г., 2013 г.); на IV, V Архангельских международных медицинских научных конференциях молодых ученых и студентов (Северный государственный медицинский университет, 2011 г., 2012 г.); на XVII международном симпозиуме по ожирению, диабету и метаболическому синдрому «DALM»
(Катар, 2011 г.); на Всероссийской научно-практической конференции с международным
участием «Алмазовские чтения 2011» (Санкт-Петербург, 2011 г.); на Городской научно-
практической конференции эндокринологов города Архангельска (Северный
государственный медицинский университет, 2011 г.); на XIX, XX Российских национальных
конгрессах «Человек и Лекарство» (Москва, 2012 г., 2013 г.); на VI Всероссийском конгрессе
эндокринологов «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2012 г.); на VI, VII,
VIII Международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва 2012 г., 2013 г., 2014
г.); на Научно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая
школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной медицины» (Санкт-Петербург 2012
г.).
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для диссертационных исследований.
Работа выполнена по плану научно-исследовательской работы «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01201061720).
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автор разработала дизайн исследования, выполнила сбор анамнеза, клиническое обследование больных, проводила ПГТТ и забирала образцы крови во время теста. Автор организовала сбор материала, составила базу данных, выполнила статистическую обработку материала и интерпретировала полученные результаты.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования используются в работе ГБУЗ АО «Первая ГКБ им Е.Е. Волосевич», городского эндокринологического центра Архангельска и консультативного центра «Доверие».
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 161 странице машинописного текста. Диссертация состоит из введения, основной части, включающей обзор научной литературы и главу собственных исследований, заключения, списка литературы, который включает 32 источника отечественных авторов и 139 источников зарубежных авторов. Работа содержит 36 таблиц и иллюстрирована 34 рисунками.
Некоторые аспекты этиологии и патогенеза синдрома поликистозных яичников: связь с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, соматотропным гормоном и секреторной дисфункцией бета-клеток
На сегодняшний день этиопатофизиология СПКЯ остается неясной. Известно, что этиология синдрома является многофакторной и определяется взаимодействием самого организма с факторами окружающей среды. Данные большого количества исследований суммированы в заключительном отчете Семинара по Методологии на основе фактических данных по СПКЯ, 2012 г. и свидетельствуют о вовлечении генетического компонента в этиологию СПКЯ. Исследования генома человека позволили выявить ряд генов-кандидатов, однако необходимо их дальнейшее изучение [126]. СПКЯ является болезнью яичникового происхождения и, вероятно, к развитию этого синдрома предрасполагают варианты генов, которые влияют на метаболические пути, вовлеченные в биосинтез и функцию андрогенов, ИР и, возможно, провоспалительные механизмы [47]. ИР и компенсаторная гиперинсулинемия рассматриваются в качестве основного патофизиологического механизма метаболических нарушений при СПКЯ, хотя и не являются обязательными диагностическими критериями этого синдрома [5, 61, 96, 135]. ИР наиболее ярко проявляется при классическом фенотипе СПКЯ с клиникой гиперандрогении и хронической ановуляции согласно критериям Национального Института Здоровья США. В случаях использования «Роттердамских критериев» для диагноза СПКЯ, ИР может иметь место у женщин с регулярным МЦ и менее выраженными метаболическими нарушениями [83, 104, 112, 122].
Установлено, что ИР при СПКЯ не зависит от массы тела и присутствует как у женщин с ожирением, так и у худых женщин [75, 96]. Большинство женщин с СПКЯ (от 50 до 90%) имеют сниженную чувствительность к инсулину независимо от количества жировой ткани в организме и характера ее распределения [47, 54, 73, 76, 159]. Повышение чувствительности к инсулину связано с улучшением многих клинических проявлений СПКЯ [47]. Однако существует значительный объем данных, поддерживающих точку зрения о том, что многие женщины с СПКЯ, особенно худые, не имеют ИР [33, 47, 83, 161].
Клеточные и молекулярные механизмы ИР у женщин с СПКЯ не соответствуют свойственным ожирению, СД 2 типа и обусловлены дефектами пострецепторного связывания инсулина в процессе передачи инсулинового сигнала, что проявляется ослаблением эффектов инсулина в скелетных мышцах. В исследованиях, выполненных на культуре подкожных адипоцитов от женщин с СПКЯ, было продемонстрировано нарушение стимулированного инсулином транспорта глюкозы и снижение концентрации GLUT-4 [63, 69, 73, 141]. При ожирении у женщин с СПКЯ дополнительно к снижению чувствительности к инсулину периферических тканей появляется ИР печени [69, 83, 143]. В то время как одни ткани при СПКЯ имеют ИР – мышцы, жировая ткань, печень, другие – в частности яичниковая ткань, имеют сохраненную чувствительность к инсулину, что называют парадоксом этого синдрома [54].
Причиной ИР при СПКЯ может быть и нарушение аутофосфорилирования бета-субъединиц инсулиновых рецепторов, цитоплазматическая часть которых обладает тирозинкиназной активностью. Это приводит к повышению инсулиннезависимого фосфорилирования остатков серина бета-субъединиц инсулинового рецептора и снижению инсулинзависимого фосфорилирования остатков тирозина с подавлением активности тирозинкиназы – вторичного передатчика сигнала, определяющего чувствительность инсулина к одноименным рецепторам. Сериновое фосфорилирование цитохрома P450c17 повышает активность фермента 17,20-лиазы и инициирует развитие гиперандрогении. Таким образом, гипотеза фосфорилирования серина может объяснить единый биологический механизм гиперандрогении и ИР, характерных для СПКЯ [5, 28, 54, 65, 74]. ИР при СПКЯ в отсутствие нарушения аутофосфорилирования бета-субъединицы инсулиновых рецепторов может быть обусловлена и другими пострецепторными дефектами передачи инсулинового сигнала [5, 54].
Компенсаторная гиперинсулинемия имеет важное значение в развитии метаболических и репродуктивных нарушений при СПКЯ [76, 83, 96]. Гиперинсулинемия может усиливать гонадотропные эффекты на функцию яичников. Так, инсулин увеличивает стимулированную ЛГ продукцию андрогенов тека-клетками яичников и вызывает остановку развития фолликулов [56, 140, 162]. Гиперинсулинемия также имеет неблагоприятные эффекты на другие ткани, включая печень, надпочечники и гипофиз. Инсулин подавляет выработку сексстероидсвязывающего глобулина в печени, что приводит к повышению концентрации свободного тестостерона [46]. Стероидогенные эффекты инсулина в контексте ИР можно объяснить нарушением фосфатидилинозитол-3-киназного (PI3K), опосредованного инсулином пути передачи сигнала, в том числе с сохранением передачи сигнала и через альтернативные митоген-активируемые протеинкиназные (MAPK) пути, которые обычно опосредует эффекты инсулина на рост клеток. Эти пострецепторные эффекты инсулина, вероятно, имеют место как при СД 2 типа, так и при СПКЯ [66, 139]. Существуют данные, подтверждающие изменение ответа яичников на влияние инсулина при СПКЯ в отсутствие ИР [44].
СТГ является важным патогенетическим фактором, определяющим развитие ИР в период пубертата. Остается неизвестным, является ли этот эффект прямым или опосредованным через синтез ИФР-1. Данные экспериментов на животных подтверждают точку зрения о том, что инсулин и ИФР-1, прогрессивно нарастающие под влиянием СТГ, имеют большое значение в регуляции функции яичников, приводя к формированию СПКЯ у некоторых девочек [28]. СТГ и ИФР-1 могут усиливать гонадотропные эффекты на функцию яичников [72]. Инсулин может действовать на яичники женщин с ИР посредством гомодимерных рецепторов ИФР-1 (IGF-1Rs) или гетеродимерных рецепторов, которые включают одну субъединицу инсулинового рецептора и одну субъединицу IGF-1R. Эта гипотеза подтверждается клиническими наблюдениями: у пациенток с тяжелой ИР из-за мутаций обеих аллелей гена инсулинового рецептора выявляется выраженный гирсутизм и гиперандрогенемия, что свидетельствует о преобладающем действии инсулина на яичники этих женщин через механизмы, не связанные с инсулиновым рецептором [54].
Применение метформина для коррекции метаболических и репродуктивных нарушений у женщин с синдромом поликистозных яичников
В настоящее время модификация образа жизни (диета, физические нагрузки) рекомендуется в качестве терапии первой линии для всех женщин с СПКЯ [37, 123, 157, 163]. Общество по изучению аспектов гиперандрогении и СПКЯ (AE-PCOS Society) рекомендует модификацию образа жизни в качестве первичной терапии метаболических осложнений у пациенток с СПКЯ при наличии избыточного веса и ожирения [123]. Снижение веса способствует уменьшению ИР и гиперинсулинемии, а в сочетании с изменением диеты эффективно и для профилактики СД [37]. Модификация образа жизни у женщин с СПКЯ и ожирением способствует уменьшению проявлений гиперандрогении, восстановлению овуляторных циклов (в 30%) и наступлению беременности [37, 123, 157]. Сенситайзеры инсулина (метформин, тиазолидиндионы) применяются для устранения основного патогенетического звена СПКЯ – ИР и гиперинсулинемии [5, 135]. Назначение метформина при СПКЯ показано пациенткам с НТГ и СД 2 типа при неэффективности мероприятий модификации образа жизни, наличии противопоказаний или непереносимости гормональных контрацептивных средств, а также в качестве адъювантной терапии для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников в циклах экстракорпорального оплодотворения [83, 111]. Использование других препаратов, улучшающих чувствительность к инсулину, не рекомендуется [83, 86, 111].
Метформин (1,1-диметилбигуанида гидрохлорид) – бигуанид, который в настоящее время используется как пероральное антигипергликемическое средство [135]. В 1957 г. на фармацевтическом рынке появились три препарата из группы бигуанидов: фенформин, буформин и метформин [12, 32,]. В 1976 г. все бигуаниды были запрещены к использованию на территории США из-за высокой частоты развития лактат-ацидоза и увеличения смертности больных на фоне терапии фенформином. В Европе и России продолжили применение метформина, который обладал достаточным сахароснижающим действием и редко вызывал лактат-ацидоз [32]. В 80-е годы вновь возрос интерес к этому препарату. В 1995 г. метформин снова стал доступным для лечения пациентов в США [12, 32]. В 1998 г. в исследовании UKPDS доказано, что метформин снижает частоту сердечнососудистых событий и смертность у больных с СД 2 типа. В 2002 г. в крупном рандомизированном исследовании Diabetes prevention program показано, что метформин профилактирует развитие СД 2 типа у пациентов с НТГ. В 2005 г. Международная федерация сахарного диабета (IDF) рекомендует метформин как препарат выбора для первой линии терапии СД 2 типа. В 2007 г. Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендует метформин для лечения нарушенной гликемии натощак и НТГ [12]. На сегодняшний день накоплен большой научный и практический опыт по использованию метформина, а его профиль безопасности существенно лучше, чем у других сенситайзеров инсулина [12, 135]. Известны следующие метаболические эффекты метформина: снижение аппетита, повышение секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа; снижение всасывания углеводов в кишечнике и уменьшение постпрандиальной гипергликемии, подавление глюконеогенеза в печени, улучшение опосредованного инсулином транспорта глюкозы в скелетных мышцах, а также повышение этерификации свободных жирных кислот и подавление липолиза в жировой ткани. Препарат обладает многими доказанными протективными эффектами: защита бета-клетки от глюкозо- и липотоксичности, гепатопротекторное действие (уменьшение ИР печеночной ткани и коррекция липидных нарушений), профилактика онкопатологии и сердечно-сосудистых заболеваний [12, 105]. В 1994 г. Velazquez и соавторы впервые оценили эффекты назначения метформина у 26 женщин с СПКЯ и ожирением с целью установить значение ИР в патогенезе данного синдрома. У женщин с СПКЯ через 6 месяцев приема метформина в дозе 1500 мг в сутки было выявлено значимое снижение уровня андрогенов и массы тела, а также установление регулярных и овуляторных циклов [135, 158]. В клинической практике метформин доступен в двух лекарственных формах: немедленного и пролонгированного высвобождения. Исследование по определению дозы показало, что метформин в дозе 2000 мг максимально эффективен для снижения глюкозы плазмы и гликированного гемоглобина у пациентов с СД. Тем не менее, до настоящего времени не было исследований по определению дозы метформина в популяции СПКЯ, что, вероятно, связано с использованием различных клинических конечных точек для оценки эффективности препарата. Терапевтические схемы назначения метформина при СПКЯ, а также длительность приема не стандартизированы в клинической практике. В исследованиях, описанных в литературе, были различные протоколы назначения препарата, что не позволяет оценить эффективность метформина в разных клинических ситуациях. Практически во всех опубликованных исследованиях, в том числе с участием женщин с СПКЯ, использовался метформин немедленного высвобождения [135].
До начала терапии метформином следует оценить функцию почек и печени, также у пациенток не должно быть застойной сердечной недостаточности. Стартовая доза препарата обычно составляет 500 мг 2 раза в день, суточная доза – 1000-2000 мг [103]. Nestler и соавторы в 2002 г. предложили назначать метформин немедленного высвобождения изначально в маленькой стартовой дозе во время еды, начиная с 500 мг во время ужина в течение 3-4 дней, а затем увеличивать на 500 мг каждые 3-4 дня до максимальной дозы 1000 мг 2 раза в день [128, 129, 135]. Из-за частого развития таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и диарея, препарат необходимо принимать во время еды. Пациенткам при наличии побочных явлений в период терапии может быть рекомендовано уменьшение дозы до однократного приема в течение дня с последующим постепенным повышением дозы. Женщин, принимающих метформин, необходимо информировать о высокой вероятности появления овуляторных циклов и возможности наступления беременности на фоне такой терапии [103]. Клинические исследования показали, что метформин эффективно снижает уровни андрогенов, улучшает чувствительность тканей к инсулину, способствует снижению веса, коррекции дислипидемии, уменьшает маркеры атеросклероза и воспаления [34, 95, 105, 120, 134]. Терапия метформином у худых женщин также уменьшает ИР и гиперандрогению, но не оказывает влияния на ИМТ [127]. В исследовании, опубликованном Orio F.J. и соавторами в 2005 г., было включено 30 худых женщин, получавших метформин в дозе 850 мг 2 раза в день. Через 6 месяцев лечения выявлено значимое снижение уровня инсулина натощак и ХСЛПНП, а также повышение ХСЛПВП [132]. Мета-анализ 13 контролированных исследований в различных этнических популяциях подтвердил, что метформин значимо снижает уровни инсулина натощак [115]. Также существуют данные, что метформин снижает площадь под кривой инсулина [53, 133]. Небольшие исследования показали, что около 30% женщин с СПКЯ имеют НТГ, и только у половины из них после терапии метформином восстанавливается нормальная толерантность к глюкозе [39, 146, 155]. Исследования, изучавшие влияние метформина на содержание жировой ткани, заключили, что монотерапия метформином, как и метформин в сочетании с гипокалорийной диетой значимо снижают содержание висцеральной жировой ткани [88, 89, 117, 136]. Долговременное исследование показало, что метформин продолжал улучшать метаболический профиль пациенток с СПКЯ на протяжении 36-месячного периода лечения, а самыми лучшими результатами были повышение уровня ХСЛПВП, уменьшение ДАД и снижение ИМТ [59].
Одно исследование позволило сделать заключение о том, что применение метформина во время беременности у женщин с СПКЯ и риском гестационного СД в 9 раз снизило частоту возможности его развития [48]. Кроме того, метформин в популяции беременных с СПКЯ снижал риск преэклампсии [106]. Доказано, что метформин повышает частоту овуляции и возможность наступления беременности у женщин с СПКЯ, особенно при наличии ожирения, однако, этот эффект препарата наблюдается не у всех пациенток [37, 105, 110, 157]. Было показано, что метформин действует непосредственно на яичник, тека-клетки, снижая синтез андрогенов [41].
Оценка показателей углеводного метаболизма при нагрузке глюкозой в пероральном глюкозотолерантном тесте у женщин с синдромом поликистозных яичников, выделение метаболических фенотипов и определение особенностей клинических проявлений, гормональных, ультразвуковых параметров репродуктивной системы при разных фенотипах
Статистически значимые различия зарегистрированы в группах сравнения по показателям глюкозы в точках 60 и 120 минут ПГТТ, а показатели инсулина значимо различались в точках 60, 120 и 180 минут.
Уровень САД имел прямую корреляционную связь с инсулином на 30-й (rs=0,317, p=0,002) и 60-й (rs=0,251, p=0,017) минутах ПГТТ, что можно объяснить симпатической активацией, обусловленной гиперинсулинемией. Уровень ХСЛПВП был обратно связан с концентрациями инсулина на 120-й (rs=-0,262, p=0,006) и 180-й (rs=-0,233, p=0,026) минутах ПГТТ, так как при избытке инсулина на фоне ИР ХСЛПВП снижается. Уровень ТГ натощак имел положительную взаимосвязь с глюкозой на 30-й (rs=0,379, p 0,001) и 60-й (rs=0,360, p 0,001) минутах ПГТТ, а также c площадью под кривой глюкозы (rs=0,310, p=0,002).
Группы с пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах ПГТТ не отличались по индексам, отражающим количество инсулина в период первой и второй фаз секреции: «1-st Phase» 346,63 (202,16-474,36) в группе с пиком глюкозы на 30-й мин против 326,60 (152,87-537,20) в группе с пиком глюкозы на 60-й мин, p=0,856; «2-nd Phase» 117,47 (91,51-139,96) в группе с пиком глюкозы на 30-й мин против 117,01 (80,92-155,43) в группе с пиком глюкозы на 60-й мин, p=0,952. Эти группы характеризовались одинаковой резистентностью к инсулину натощак, в то время как чувствительность периферических тканей к инсулину и скорость метаболического клиренса глюкозы были ниже в группе с пиком глюкозы на 60-й мин ПГТТ: «HOMA» 1,95 (1,12-2,69) против 2,05 (1,27-2,66), p=0,671; «ISISTUM» 0,13 (0,12-0,14) против 0,12 (0,09-0,13), p=0,002; «MRCSTUM» 11,16 (9,88-11,75) против 10,29 (7,87-10,81), p=0,003. Большая площадь под кривыми глюкозы и инсулина в группе с пиком глюкозы на 60-й мин ПГТТ свидетельствовала о значимом нарушении утилизации глюкозы периферическими тканями вследствие снижения чувствительности к инсулину в этой группе: AUC глюкоза 16,30 (14,55-17,97) против 20,53 (16,04-23,37), p 0,001; AUC инсулин 90,20 (70,58-139,41) против 155,84 (101,86-204,15), p=0,005.
В результате корреляционного анализа были выявлены сильные отрицательные связи между чувствительностью периферических тканей к инсулину «ISISTUM» и следующими показателями: общая составляющая жировой ткани в организме (rs=-0,710, p 0,001) и преобладание абдоминальной аккумуляции жира (rs=-0,741, p 0,001). Также сильные отрицательные корреляционные связи были между этими показателями и метаболическим клиренсом глюкозы «MRCSTUM» (содержание жировой ткани rs=-0,720, p 0,001; ОТ rs=-0,748, p 0,001). Чувствительность периферических тканей к инсулину имела прямую корреляционную связь с уровнем ХСЛПВП (rs=0,345, p=0,001) и обратную связь с уровнем ТГ натощак (rs=-0,524, p 0,001). Метаболический клиренс глюкозы подобным образом был связан с уровнем ХСЛПВП (rs=0,354, p=0,001) и уровнем ТГ (rs=-0,530, p 0,001). Таким образом, чем лучше чувствительность периферических тканей к инсулину и метаболический клиренс глюкозы, тем выше уровень ХСЛПВП и ниже уровень ТГ.
Группы с пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах ПГТТ не отличались по площади под кривой СТГ в ходе ПГТТ: 14,68 (3,86-38,20) в группе с пиком глюкозы на 30-й мин против 15,04 (2,77-25,74) в группе с пиком глюкозы на 60-й мин, p=0,261. Площадь под кривой кортизола в группе с пиком глюкозы на 30-й мин была больше: 1313,56 (963,74-1642,83) против 1101,24 (851,82-1358,33) в группе с пиком глюкозы на 60-й мин, p=0,076. Эти различия обусловлены более высоким уровнем кортизола на 120-й мин в группе с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ: 377,72 (283,08-485,39) нмоль/л против 316,86 (191,40-400,09) нмоль/л в группе с пиком глюкозы на 60-й мин, p=0,042. Динамика изменения СТГ и кортизола в группах с пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах ПГТТ изображена на рисунках 3 и 4.
В результате корреляционного анализа, проведенного только в группе с СПКЯ, была выявлена прямая связь между площадью под кривой кортизола и чувствительностью периферических тканей к инсулину «ISISTUM» (rs=0,240, p=0,021), а также площадью под кривой кортизола и метаболическим клиренсом глюкозы «MRCSTUM» (rs=0,232, p=0,025). Таким образом, можно заключить, что в группе с пиком глюкозы на 30-й мин площадь под кривой кортизола была больше на фоне лучшей чувствительности периферических тканей к инсулину и скорости метаболического клиренса глюкозы, чем в группе с пиком глюкозы на 60-й мин ПГТТ.
Группы с пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах ПГТТ не имели отличий по минимальной продолжительности МЦ (30,0 (26,0-32,0) дней в группе с пиком глюкозы на 30-й мин против 30,0 (28,0-60,0) дней в группе с пиком глюкозы на 60-й мин, p=0,128), хотя максимальная продолжительность МЦ и была длиннее в группе с пиком глюкозы на 60-й мин ПГТТ (75,0 (47,5-180,0) дней против 45,0 (31,3-88,0) дней в группе с пиком глюкозы на 30-й мин, p=0,071). Нами также проанализированы основные ультразвуковые показатели репродуктивной системы в группах, сформированных по пику глюкозы (таблица 5).
Таким образом, в группах сравнения не было статистически значимых различий анализируемых показателей репродуктивной системы. В результате корреляционного анализа в группе женщин с СПКЯ установили обратную связь между базальной концентрацией СТГ и объемом яичников (объем пр. яичника rs=-0,226, p=0,048, объем лев. яичника rs=-0,271, p=0,017).
Можно заключить, что в группе метаболического фенотипа СПКЯ с пиком глюкозы на 60-й мин ПГТТ относительно фенотипа с пиком глюкозы на 30-й мин выявлены более существенные нарушения углеводного метаболизма, а именно: была выше глюкоза в точках 60, 120 минут ПГТТ, выше инсулин в этих же точках и на 180-й мин, а также была больше площадь под кривыми глюкозы и инсулина. Объяснением этому факту является низкая чувствительность периферических тканей к инсулину и снижение скорости метаболического клиренса глюкозы при фенотипе с пиком глюкозы на 60-й мин ПГТТ. Также нами были выявлены статистически значимые различия кортизола на 120-й мин ПГТТ, который был ниже в группе с пиком глюкозы на 60-й мин, что, вероятно, обусловлено более высокой гликемией в процессе ПГТТ при этом фенотипе. Кроме того при фенотипе СПКЯ с пиком глюкозы на 60-й мин была существенней дисфункция репродуктивной системы, о чем свидетельствует наличие более продолжительных периодов олигоменореи в данной группе.
Клинические и метаболические эффекты таурина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Продолжительность менструального цикла, ультразвуковые параметры репродуктивной системы до и после терапии таурином
В первой части работы были изучены метаболические фенотипы с пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах ПГТТ, которые характеризовались разной чувствительностью периферических тканей к инсулину. Поэтому мы решили оценить эффекты таурина в группах с разным временем пика глюкозы. В группе СПКЯ, которая получала терапию таурином, у 25 женщин был пик глюкозы на 30-й мин ПГТТ, и только у пяти женщин этой группы глюкоза имела пиковое значение на 60-й мин. Результаты лечения таурином у женщин с пиком глюкозы на 30-й мин нами проанализированы отдельно.
Терапия таурином у женщин с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ не повлияла на антропометрические показатели, общую составляющую жировой ткани в организме, как и в целом по группе. Через 3 месяца лечения снизились уровни САД и ДАД, уменьшилась частота пульса. Однако изменение частоты пульса в этой группе не достигло уровня статистической значимости. Антропометрические показатели, общая составляющая жировой ткани в организме, АД и частота пульса у женщин с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ до и после лечения таурином представлены в таблице 25.
Терапия таурином у женщин с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ не повлияла на уровни ОХС (4,30 (3,86-5,14) ммоль/л до лечения против 4,62 (3,86-4,80) ммоль/л после лечения, p=0,455), ХСЛПНП (2,54 (2,11-3,36) ммоль/л до лечения против 2,56 (2,02-3,06) ммоль/л после лечения, p=0,689), ТГ (0,73 (0,62-0,88) ммоль/л до лечения против 0,71 (0,56-0,91) ммоль/л после лечения, p=0,498). Уровень ХСЛПВП через 3 месяца стал выше, но различия не достигали уровня статистической значимости: 1,49 (1,39-1,64) ммоль/л до лечения против 1,55 (1,45-1,76) ммоль/л после лечения, p=0,088.
Таурин не повлиял на абсолютные значения глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ, тем не менее, уровень глюкозы на 30-й мин ПГТТ стал ниже: 7,17 (5,99-8,82) ммоль/л до лечения против 6,84 (6,15-7,76) ммоль/л после лечения, p=0,083. Динамика глюкозы и инсулина в группе «Таурин» с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ представлена на рисунках 25 и 26. Рисунок 25. Динамика глюкозы в группе «Таурин» с пиком глюкозы на 30-й мин ПГТТ. p=0,048; индекс «2-nd Phase» до лечения 127,27 (90,94-152,87), после лечения 135,37 (121,17-154,49), p=0,035. Таурин не повлиял на резистентность к инсулину натощак: индекс «HOMA» до лечения 1,65 (0,90-3,15), после лечения 1,90 (1,27-2,89), p=0,696. Чувствительность периферических тканей к инсулину не достигла статистически значимых изменений: индекс «ISISTUM» до лечения 0,14 (0,13-0,14), после лечения 0,14 (0,13-0,14), p=0,088. Таурин у женщин с пиком глюкозы на 30-й мин не повлиял на метаболический клиренс глюкозы, а также на площади под кривыми глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ: индекс «MRCSTUM» до лечения 11,45 (10,86-12,10), после лечения 11,47 (10,96-11,93), p=0,115; площадь под кривой глюкозы до лечения 16,01 (14,13-18,20), после лечения 15,30 (13,86-16,73), p=0,143; площадь под кривой инсулина до лечения 78,41 (64,24-117,86), после лечения 97,47 (64,33-134,55), p=0,493.
Терапия таурином у женщин с пиком глюкозы на 30-й мин не повлияла на продолжительность МЦ и основные ультразвуковые параметры матки и яичников на 12-14-й дни МЦ.
Как было показано в предыдущей главе, женщины с СПКЯ и пиком глюкозы на 30-й мин имели более высокую чувствительность периферических тканей к инсулину, чем женщины с СПКЯ и пиком глюкозы на 60-й мин. Женщины с СПКЯ и пиковым уровнем глюкозы на 30-й мин имели отличия от контрольной группы в виде более низкой функции бета-клеток при отсутствии отличий по степени резистентности к инсулину натощак и чувствительности периферических тканей к инсулину. Терапия таурином у женщин с пиком глюкозы на 30-й мин привела к улучшению функции бета-клеток соответственно имеющейся индивидуальной чувствительности к инсулину и не способствовала изменению абсолютных концентраций глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ. Эти данные свидетельствуют о модулирующем эффекте таурина, который подействовал только на основной метаболический дефект в данной группе – низкую функцию бета-клеток.
Анализ показателей гликемии и инсулинемии после терапии метформином позволяет сделать заключение об увеличении уровней глюкозы и инсулина на 120-й мин ПГТТ. Повышение глюкозы и инсулина на 120-й мин, вероятно, связано не с лечением этим препаратом, а с сохранением и, возможно, прогрессированием тех нарушений углеводного метаболизма (например, секреторной дисфункции бета-клеток), на которые не была направлена медикаментозная коррекция. Повышение чувствительности к инсулину, способствует ускорению поступления глюкозы в клетку, и на первом этапе лечения увеличивает степень гиперинсулинемии, что может вызывать увеличение продукции глюкозы печенью, а при более длительной терапии данные эффект может измениться.
Таким образом, терапия метформином не повлияла на функцию бета-клеток и чувствительность к инсулину, однако выявлено увеличение площадей под кривыми глюкозы и инсулина за счет повышения уровней глюкозы и инсулина на 120-й мин ПГТТ.
Терапия метформином не оказала значимого влияния на минимальную продолжительность МЦ (30,0 (28,0-60,0) дней до лечения против 30,0 (27,3-32,8) дней после лечения, p=0,206), в то время как на фоне терапии уменьшилась максимальная продолжительность МЦ (60,0 (32,3-90,0) дней до лечения против 30,5 (28,0-52,0) дней после лечения, p=0,002), о чем свидетельствует появление более регулярных менструаций у этих женщин и уменьшение периодов олигоменореи, свойственных СПКЯ. Итак, терапия метформином способствовала уменьшению ИМТ, ОБ, общей составляющей жировой ткани в организме, снижению уровня САД. На фоне терапии метформином улучшилась функция яичников, о чем свидетельствовало появление более крупных фолликулов на 12-14-й дни МЦ, которые у части женщин (75-й процентиль и выше) соответствовали размерам овуляторного фолликула. В группе, получавшей терапию метформином, было 16 женщин, имеющих максимальное значение глюкозы на 30-й мин ПГТТ, и 9 женщин с максимальной гликемией на 60-й мин ПГТТ. Результаты лечения метформином в этих 2-х группах были проанализированы отдельно. Антропометрические показатели, общая составляющая жировой ткани в организме, уровень АД и частота пульса в группах с пиком глюкозы на 30-й и 60-й минутах ПГТТ до и после лечения метформином представлены в таблице 31.
При проведении множественного регрессионного анализа нами были установлены предикторы чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM»у женщин с СПКЯ после медикаментозной терапии. С целью выявления наиболее значимых предикторов для включения в окончательную модель, сначала проведена оценка информативности каждого предиктора в ходе простого регрессионного анализа.
